王 瞳 劉 爽** 郭欣萌 張小臣 明 東

（1）天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072；2）天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院，天津 300072）

神經(jīng)振蕩是由局部神經(jīng)元群或跨腦區(qū)的神經(jīng)元集合體的活動(dòng)產(chǎn)生的節(jié)律性波動(dòng)［1］。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)精神、神經(jīng)類疾病患者存在著不同頻段神經(jīng)振蕩的異常［2-3］。由于節(jié)律性腦刺激技術(shù)可以選擇性調(diào)制神經(jīng)振蕩［4］，近年來這類技術(shù)受到研究者以及臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，目前主要有經(jīng)顱交流電刺激［5-6］、經(jīng)顱時(shí)間相干刺激［7］、節(jié)律聽覺刺激［8-10］、光閃爍刺激［9-11］等調(diào)控方式。隨著大量相關(guān)試驗(yàn)的展開，此類技術(shù)在臨床上的可應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大，目前主要應(yīng)用于精神神經(jīng)類疾病的治療。

本綜述主要概述了常用節(jié)律性刺激的技術(shù)原理以及在精神神經(jīng)類疾病當(dāng)中的研究進(jìn)展和治療療效，尤其關(guān)注抑郁癥（depression）、精神分裂癥（schizophrenia，SZ）、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等疾病相關(guān)的、針對(duì)患者以及健康被試的臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)以及相應(yīng)結(jié)果。

1 外源節(jié)律性腦刺激技術(shù)原理

節(jié)律性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)能夠在復(fù)雜環(huán)境中對(duì)大腦中特定節(jié)律的神經(jīng)振蕩進(jìn)行選擇性調(diào)控［12］。這一過程的核心機(jī)制之一是振蕩夾帶。振蕩夾帶特指人腦中神經(jīng)振蕩的調(diào)制［13］，指內(nèi)源性振蕩被外源性刺激夾帶后，其頻率和相位逐步與外部達(dá)到一致。夾帶在刺激期間優(yōu)化神經(jīng)興奮性，使其處于較高或較低的水平?；诠?jié)律性夾帶的外源性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要有經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、時(shí)間相干（temporal interference，TI）電刺激，以及節(jié)律性感覺刺激等。接下來分別對(duì)其原理進(jìn)行介紹。

1.1 tACS原理

tACS 是一種使用低強(qiáng)度交流電引起目標(biāo)皮層區(qū)域神經(jīng)振蕩節(jié)律發(fā)生變化的非侵入性調(diào)控技術(shù)［14-15］，能夠有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性［16-17］。tACS 的電流以正弦波形施加，電流在前半個(gè)周期內(nèi)從陽極流向陰極，在后半個(gè)周期內(nèi)以相反方向流動(dòng)從而雙向刺激神經(jīng)元［15］，其頻率根據(jù)需要調(diào)制的內(nèi)源性神經(jīng)振蕩進(jìn)行設(shè)置［18］。它主要是通過兩個(gè)或多個(gè)［19-20］大小不等的頭皮電極（最常見的是25～35 cm2）在頭皮上施加一定強(qiáng)度的交流電［21］。tACS 可以通過同步或者去同步不同腦區(qū)之間的神經(jīng)振蕩來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元通路的耦合或者解耦［14］，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控特定腦區(qū)活動(dòng)的目的［3，22-23］（圖1a）。

Fig.1 Concept of tACS,TI and rhythmic sensory stimulation圖1 tACS、TI與節(jié)律性感覺刺激原理示意圖

近年來，多項(xiàng)研究開始使用高精度經(jīng)顱交流電刺激（high-definition tACS，HD-tACS）［24-26］來提高解剖學(xué)定位的精確性。HD-tACS 原理與tACS 類似：通過耦合外部刺激的頻率與大腦中神經(jīng)元活動(dòng)的頻率來改變特定頻帶中大腦電信號(hào)的振幅，以達(dá)到干預(yù)效果。不同之處在于HD-tACS 以中心-環(huán)繞的方式排列電極，將tACS 原有的刺激電極替換為幾個(gè)小電極，通過多個(gè)電極聯(lián)合作用增強(qiáng)聚焦效果［27］，同時(shí)也能減少在其他結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生不良影響的可能性［28］。HD-tACS 已被證實(shí)能夠引起振蕩夾帶進(jìn)而調(diào)制相應(yīng)頻段的自發(fā)神經(jīng)振蕩［29］，具有治療相關(guān)疾病神經(jīng)振蕩缺陷的潛力。

1.2 TI原理

TI 在兩對(duì)連接到頭皮表面的刺激電極施加高頻交流電，兩處的電流都遠(yuǎn)高于神經(jīng)振蕩的頻率范圍，但其差值落在神經(jīng)元可以響應(yīng)的范圍內(nèi)［30］。兩個(gè)振蕩電場(chǎng)相互作用從而產(chǎn)生新的調(diào)幅電場(chǎng)，特定位置的包絡(luò)調(diào)制幅度取決于在該點(diǎn)施加的兩個(gè)場(chǎng)矢量的矢量和，即當(dāng)兩個(gè)電場(chǎng)對(duì)齊時(shí)，包絡(luò)調(diào)制幅度較大，因此電場(chǎng)強(qiáng)度最大的點(diǎn)在遠(yuǎn)離電極的位置，可能達(dá)到大腦深部［7，30-31］（圖1b）。此外，由于kHz量級(jí)的強(qiáng)電場(chǎng)具有阻止復(fù)合動(dòng)作電位在周圍神經(jīng)中傳播的效果［32-33］，TI 的調(diào)制效果被定位在緊鄰電極的區(qū)域，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的空間定位［30］。TI 主要有兩個(gè)特點(diǎn)［34］：a.tTIS 選擇以不在常規(guī)神經(jīng)頻帶范圍內(nèi)頻率（>1kHz）施加電場(chǎng)，因此不會(huì)引起神經(jīng)元放電的增加［35-36］；b.兩個(gè)刺激器頻率之差在常規(guī)神經(jīng)頻帶范圍，從而特異性影響神經(jīng)元活動(dòng)［30］。

