陳姍姍，閆靜茹，何寧，韓增輝

西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院超聲診療中心，陜西 西安 710100

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是臨床常見甲狀腺癌的一種，其發(fā)病率在甲狀腺癌中占比75.5%～87.3%[1]。PTC 患者經(jīng)外科手術、微波消融術、激素治療等規(guī)范的臨床綜合治療，10 年生存率為80%～90%，表現(xiàn)出良好預后；但仍有5%～30%的患者易出現(xiàn)頸部淋巴結轉移、復發(fā)，侵襲周圍組織，影響患者生存質量，故有效預測PTC術后復發(fā)并及時干預有重要的臨床意義[2-4]。超聲造影利用微泡產(chǎn)生的非線性回波獲取對比增強圖像，可清晰顯示腫瘤血管輪廓、分支、走向，反映血流動力學及微循環(huán)血流灌注情況，為臨床診治提供參考[5-6]。超聲造影組學特征與PTC頸部淋巴結轉移存在一定關聯(lián)，在預測PTC消融術后復發(fā)方面尚缺乏臨床證實。本研究基于超聲造影組學特征評估PTC消融術后復發(fā)風險，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，前瞻性選取2019年10月至2021年10月在西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院行微波消融術的100 例PTC 患者納入研究。納入標準：符合《成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南(2015 年美國甲狀腺協(xié)會)解讀》診斷標準[7]；經(jīng)超聲引導下穿刺細胞學檢查證實；均為直徑＜1 cm 單發(fā)病灶；符合微波消融術指征，自愿接受治療；未見包膜侵犯；無放化療、生物治療史；患者及近親屬均了解本研究并簽訂知情同意書。排除標準：術前甲狀腺功能異常；頸側區(qū)疑似淋巴結轉移，經(jīng)穿刺證實；存在急慢性感染性疾??；凝血功能障礙；存在重要臟器病變；精神異常。100 例患者中男性29 例，女性71 例；年齡35～58歲，平均(46.61±5.68)歲；體質量指數(shù)19～24 kg/m2，平均(21.27±0.91)kg/m2；腫瘤直徑0.15～0.80 cm，平均(0.45±0.14)cm；腫瘤分期：cN0期31 例，cN1a 期47 例，cN1b期22例。

1.2 方法

1.2.1 微波消融術 經(jīng)多普勒超聲診斷儀(意大利百勝公司，型號：MyLab)超聲引導，采用微波消融治療儀(南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心，型號：MTC-3C型)，選擇水冷微波消融針(南京長城醫(yī)療設備有限公司，MTC-3CA-11型)；微波輸出功率：5～120 W，工作頻率：(2 450±50)MHz；溫度范圍：40℃～112℃，溫差±3℃。取仰臥充分暴露頸部，連接心電監(jiān)護儀，開放靜脈通道，峽部進針，以2%利多卡因(北京益民藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H11020322)穿刺(溫州市龍軒醫(yī)療器械有限公司，PA2205 型穿刺針)逐層麻醉，根據(jù)結節(jié)位置于組織間隙注射生理鹽水隔離液隔離神經(jīng)、血管等組織。經(jīng)超聲引導經(jīng)皮穿刺，在目標結節(jié)內(nèi)置入微波針，設定功率：25～30 W，采用“移動消融法”多點多面消融。超聲實時監(jiān)測，確保強回聲完全覆蓋結節(jié)，若結節(jié)貼近包膜(間距≤5 mm)，則將局部包膜一并消融；若病灶發(fā)生彌漫性改變，考慮對患側腺葉進行完全消融損毀；確保消融范圍覆蓋病灶。

1.2.2 超聲造影 采用彩色多普勒超聲儀(德國西門子公司，型號：S2000)，探頭頻率：4～9 MHz，使用二維超聲將病灶定位后開展超聲造影檢查，將4.8 mL造影劑(Βracco Sono Vue)稀釋后經(jīng)肘靜脈快速推注；選擇病灶最大切面，于病灶深部邊緣單點聚焦，機械指數(shù)：0.05～0.08，切換至造影模式，觀察、存儲造影劑灌注達峰及退出的動態(tài)全過程。分析結節(jié)的增強模式、強度、均勻性及增強后邊界等，感興趣區(qū)選擇：結節(jié)內(nèi)部增強明顯區(qū)域、同深度甲狀腺實質，利用設備自帶分析軟件獲取時間-強度曲線定量參數(shù)值：達到最高值(PEAK)、最大灌注強度(SImax)和平均灌注強度(SImean)。

1.3 隨訪 術后隨訪1 年，于消融后1 周進行超聲造影復查，若消融區(qū)內(nèi)無灌注顯示為消融完全；若消融區(qū)內(nèi)有明顯灌注，提示消融不徹底，需再次消融。于消融后1 個月時進行常規(guī)超聲、超聲造影復查，消融后3 個月、6 個月及1 年進行甲狀腺常規(guī)超聲復查。

1.4 復發(fā)判定標準 PTC 患者均進行頸部超聲檢查，對可疑頸部淋巴結進行病理細胞學檢查，均由同一位高年資?？漆t(yī)生完成。以超聲引導下頸部淋巴結細針抽吸細胞學檢查結果進行判定，可疑轉移性淋巴結超聲篩選：(1)全部或局部回聲增強；(2)條狀血流；(3)微鈣化；(4)縱橫比≥0.5；(5)囊性變，符合以上至少1項征象即為可疑轉移。本組患者中發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結轉移者21 例，計入復發(fā)組，未發(fā)現(xiàn)者79 例，計入無復發(fā)組。

1.5 觀察指標 (1)比較兩組患者的一般資料；(2)比較兩組患者的超聲造影組學特征；(3)分析影響PTC消融術后復發(fā)的因素；(4)構建列線圖模型并評估模型的預測價值。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用COX回歸方程分析PTC 消融術后復發(fā)的相關因素；建立列線圖預測模型預測PTC 消融術后復發(fā)風險，采用受試者工作曲線(ROC)評估模型預測價值，繪制校準曲線，評價模型預測校準度及鑒別效度。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的腫瘤分期、腫瘤直徑比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的性別、年齡、體質量指數(shù)、術中出血量、手術時間、術后并發(fā)癥、慢性疾病種類比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

?

2.2 兩組患者的超聲造影組學特征 復發(fā)組患者的PEAK、SImax、SImean 明顯低于未復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的TTP、MTT、灌注模式、增強強度、充盈缺損、環(huán)形灌注比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2、圖1和圖2。

圖1 復發(fā)組超聲造影圖像Figure 1 Contrast-enhanced ultrasound images of the relapse group

圖2 未復發(fā)組超聲造影圖像Figure 2 Contrast-enhanced ultrasound images of the non-recurrence group

表2 兩組患者的超聲造影組學特征比較[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

表2 兩組患者的超聲造影組學特征比較[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

?

2.3 影響PTC 消融術后復發(fā)的因素 以PTC 消融術后是否復發(fā)為因變量(是=1，否=0)，表1 和表2 中差異具有統(tǒng)計學意義指標為自變量納入COX 回歸方程，結果顯示，腫瘤分期、腫瘤直徑、PEAK、SImax、SImean均是PTC消融術后復發(fā)的影響因素(P＜0.05)，見表3。

表3 影響PTC消融術后復發(fā)因素的COX回歸方程分析Table 3 COX regression equation for factors influencing recurrence after PTC ablation

2.4 列線圖預測模型與評價

2.4.1 預測效能 將表3 中影響因素納入預測模型建立PTC 消融術后復發(fā)列線圖預測模型，得出各預測指標對應分數(shù)值，相加得總分，與總分對應預測概率即為術后復發(fā)風險。舉例說明：張XX，腫瘤分期cN1a 時為0 分，腫瘤直徑0.5 cm 時為41 分，PEAK 30 dΒ 時為31 分，SImax39 dΒ 時為65分，SImean32 dΒ時為50 分，總分187 分，該分數(shù)預測PTC 消融術后復發(fā)的發(fā)生率為63%，見圖3。

圖3 PTC消融術后復發(fā)列線圖預測模型Figure 3 Prediction model of PTC recurrence after ablation

2.4.2 預測模型區(qū)分度驗證 以我院100例行微波消融術的PTC 患者作為訓練集，另納入100 例行微波消融術的PTC患者作為驗證集，驗證集中復發(fā)人數(shù)為19，復發(fā)率為19.00%(19/100)。經(jīng)ROC分析結果顯示，訓練集患者AUC 為0.844 (95%CI：0.803～0.970)，C-index 為0.844；驗證集患者AUC 為0.839 (95%CI：0.814～1.000)，C-index為0.839，見圖4。