作為有效的深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）非侵入性替代方案，TI 最初的原理假設(shè)是神經(jīng)元的低通特性［30］，后續(xù)也有一些研究使用神經(jīng)元和軸突模型［37-40］、頭部模型［34，41-43］以及動(dòng)物模型［44］來分析TI 的確切作用機(jī)制。在第一項(xiàng)TI 活體研究中，當(dāng)對(duì)麻醉小鼠施加2 kHz和2.01 kHz的TI時(shí)，膜片鉗電生理測(cè)量結(jié)果表明，小鼠的軀體感覺皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元被有效激活，以10 Hz 頻率放電，c-fos 標(biāo)記結(jié)果表明，TI 可以在不影響上覆大腦皮質(zhì)的情況下刺激腦深部區(qū)域，向小鼠提供超閾值刺激并引發(fā)相應(yīng)夾帶［30，34，39］。在基于標(biāo)準(zhǔn)Hodgkin-Huxley 公式的軸突和神經(jīng)元模型中，TI 直接激活神經(jīng)元的過程依賴于離子通道介導(dǎo)的電流整流過程，且這個(gè)過程與靠近刺激電極的Ranvier節(jié)點(diǎn)處快Na+通道的特定門控特性有關(guān)［38］。軸突和神經(jīng)元模型的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)分析顯示，當(dāng)刺激強(qiáng)度≤10 mA 時(shí)，TI 無法激活軸突［37］；但是在刺激強(qiáng)度為2 mA或者更低水平的情況下，TI 能夠通過促進(jìn)神經(jīng)元模型的位相同步來間接調(diào)節(jié)放電活動(dòng)［31，45］。此外，TI 對(duì)于神經(jīng)元的調(diào)控效應(yīng)具有選擇性，Hodgkin-Huxley神經(jīng)元和新皮質(zhì)錐體神經(jīng)元能被TI成功激活而PV神經(jīng)元并未激活［40］。在有限元人頭部模型施加TI 刺激時(shí)，TI產(chǎn)生的電場(chǎng)并未達(dá)到觸發(fā)動(dòng)作電位的閾值，這說明TI 對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)并非直接激活，可能與亞閾值調(diào)節(jié)相關(guān)［34］。在理論上TI 能夠形成亞閾值調(diào)制的電場(chǎng)并在深部大腦區(qū)域達(dá)到最大值［30，34］，但由于人類頭部的大小、幾何形狀和導(dǎo)電性能與小鼠不同，因此要在人腦有限元模型中獲得與小鼠大腦相同的效果需要進(jìn)一步探索TI 刺激的參數(shù)設(shè)計(jì)方案［34，41］。

1.3 節(jié)律感覺刺激原理

節(jié)律性感覺刺激是低頻聲音刺激的概念擴(kuò)展［46］，目前，感覺刺激調(diào)控技術(shù)主要有視覺刺激［9，47-50］、聽覺刺激［51-52］以及視聽聯(lián)合刺激［10，53-57］（圖1c）。

視覺刺激的主要方式是特定頻率的閃爍（flicker）刺激，視覺皮層中的神經(jīng)元以閃爍頻率對(duì)閃爍的刺激做出反應(yīng)［58］，即引發(fā)振蕩夾帶［48-50］。對(duì)健康人施加以1 Hz 為步長(zhǎng)從1～100 Hz 的閃爍光刺激可以成功誘發(fā)穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位，且在10、20、40 和80 Hz 附近有明顯的共振現(xiàn)象［58］。在目前的臨床實(shí)踐中，人們多采用40 Hz 閃爍光刺激誘導(dǎo)γ振蕩夾帶［59］。為了提高患者舒適度，研究者們還提出了一種新的不可見光譜閃爍（invisible spectral flicker，ISF）［49-50］，利用兩種光譜不同的成分交替的顏色融合使觀察者看不到閃爍，同時(shí)產(chǎn)生類似于連續(xù)光的白光感知顏色來實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)40 Hz的神經(jīng)活動(dòng)。這種ISF也能夠成功誘發(fā)γ振蕩夾帶［50］。

聽覺刺激調(diào)控技術(shù)主要是通過周期性呈現(xiàn)聽覺刺激以誘發(fā)神經(jīng)振蕩夾帶［13，60］，使內(nèi)部神經(jīng)振蕩節(jié)律與外部節(jié)律逐漸對(duì)齊，并誘發(fā)腦電同步的聽覺穩(wěn)態(tài)誘發(fā)相應(yīng)（auditory steady-state response，ASSR）［61］。ASSR強(qiáng)度可以體現(xiàn)聽覺刺激誘發(fā)夾帶的效果，當(dāng)聽覺刺激以40 Hz 給出時(shí)成年人的ASSR功率達(dá)到峰值，稱為40 Hz ASSR［62-65］。調(diào)制頻率在50 Hz 以下的ASSR 是由聽覺皮層產(chǎn)生［61，66］，而較高調(diào)制頻率（>80 Hz）誘發(fā)的ASSR主要來自腦干區(qū)域［66-67］。聽覺刺激的形式多樣，主要包括短聲（click）［4，51］、啁啾聲（chirp）［68］、短純音（tone burst）［69］、調(diào)幅或調(diào)頻音（amplitude or frequency modulated（AM/FM）tones）［51-52］等。click是最早被用于誘發(fā)ASSR的聲刺激形式［65，70］，它在一個(gè)刺激周期內(nèi)的某一個(gè)小時(shí)間隔內(nèi)給出白噪聲刺激，chirp 通過將刺激中每個(gè)頻率分量的到達(dá)時(shí)間與其沿基底膜的最大激發(fā)位置對(duì)齊，進(jìn)而補(bǔ)償傳播過程中的衰減，達(dá)到提高刺激效果的目的［71］，其本質(zhì)是一種調(diào)頻音。短純音是具有上升期（無聲上升到預(yù)定強(qiáng)度）、平臺(tái)期（保持一段時(shí)間）和下降期（下降到無聲）的單一頻率的聲刺激形式。調(diào)幅音是一個(gè)音（或正弦波）被另一個(gè)正弦波調(diào)制而產(chǎn)生的導(dǎo)致音的振幅隨時(shí)間變化的聲刺激形式。音調(diào)的頻率被稱為載波頻率，調(diào)制包絡(luò)的頻率被稱為調(diào)制頻率。

2 節(jié)律性腦刺激技術(shù)治療精神、神經(jīng)類疾病進(jìn)展

2.1 tACS在精神神經(jīng)類疾病治療中的研究進(jìn)展

2.1.1tACS對(duì)精神分裂癥（schizophrenia，SZ）臨床癥狀的改善

神經(jīng)振蕩同步化異常在SZ 的病理生理學(xué)中起著核心作用［72］，特別是θ、γ等頻段振蕩缺陷與SZ相關(guān)的認(rèn)知障礙息息相關(guān)［73-75］。因此在頭皮施加tACS 通過恢復(fù)生理振蕩動(dòng)力學(xué)來治療患者的策略受到研究者們的關(guān)注。本綜述納入了9 項(xiàng)tACS 在SZ 患者中應(yīng)用的相關(guān)研究，它們的刺激范式、任務(wù)范式各有差異，其中既有案例報(bào)告也有隨機(jī)臨床試驗(yàn)（表1）。研究中應(yīng)用的刺激頻率各不相同，有3 項(xiàng)研究應(yīng)用了θ 頻率，5 項(xiàng)研究應(yīng)用了α 頻率，3 項(xiàng)研究應(yīng)用了γ 頻率。刺激位點(diǎn)的選擇主要集中在額葉、頂葉、顳葉等區(qū)域，所有研究都選擇在前額施加tACS。單次刺激時(shí)長(zhǎng)在10～40 min 區(qū)間內(nèi)，多數(shù)刺激使用的刺激時(shí)長(zhǎng)為20 min/次，刺激強(qiáng)度均為2 mA。根據(jù)研究目的不同，療程在1～20次區(qū)間內(nèi)。下面將從θ、α、γ這3個(gè)頻段角度展開綜述。

Table 1 Summary of studies on tACS modulation of SZ symptoms表1 tACS調(diào)控SZ癥狀的研究總結(jié)

SZ患者的陰性癥狀和認(rèn)知缺陷與θ頻段的神經(jīng)振蕩異常息息相關(guān)［76-77］，因此研究者們?cè)噲D采用θ-tACS 改善患者該頻段神經(jīng)振蕩進(jìn)而改善相關(guān)臨床癥狀。對(duì)有認(rèn)知障礙的SZ 患者的左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）施加θ-tACS 能夠有效改善其工作記憶（working memory，WM）、注意力、處理速度和情緒處理能力，且這種效果能夠持續(xù)到調(diào)控結(jié)束50 d 后［3］。氯氮平耐藥SZ 患者在接受雙側(cè)DLPFC 的4.5 Hz tACS 調(diào)控后，陰性癥狀得到緩解、認(rèn)知能力有所提高［77］。這可能是DLPFC、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和海馬體之間θ 振蕩耦合正?；慕Y(jié)果，但還需要進(jìn)一步研究潛在生理機(jī)制［77］。SZ 的WM 缺陷與θ 頻段腦電圖（electroencepha logram，EEG）活動(dòng)的減少關(guān)系密切［75］，對(duì)SZ 患者施加單次額頂同相的θ 刺激可以使得患者在n-back任務(wù)中的準(zhǔn)確性提高，但是單次練習(xí)存在著潛在的混雜影響，需要進(jìn)一步在多個(gè)療程的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)療效進(jìn)行驗(yàn)證［76］。

α 振蕩減少與SZ 患者的妄想、幻聽（auditory hallucinations，AH）等癥狀密切相關(guān)［18，78-80］，而α-tACS 能調(diào)節(jié)腦電α 振蕩的功率強(qiáng)度和功能連接［79-82］，因此研究者們?cè)噲D用α-tACS調(diào)控SZ患者的α振蕩。SZ患者的靜息態(tài)α振蕩低于健康人，通過α-tACS 調(diào)控能使得患者的α 段振蕩功率譜密度與功能連接性顯著恢復(fù)［78-80］，增加前額葉皮層和聽覺皮層之間的網(wǎng)絡(luò)同步［78-79］。理論上，SZ 患者的AH是從前額葉皮層到初級(jí)聽覺皮層的自上而下的控制信號(hào)缺陷引起的［83］，約30%的SZ患者會(huì)出現(xiàn)難治性的AH 癥狀［79］。重復(fù)多次的10 Hz tACS 能夠有效緩解患者的AH 癥狀［78-79］、改善患者的40 Hz ASSR 的缺陷［78］，同時(shí)對(duì)認(rèn)知能力的恢復(fù)有也有積極作用［83］。不僅如此，它還有效改善了AH癥狀的SZ 患者的抑郁癥狀［80］，這為tACS 作為共病治療的新策略提供了理論支撐。當(dāng)α-tACS 作為使用抗精神病藥物的附加治療手段時(shí)還能夠緩解SZ患者的難治性妄想癥狀［18］，但此改善作用仍需要增加電生理評(píng)估進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