圖4 預測模型在訓練集和驗證集中的ROCFigure 4 ROC of the prediction model in the training set and the verification set

2.4.3 預測模型校準度驗證 預測模型在訓練集和驗證集中GiViTI校準曲線帶的80%～95%置信區(qū)間區(qū)域均未穿過45°角平分線，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見圖5。

圖5 預測模型在訓練集和驗證集中的校準度Figure 5 Calibration degree of prediction model in training set and verification set

3 討論

PTC 的高復發(fā)率是目前微波消融術亟待解決的問題之一。梁金屏等[8]研究顯示，PTC 微波消融術后隨訪1 年復發(fā)率為24.44%(11/45)，本研究術后1 年復發(fā)率為21.00%(21/100)，與以往報道的結果相近。故探索PTC消融術后復發(fā)的獨立危險因素，建立有效的風險模型，有利于PTC患者術后嚴密監(jiān)測、早期干預、減少復發(fā)，對于PTC患者預后改善有重要作用[9-10]。

對于PTC 消融術后復發(fā)的影響因素現(xiàn)階段尚無確定統(tǒng)一結論，多認為與腫瘤分期、腫瘤直徑等有關；隨著腫瘤分期進展，cN1b 期時PTC 病情已明顯加重；且較大直徑的PTC腫瘤更有侵襲性，腫瘤進展過程中可能通過腺體內(nèi)轉移形成隱匿灶，消融術中未被發(fā)現(xiàn)，后續(xù)隨訪中才被檢出[11-12]。本研究結合早期結果，納入性別、年齡、體質量指數(shù)、腫瘤直徑、腫瘤分期、術中出血量、手術時間、術后并發(fā)癥、慢性疾病種類及超聲造影組學特征進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、腫瘤分期與術后復發(fā)有關。而進一步經(jīng)COX 回歸方程分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期、腫瘤直徑是消融術后復發(fā)的影響因素，證實了以往研究中腫瘤分期、腫瘤直徑對PTC 消融術后復發(fā)的影響，還表明PEAK、SImax、SImean值降低可增加PTC 消融術后復發(fā)風險。甲狀腺組織內(nèi)血管豐富，血流量可達5～7 mL/min，供養(yǎng)腫瘤細胞不斷生長[13-14]。超聲造影技術在血管內(nèi)注射對比劑，通過動態(tài)觀察對比劑在血管內(nèi)走向，獲取增強圖像，對病灶組織血液灌流情況進行定量評估，識別正常組織與病灶血流，有效判斷病變情況[15-17]。分析PTC 患者超聲造影血流指標，結果顯示復發(fā)組PEAK、SImax、SImean均低于未復發(fā)組，表明超聲造影定量參數(shù)對PTC消融術后復發(fā)具有較好診斷價值。超聲造影檢查中PEAK可反映病灶灌注強弱與周圍甲狀腺實質灌注水平，感興趣區(qū)內(nèi)PEAK值大小可反映病灶內(nèi)對比劑微泡數(shù)量；而SImax、SImean反映病灶組織灌注強度[18-19]。PEAK 及灌注強度減小，考慮與復發(fā)早期的PTC 病灶內(nèi)部血管尚未發(fā)育完全有關，惡性浸潤造成血管損傷，導致甲狀腺實質內(nèi)血液灌流量較低；且病灶組織內(nèi)新生血管多存在狹窄、變形等情況，對比劑滲入較慢[20-21]。

本研究通過結合上述影響因素，成功構建了預測PTC消融術后復發(fā)列線圖模型，顯示各預測指標對應分數(shù)值預測PTC消融術后復發(fā)的發(fā)生率為63%，預測模型在訓練集和驗證集中GiViTI校準曲線帶的80%～95%置信區(qū)間區(qū)域均未穿過45°角平分線(P＞0.05)，結合各預測指標針對性調(diào)整預防措施，對改善患者預后具有實際臨床指導價值。

綜上所述，腫瘤分期、腫瘤直徑、PEAK、SImax、SImean是PTC消融術后復發(fā)的影響因素，可根據(jù)列線圖模型各預測指標對應分數(shù)值總和得出術后復發(fā)的發(fā)生率，但該列線圖模型還需多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)進行外部驗證，以進一步優(yōu)化。