鑒于γ頻段神經(jīng)振蕩和WM等認(rèn)知功能密切相關(guān)［6，84］，所以研究者們開始關(guān)注γ-tACS對(duì)SZ患者的調(diào)控效果。一項(xiàng)病例報(bào)告表明，γ-tACS 可以改善SZ 患者陰性癥狀和主觀幸福感［6］。然而，和tDCS［84］、θ-tACS［76］相比，單次γ-tACS 并未改善被試的n-back記憶任務(wù)表現(xiàn)，這可能是參考電極位置的選取、刺激頻率的差異、樣本量不足造成的。

以上提到發(fā)表于2016～2023年間的10項(xiàng)研究將tACS應(yīng)用于SZ患者的治療中，主要結(jié)果是：a.幻聽癥狀減輕；b.包括WM 表現(xiàn)在內(nèi)的認(rèn)知功能得到改善；c.陽性或者陰性癥狀減輕；d.沒有顯著改善效果。在各項(xiàng)研究中沒有報(bào)告患者在使用tACS有顯著的不良反應(yīng)，主要的副作用是輕微刺痛、光幻視等，這些研究表明了tACS應(yīng)用于SZ患者的安全性。目前的研究多偏向于關(guān)注主觀量表的變化，為了證明tACS對(duì)于SZ患者癥狀改善的實(shí)用性，可以利用EEG、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技術(shù)來檢測(cè)在調(diào)控過程中的大腦活動(dòng)變化增加電生理分析進(jìn)而更有效支撐結(jié)論。

2.1.2tACS對(duì)抑郁癥（depression）臨床癥狀的改善

抑郁癥患者普遍存在著α振蕩強(qiáng)度增加等異常神經(jīng)元活動(dòng)狀態(tài)［85-86］，目前已有應(yīng)用tACS 在臨床上調(diào)控神經(jīng)振蕩、緩解抑郁癥癥狀的研究。本綜述納入了6 項(xiàng)tACS 在抑郁癥患者中應(yīng)用的相關(guān)研究（表2）。3項(xiàng)研究應(yīng)用了α頻率刺激，4項(xiàng)研究應(yīng)用了γ 頻率。刺激位點(diǎn)的選擇主要在DLPFC 區(qū)域，刺激強(qiáng)度均為2 mA。單次刺激時(shí)長(zhǎng)在10～40 min區(qū)間內(nèi)，根據(jù)研究目的不同，療程在1～12次區(qū)間內(nèi)。下面將按照刺激頻段的不同展開綜述。

Table 2 Summary of studies on tACS modulation of MDD symptoms表2 tACS調(diào)控MDD癥狀的研究總結(jié)

抑郁癥患者存在左額葉區(qū)域的α頻帶振蕩活動(dòng)異常增強(qiáng)的表現(xiàn)，即“額葉α 不對(duì)稱”現(xiàn)象［86-87］，而α-tACS 能夠有效調(diào)節(jié)α 節(jié)律，因此已有研究探究α-tACS 緩解抑郁癥狀的效果。連續(xù)5 d 的10 Hz tACS 調(diào)控可以降低抑郁患者左側(cè)DLPFC 中α 功率的病理性升高，改善其蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale，MADRS）、漢密頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD）量表評(píng)估表現(xiàn)［88］。進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行每周1次的維持治療時(shí)，也能有效緩解抑郁癥，這種頻率的治療策略對(duì)于患者而言比連續(xù)每日調(diào)控的方案更為便捷［89］。重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者左右額葉的個(gè)體α 頻率（individual alpha frequency，IAF）之間的功能連接性與其抑郁程度有正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)以IAF對(duì)MDD患者施加tACS調(diào)控后，其左額區(qū)靜息態(tài)IAF振蕩異常得到選擇性改善，且相較于中性和負(fù)性圖像，調(diào)控后MDD 患者在觀看IAPS 正性圖像時(shí)的左額α功率特異性恢復(fù)，使患者更接近積極的體驗(yàn)［82］。但此效果僅是單次調(diào)控后離線效應(yīng)，需要進(jìn)行進(jìn)一步縱向分析隨訪來驗(yàn)證其有效性。

除了“額葉α 不對(duì)稱”現(xiàn)象的緩解，MDD 患者癥狀改善也伴隨著額葉γ 功率增加［90］，已有研究探究γ-tACS 改善重度抑郁癥患者的情緒和認(rèn)知能力的效果。當(dāng)MDD 患者接受40 Hz tACS 治療后，其HDRS和BDI量表評(píng)分都表現(xiàn)出情緒狀態(tài)的改善，在單詞流暢性和n-back記憶等認(rèn)知任務(wù)中的表現(xiàn)也有所提升［91］。一名二次懷孕期間抑郁癥復(fù)發(fā)的女性患者接受γ-tACS 調(diào)控之后抑郁癥狀得到緩解，認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)也得到改善，這表明γ-tACS具有治療妊娠期抑郁癥的潛在可行性［92］。不過，γ-tACS 的有效性還有待探究，單次γ-tACS 未能改善患者在n-back記憶任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)間和記憶準(zhǔn)確性［90］，此結(jié)果可能是交叉設(shè)計(jì)中兩刺激條件的間隔時(shí)間較短（存在學(xué)習(xí)效應(yīng)）、未做單盲設(shè)計(jì)以及單次刺激可能不足以引起認(rèn)知表現(xiàn)的可測(cè)量變化等原因造成的。

以上提到發(fā)表于2019～2023 年間的6 項(xiàng)研究將tACS 應(yīng)用于MDD 患者的治療中。經(jīng)過tACS 治療的主要結(jié)果是：a.抑郁癥狀緩解；b.認(rèn)知表現(xiàn)得到改善；c.沒有顯著改善效果。在各項(xiàng)研究中沒有報(bào)告患者在使用tACS 有顯著的不良反應(yīng)，即使是孕期MDD患者，也有耐受性，這也初步說明了tACS對(duì)MDD患者的安全性。但研究中涉及的樣本個(gè)數(shù)相對(duì)較少，需要在更大的樣本容量中進(jìn)行縱向研究來驗(yàn)證tACS 的安全性。同時(shí)也需要增加電生理測(cè)量的分析結(jié)果多角度驗(yàn)證tACS 的有效性。此外，在刺激時(shí)間、調(diào)控總體療程等策略參數(shù)設(shè)計(jì)方面還需要設(shè)計(jì)臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行比較和優(yōu)化。

2.1.3tACS對(duì)AD患者臨床癥狀的改善

AD是一種最常見的癡呆癥，其癥狀主要包括記憶、判斷、推理以及情緒和行為等方面的變化，其前兆是輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）。目前還沒有可以有效逆轉(zhuǎn)AD或者M(jìn)CI的藥物療法［93］，tACS作為能夠夾帶特定頻段神經(jīng)振蕩［13，94］的調(diào)控手段具有改善AD 或者M(jìn)CI 患者的認(rèn)知能力的潛力。本綜述納入了10 項(xiàng)tACS 在AD 以及相關(guān)疾病患者中應(yīng)用的相關(guān)研究（表3）。10 項(xiàng)研究都應(yīng)用了γ 頻率，刺激位點(diǎn)的選擇包括額區(qū)、顳區(qū)、頂區(qū)等多個(gè)區(qū)域。單次刺激時(shí)長(zhǎng)在20～60 min區(qū)間內(nèi)，根據(jù)研究目的不同，療程在1～70次區(qū)間內(nèi)。以下依次展開介紹。

Table 3 Summary of studies on γ-tACS modulation of AD symptoms表3 γ-tACS調(diào)控AD癥狀的研究總結(jié)

在小鼠AD 模型［95-97］和人類AD 患者［98-100］中都存在異常的γ振蕩，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)γ-tACS能夠有效恢復(fù)γ 振蕩并恢復(fù)改善AD 癥狀。楔前葉是AD患者最先受到影響的區(qū)域之一［100-101］，在楔前葉應(yīng)用單次γ-tACS 調(diào)制能夠改善MCI-AD 患者聽覺和視覺情景記憶任務(wù)表現(xiàn)、恢復(fù)患者的膽堿能神經(jīng)傳遞的皮質(zhì)內(nèi)連通性［99］，且這種策略具有位置特異性［100］。DLPFC也與記憶密切相關(guān)，在伴有癡呆癥狀的患者以及MCI 患者進(jìn)行大腦鍛煉的過程中對(duì)DLPFC 施加γ-tACS 可以改善兩組患者的韋氏記憶量表評(píng)分，且在一個(gè)月后隨訪時(shí)這種改善效果仍然存在［93］。此外，對(duì)DLPFC施加γ-tACS還能夠顯著改善患者的Stroop-color 測(cè)試表現(xiàn)并增強(qiáng)β 頻段的腦電活動(dòng)進(jìn)而直接改善認(rèn)知功能［102］。當(dāng)對(duì)AD 患者的顳區(qū)施加連續(xù)5 d γ-tACS時(shí)，顳葉、內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬局部腦血流量顯著增加，特別是受到刺激的顳區(qū)，與此同時(shí)，患者的γ功率譜增加與腦血流量的增加以及患者情景記憶等任務(wù)中認(rèn)知表現(xiàn)的改善有正相關(guān)關(guān)系［103］?；颊咴诮邮堞?tACS調(diào)控后不僅γ頻段振蕩功率有增加趨勢(shì)，灌注不足以及磷酸化Tau蛋白（p-Tau）沉積情況都有所改善，這也初步證明了γ-tACS對(duì)輕度至中度AD蛋白質(zhì)清除的安全性和可行性［103-104］。為了后續(xù)在臨床有效推廣tACS，Bréchet 等［105］設(shè)計(jì)了基于家庭的、具有成本效益的個(gè)性化Starstim 系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用40 Hz tACS 改善了AD 病例的認(rèn)知能力。不過并非所有采用γ-tACS 調(diào)控的研究都得到了正向的結(jié)果。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)表明，雖然連續(xù)6周的γ-tACS調(diào)控可以使得AD患者的MMSE和ADAS-Cog量表分?jǐn)?shù)改善，但是這種效果的離線效應(yīng)不佳，在12 周隨訪時(shí)患者認(rèn)知能力表現(xiàn)出惡化趨勢(shì)［106］。此外，由于tACS 和聲音刺激都能夠引發(fā)振蕩夾帶進(jìn)而改善突觸可塑性［107-108］，組合使用兩種刺激可能會(huì)獲得更為持久的臨床改善效果。一名中度AD患者在15次tACS 聯(lián)合聲音治療后，MoCA 與ADAS-Cog 的量表分?jǐn)?shù)均有所改善，且在4個(gè)月的隨訪中這種改善效果仍然保持［109］?；贚iu 等［109］的初步結(jié)果，Liu等［110］隨后展開了對(duì)tACS聯(lián)合聲音刺激與單一刺激對(duì)于AD認(rèn)知改善的臨床療效差異的研究，該研究正在進(jìn)行中。

以上提到發(fā)表于2020～2023年間的10項(xiàng)研究將tACS 應(yīng)用于AD 患者的治療中。經(jīng)過tACS 治療的主要結(jié)果是：a.情景記憶、工作記憶、決策等認(rèn)知功能表現(xiàn)提高；b.減少AD 患者腦中p-Tau 沉積；c.恢復(fù)皮質(zhì)內(nèi)興奮性膽堿能傳導(dǎo)等。在各項(xiàng)研究中沒有報(bào)告患者在使用tACS 有顯著的不良反應(yīng)，MCI、AD 患者在經(jīng)過40 Hz tACS 調(diào)控后表現(xiàn)出積極的改善。目前的節(jié)律性感覺刺激更傾向于使用多種感覺刺激聯(lián)合的方式進(jìn)行調(diào)控以增強(qiáng)調(diào)控效果，此類調(diào)控的安全性已被初步證實(shí)，調(diào)控策略的療程、時(shí)長(zhǎng)以及強(qiáng)度設(shè)置的優(yōu)化將成為未來需要重點(diǎn)研究的方向之一。

2.1.4tACS 對(duì)強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）患者臨床癥狀的改善

OCD 的特征是反復(fù)出現(xiàn)侵?jǐn)_性的思想和沖動(dòng)進(jìn)而出現(xiàn)重復(fù)的思維或行為（強(qiáng)迫癥），如果不進(jìn)行治療，其嚴(yán)重程度會(huì)與日俱增，最終導(dǎo)致患者失去正常生活的能力。目前已有認(rèn)知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）、精神藥物等治療手段，但其效果有限［111］。OCD 患者可能存在DLPFC 活性病理性過低而無法控制自動(dòng)紋狀體和丘腦神經(jīng)元活動(dòng)等神經(jīng)活動(dòng)的異常［111-112］。tACS能夠夾帶特定頻段神經(jīng)振蕩因而段具有改善OCD 振蕩異常的能力［113］。本綜述納入了2項(xiàng)tACS治療強(qiáng)迫癥狀的相關(guān)研究（表4）。2 項(xiàng)研究都應(yīng)用了γ 頻率，刺激位點(diǎn)的選擇包括額區(qū)、顳區(qū)等區(qū)域。單次刺激時(shí)長(zhǎng)在20～30 min區(qū)間內(nèi)，根據(jù)改善情況以及研究目的不同，療程在1～20 次區(qū)間內(nèi)。以下依次展開介紹。

Table 4 Summary of studies on tACS modulation of OCD symptoms表4 tACS調(diào)控OCD癥狀的研究總結(jié)

OCD 患者的強(qiáng)迫癥狀與DLPFC 神經(jīng)振蕩病理性降低相關(guān)［112］，而tACS 能夠調(diào)控特定頻段的腦電活動(dòng)［113］。使用tACS 對(duì)OCD 患者調(diào)控一定的療程后，患者的Y-BOCS量表評(píng)分平均降低52%，強(qiáng)迫癥狀得到不同程度的緩解［111］。另一項(xiàng)研究表明，使用β-γ HD-tACS 調(diào)控眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）也能夠緩解非臨床人群的強(qiáng)迫癥行為，并在獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)任務(wù)中對(duì)選擇行為產(chǎn)生特異性的影響［29］。調(diào)控產(chǎn)生的效果在3 個(gè)月隨訪時(shí)仍然存在，且對(duì)癥狀更嚴(yán)重的個(gè)體調(diào)控效果更好［29］。不過，此研究缺少EEG 分析，需要進(jìn)一步理解其作用機(jī)制性［114］。

關(guān)于tACS 調(diào)制OCD 以及相關(guān)癥狀的研究較少，因此還需要更多的試驗(yàn)設(shè)計(jì)探究作用原理和效果以確定其是否有臨床意義。目前的研究［29，111］展現(xiàn)了tACS治療OCD的潛力，但需要擴(kuò)大樣本容量展開偽刺激對(duì)照研究來驗(yàn)證tACS對(duì)OCD癥狀緩解的有效性。

2.2 TI調(diào)控神經(jīng)振蕩研究進(jìn)展

TI 刺激作為DBS 的非侵入式替代方案能夠通過特定頻率的刺激調(diào)節(jié)深層神經(jīng)電活動(dòng)［30，34］，因此，有研究關(guān)注TI 應(yīng)用于人腦神經(jīng)振蕩調(diào)節(jié)的有效性、安全性。

在目前的研究中，研究者們多選擇在健康被試中展開試驗(yàn)。一項(xiàng)單盲交叉試驗(yàn)中，70 Hz TI刺激被應(yīng)用于健康人的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層后，被試在隨機(jī)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)的行為表現(xiàn)提升，運(yùn)動(dòng)皮層興奮性有所增強(qiáng)，20 Hz TI刺激減少了被試在連續(xù)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)間，促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)，且這種積極效應(yīng)與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的增加明顯正相關(guān)［115］。此項(xiàng)研究初步證明了TI 刺激對(duì)人體的有效性，為后續(xù)進(jìn)一步探索提供了依據(jù)。紋狀體在運(yùn)動(dòng)康復(fù)中發(fā)揮重要作用，使用TI 刺激健康人的紋狀體能夠使得紋狀體的大腦活動(dòng)增加［116］，且該刺激可以在人類被試中安全實(shí)施［116-117］。對(duì)健康人的右額頂施加單次TI刺激可以略微改善在3-back任務(wù)中的行為表現(xiàn)，但此種改善并不存在顯著性［117］。在未來的研究中，需要探究多次重復(fù)刺激是否會(huì)得到不同的結(jié)果。一項(xiàng)對(duì)比TI 和tDCS 的研究表明，TI 和tDCS提高M(jìn)1區(qū)與其他區(qū)域的功能連接性效應(yīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此結(jié)果不僅證實(shí)了TI對(duì)M1有效性，此外這項(xiàng)研究也表明，TI電刺激可能具有類似tDCS的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用［118］。然而，另一項(xiàng)對(duì)比TI 與tACS調(diào)控效果的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)健康成年人的枕區(qū)施加IAF外部調(diào)控后，發(fā)現(xiàn)兩種條件下α 頻段的功率增加不存在差異，且與對(duì)照組結(jié)果也無明顯差異，這為TI 的調(diào)控效果提供了消極證據(jù)［7］。在未來的研究中需要進(jìn)一步改善刺激范式對(duì)TI 的效果進(jìn)行驗(yàn)證。此外，也需要進(jìn)行重復(fù)性試驗(yàn)探究TI 調(diào)控的離線效應(yīng)與長(zhǎng)時(shí)效應(yīng)。目前的TI 試驗(yàn)多是面向健康年輕人群體，其對(duì)精神、神經(jīng)疾病是否有有效調(diào)控治療作用還有待進(jìn)一步的探索。

2.3 感覺刺激調(diào)控在MCI、AD中的研究進(jìn)展

節(jié)律性感覺刺激調(diào)控能夠通過夾帶增強(qiáng)內(nèi)源性振蕩進(jìn)而改善認(rèn)知功能，其中最常用的調(diào)控頻率是γ（40 Hz）。γ 頻段光閃爍刺激不僅能特異性使得AD 小鼠模型腦部的β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）中的Aβ1-40與Aβ1-42水平顯著降低、Tau蛋白纏結(jié)減少、誘發(fā)包括視覺皮層在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)夾帶［9］，還能夠降低神經(jīng)元退化程度、改善小鼠突觸功能、減少小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)因子并減少神經(jīng)元中的DNA損傷［11］。此外，對(duì)AD 小鼠使用40 Hz 聲音刺激以及γ 視聽聯(lián)合刺激（gamma entrainment using sensory stimuli，GENUS）也能得到相似的結(jié)果［10］。這表明了節(jié)律性感覺刺激具有調(diào)制人腦γ頻段神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)而改善病理表現(xiàn)的潛在可能性。

由于感覺刺激在AD小鼠模型上獲得了顯著效果，研究者們?cè)噲D探究此調(diào)控手段在健康人群以及患者中的治療效果（表5）。當(dāng)對(duì)健康被試采用單次40 Hz 紅光閃爍刺激（flickering red light，F(xiàn)RL）后，其40 Hz振蕩功率譜顯著增加，且與健康人的主觀困倦水平降低顯著相關(guān)，不過單次刺激并未改善被試在n-back工作記憶任務(wù)中的表現(xiàn)，這可能是健康人群存在天花板效應(yīng)所致［48］。早期AD患者在接受連續(xù)10 d 40 Hz光刺激調(diào)控后，其11C-PiB PET圖像并未顯示出初級(jí)視覺皮層或任何其他區(qū)域的Aβ負(fù)荷的變化［47］，這可能是種間差異以及刺激持續(xù)時(shí)間不夠等原因?qū)е碌?。由于閃爍光刺激可能會(huì)給人帶來不舒適，因此ISF 被納入了評(píng)估范圍［49-50］。對(duì)健康人而言，與非閃爍連續(xù)光（CON）調(diào)控相比，40 Hz ISF、40 Hz 頻閃燈（STROBE）均可誘發(fā)γ 夾帶，STROBE 效果優(yōu)于ISF［49］。當(dāng)將其用于臨床AD患者時(shí)，不良事件也很輕微，40 Hz ISF 對(duì)認(rèn)知和腦萎縮率有一定潛在的正向影響［50］。ISF是否比STROBE更為舒適以及其是否能夠產(chǎn)生強(qiáng)度足夠的刺激從而對(duì)人腦有正向的調(diào)控作用等問題，都亟待未來展開更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

Table 5 Summary of studies on the sensory modulation of human neural oscillations and cognitive performance表5 感覺刺激調(diào)控人神經(jīng)振蕩以及認(rèn)知表現(xiàn)研究總結(jié)

此外，視聽結(jié)合刺激的安全性、耐受性和日常依從性也受到關(guān)注［53，55-57］。對(duì)AD 患者施加單次［55］以及多療程［53，56-57］GENUS 均能安全誘發(fā)γ夾帶。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在接受3 個(gè)月的GENUS 調(diào)控后，輕度AD患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)側(cè)視覺網(wǎng)絡(luò)的功能連接均有所增加、心室擴(kuò)大程度較小和海馬體大小穩(wěn)定，且晝夜節(jié)律也有所改善［53-54］。另一項(xiàng)縱向研究顯示，當(dāng)前驅(qū)期AD患者接受至少20周的長(zhǎng)療程GENUS 調(diào)控后，他們的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接得到增強(qiáng)，腦脊液中的細(xì)胞因子和免疫因子有所變化，此過程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)告［56］。Cimenser等［57］對(duì)輕至重度AD患者進(jìn)行了6個(gè)月的GENUS 治療觀察，患者表現(xiàn)出高度的配合，且他們的ADCS-ADL得分得到保持。

也有研究認(rèn)為，將聽覺刺激與其他類型的感覺刺激相結(jié)合進(jìn)行多感覺刺激是一種可行的治療策略。當(dāng)AD 患者使用NextWave 椅接受12 次40 Hz振動(dòng)聲體感刺激后SLUMS 得分有所變化，和非節(jié)律性的DVD 視覺刺激相比，這種聲體感刺激對(duì)輕度和中度AD 患者有顯著改善效果［46］?；贑lements-Cortés 等［46］的結(jié)論，該課題組隨后使用Sound Oasis VTS 1000設(shè)備對(duì)2名AD患和1名MCI患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的調(diào)控，李克特等量表評(píng)估結(jié)果表明：病例1（77 歲AD）在經(jīng)過前8 周調(diào)控后癥狀有所改善，一年后改善效果更佳；病例2（82歲AD）和病例3（71 歲MCI）在前8 周調(diào)控后有所改善，但一年之后的量表水平又與一年前的水平相同［119］。由于AD、MCI 患者在不進(jìn)行調(diào)控的條件下會(huì)出現(xiàn)逐年癥狀惡化的現(xiàn)象［120］，而3 例病例的認(rèn)知能力在長(zhǎng)達(dá)一年的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定水平，所以這也初步證明40 Hz聽覺伴隨觸覺刺激有望改善AD患者的癥狀和生活質(zhì)量。未來可以進(jìn)一步在更大的樣本中展開縱向臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證此類策略的有效性。

以上提到發(fā)表于2016～2023 年間的10 項(xiàng)研究將節(jié)律性感覺刺激應(yīng)用于健康人以及MCI、AD患者。經(jīng)過40 Hz 聽覺或者視覺或者GENUS 治療的主要結(jié)果是：a.認(rèn)知能力有所改善；b.功能連接有所改善；c.Aβ 沉積沒有顯著變化等。在以上研究中沒有報(bào)告患者有顯著的不良反應(yīng)，耐受性較好。雖然高強(qiáng)度閃爍的光可以誘發(fā)更強(qiáng)的γ振蕩，但也更容易引起不良反應(yīng)，如疲勞、頭暈和眼睛疼痛等［121］，因此在使用視覺刺激的時(shí)候需要注意光強(qiáng)的設(shè)置，使用ISF 可能是一種更為安全的選擇［49-50］。目前的研究初步證明ISF能夠誘發(fā)振蕩夾帶，但是實(shí)際產(chǎn)生的行為學(xué)改善是否屬于安慰劑效應(yīng)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證?？傮w而言，未來進(jìn)行探索性試驗(yàn)以及臨床隨機(jī)試驗(yàn)的時(shí)候需要考慮安全性標(biāo)準(zhǔn)的制定，對(duì)于新型的刺激策略需要進(jìn)行縱向研究充分證明安全性。

3 討論與展望

外源節(jié)律性腦刺激已經(jīng)被逐步應(yīng)用于不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療研究中，本綜述中納入了tACS、TI、節(jié)律性感覺刺激（聽覺、視覺、GENUS）等對(duì)SZ、MDD、MCI、AD、OCD 等精神神經(jīng)疾病臨床癥狀的調(diào)控研究。每一種刺激方式在相關(guān)疾病治療的研究設(shè)計(jì)中存在較大的參數(shù)差異，例如tACS 調(diào)控策略中電極的位置與大小、電流的頻率與強(qiáng)度［76］、刺激時(shí)長(zhǎng)［91］、療程設(shè)計(jì)［89］等。這是決定神經(jīng)調(diào)節(jié)效果的關(guān)鍵因素之一，需要在今后大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析的基礎(chǔ)上排除具有不良反應(yīng)的范式，提升刺激精確度、調(diào)整刺激強(qiáng)度。此外，鑒于人腦的個(gè)體差異，精確的個(gè)體優(yōu)化策略［82］可能有利于實(shí)現(xiàn)更集中、更有效的刺激，如何定制更有效的參數(shù)調(diào)整刺激策略可能會(huì)提高外源節(jié)律性腦刺激的臨床治療功效［76，82］。目前的調(diào)控研究中有許多是可行性研究和案例分析，調(diào)控策略的安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證［59］。tACS臨床研究中有光幻視、頭暈、頭痛和皮膚不適等方面的不良反應(yīng)報(bào)道［122］，感覺刺激調(diào)控過程中，光強(qiáng)設(shè)置過強(qiáng)也會(huì)造成不良反應(yīng)［59，121］。因此，未來的研究需要在保證安全的情況下達(dá)到調(diào)控策略的最優(yōu)化。

目前尚不清楚外源節(jié)律性腦刺激在疾病癥狀治療過程中的確切調(diào)控機(jī)制，在應(yīng)用這類物理調(diào)控技術(shù)的同時(shí)使用藥物治療可能會(huì)出現(xiàn)更為復(fù)雜的情形［18］。未來的研究可以通過臨床隨機(jī)試驗(yàn)排除藥物的影響或證明外部調(diào)控和藥物治療之間的協(xié)同或拮抗作用。與此同時(shí)，由于在多種神經(jīng)、精神類疾病中都存在神經(jīng)振蕩異常的缺陷，將TI、ISF這類新型的非侵入式調(diào)控手段應(yīng)用于SZ、MDD等的疾病治療中也有獲得正向結(jié)果的可能性。未來的研究仍需要探究tACS、TI、GENUS等方式的治療效果是否具有普遍性［14］，是否能夠廣泛改善精神神經(jīng)疾病的臨床狀況，將不同調(diào)控方式疊加使用［109］與單一調(diào)控方式對(duì)比進(jìn)而驗(yàn)證不同方案的潛在協(xié)同作用，也有助于探索外源節(jié)律性調(diào)控技術(shù)的調(diào)控機(jī)制。

此外，在患者家屬的陪護(hù)下實(shí)現(xiàn)家庭使用tACS、節(jié)律性感覺刺激的療效和可行性的研究仍處于起步階段［50］。這些外源性調(diào)控方式具有累積效應(yīng)，能夠進(jìn)行日常調(diào)控可能獲得更佳效果。目前大多數(shù)調(diào)控過程是在臨床和研究環(huán)境中進(jìn)行，這在現(xiàn)實(shí)生活中會(huì)對(duì)患者及家屬造成經(jīng)濟(jì)上和陪護(hù)上的負(fù)擔(dān)。開發(fā)用戶友好型、可遠(yuǎn)程控制管理的家用調(diào)控設(shè)備將是一個(gè)有意義的領(lǐng)域。

外源節(jié)律性腦刺激已被廣泛用于改善或增強(qiáng)認(rèn)知功能，它在精神神經(jīng)類疾病的應(yīng)用研究中表現(xiàn)出治療的可行性，未來需要更多樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)來挖掘發(fā)現(xiàn)它在治療方面的潛力。通過建模技術(shù)來優(yōu)化刺激方案也是使得刺激調(diào)控效果更顯著的有效思路。此外，它與其他治療方式的協(xié)同、拮抗作用以及安全性也需要同步考察。