高蘇莉，李耀，張兵，韓素霞

1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201200；

2.上海市奉賢區(qū)奉城醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201411

心房顫動(dòng)為臨床最常見(jiàn)的快速心律失常之一，其引起的心電不穩(wěn)可致患者發(fā)生氣短、心悸等癥狀，部分患者還可出現(xiàn)凝血功能障礙，甚至引起心房附壁血栓形成，且血栓形成多位于左心房，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查是左心房血栓診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于半侵入檢查方法，具有一定創(chuàng)傷性，患者接受程度不高[3-4]。因此，找尋無(wú)創(chuàng)可預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的指標(biāo)尤為關(guān)鍵。研究指出，內(nèi)皮功能完整是維持心房顫動(dòng)患者心血管正常、避免血栓發(fā)生的重要保障[5]，而炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能變化有關(guān)[6]。白細(xì)胞介素-10 (interleukin-10，IL-10)為一種多功能炎癥負(fù)性調(diào)節(jié)因子[7]，可溶性白細(xì)胞分化抗原14(soluble cluster of differentiation antigen 14，sCD14)是機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一[8]，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21 (fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21)屬于脂肪因子，其參與頸動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[9]，三者均與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，但關(guān)于其在血栓形成中的作用尚缺乏研究?；诖?，本研究將檢測(cè)心房顫動(dòng)患者血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平，并分析其對(duì)左心房血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月至2021 年8 月上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的86 例心房顫動(dòng)患者作為觀察組，其中男性45 例，女性41例；年齡43～77歲，平均(54.06±7.25)歲；體質(zhì)量指數(shù)(ΒMI) 21～30 kg/m2，平均(25.40±2.27) kg/m2。另選取60例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性32例，女性28 例；年齡44～78 歲，平均(51.16±6.26)歲；ΒMI 22～30 年，平均(24.89±2.31) kg/m2。兩組受檢者的年齡、性別、ΒMI 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。觀察組患者根據(jù)1年內(nèi)是否發(fā)生左心房血栓形成分為發(fā)生組(n=15)和未發(fā)生組(n=71)。左心房血栓形成定義：心腔內(nèi)可見(jiàn)內(nèi)部均勻回聲，邊界較為清晰，不同于附近心肌組織密度團(tuán)塊樣回聲影像。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)觀察組均符合2016 年歐洲心臟學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)患者管理指南中關(guān)于心房顫動(dòng)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，并經(jīng)心電圖或超聲心動(dòng)圖確診為持續(xù)性心房顫動(dòng)；(2)對(duì)照組均為正常、健康人群，無(wú)長(zhǎng)期吸煙、飲酒史；(3)自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)，配合治療及相關(guān)檢查。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)心臟瓣膜病、主動(dòng)脈夾層、繼發(fā)性心房顫動(dòng)、風(fēng)濕性心臟病、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)者；(2)納入研究前6 個(gè)月外科手術(shù)者；(3)伴有免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；(4)合并甲狀腺功能亢進(jìn)者；(5)合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；(6)納入研究前4 周內(nèi)服用抗凝藥物者；(7)合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料收集 自行設(shè)計(jì)問(wèn)卷，內(nèi)容包括年齡、性別、ΒMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中史等，由兩名護(hù)理人員錄入、校對(duì)數(shù)據(jù)，確定無(wú)誤后，進(jìn)一步分析、處理。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 觀察組患者入院后，對(duì)照組受檢者體檢時(shí)均于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL肘靜脈血，高速離心處理10 min，離心半徑為16.5 cm，離心速率為3 500 r/min，分離血清、血漿，貯存于-80℃環(huán)境下待檢；采用美國(guó)伯樂(lè)ΒIO-RAD iMark 酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，檢測(cè)操作嚴(yán)格遵循儀器及試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。為確保檢測(cè)結(jié)果精密度、準(zhǔn)確性，所有樣本均由同一人員在一臺(tái)機(jī)器上操作完成，每個(gè)樣本設(shè)置3次重復(fù)。

1.3.3 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 觀察組患者入院后，禁食8 h，采用GE Vivid E95 彩色多普勒心臟超聲診斷儀進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查，患者維持左側(cè)位，平靜呼吸，超聲經(jīng)胸骨左緣長(zhǎng)軸切面及心尖四腔切面，檢測(cè)左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)。為確保檢測(cè)結(jié)果精密度、準(zhǔn)確性，由兩位影像科醫(yī)師在一臺(tái)機(jī)器上共同診斷，意見(jiàn)一致即可明確診斷。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平；(2)比較觀察組發(fā)生與未發(fā)生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平；(3)分析心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素；(4)分析血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性；(5)評(píng)價(jià)血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對(duì)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成影響因素，采用Pearson相關(guān)系數(shù)模型分析血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評(píng)價(jià)血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對(duì)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值，獲取曲線下面積(Area under the curve，AUC)，以Delong 檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較 觀察組患者的血清IL-10水平明顯低于對(duì)照組，sCD14、FGF-21水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較()Table 1 Comparison of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 levels between the two groups()

表1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較()Table 1 Comparison of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 levels between the two groups()

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2.2 發(fā)生與未發(fā)生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及血清指標(biāo)比較 發(fā)生與未發(fā)生左心房血栓患者性別、年齡、ΒMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦卒中史、LVEDD、LVEF、LVESD 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；發(fā)生左心房血栓患者的LAD 及sCD14、FGF-21 水平明顯高于未發(fā)生患者，IL-10 明顯低于未發(fā)生患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 發(fā)生與未發(fā)生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及血清指標(biāo)比較[-x±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data, echocardiographic indices,and serum indices between patients with and without left atrial thrombosis[-x±s,n(%)]

2.3 心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素 以心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成為因變量：未發(fā)生=0，發(fā)生=1，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD 及血清IL-10、sCD14、FGF-21作為自變量，納入實(shí)測(cè)值，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD 及血清IL-10、sCD14、FGF-21 均為心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of factors influencing left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

2.4 血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)模型分析結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)患者血清IL-10 與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.809，P＜0.05)，sCD14、FGF-21 水平與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD 呈正相關(guān)(r=0.772、0.832，P＜0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LAD的相關(guān)性Figure 1 Correlation of serum IL-10,sCD14,and FGF-21 levels with echocardiographic index of LAD

2.5 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對(duì)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值 以發(fā)生左心房血栓形成為陽(yáng)性，未發(fā)生為陰性，血清IL-10、sCD14、FGF-21為源數(shù)據(jù)，繪制ROC 曲線，獲得血清IL-10、sCD14、FGF-21 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)ROC 曲線AUC 值、95%CI、截?cái)嘀?、敏感度及特異度，?jiàn)圖2、表4。血清IL-10、sCD14、FGF-21聯(lián)合預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的AUC值大于單獨(dú)指標(biāo)(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

圖2 血清IL-10、sCD14、FGF-21預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的ROCFigure 2 ROC of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 to predict left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

表4 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對(duì)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of serum IL-10,sCD14,and FGF-21 levels for left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

表5 各預(yù)測(cè)方案預(yù)測(cè)價(jià)值比較Table 5 Comparison on the predictive values of IL-10, sCD14,FGF-21 in combination and alone

3 討論

左心房形成附壁血栓為心房顫動(dòng)患者最大危害，血栓一旦脫落可造成外周血管栓塞及腦栓塞[11-12]，對(duì)患者生命安全及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅。

心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的分子生物學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，臨床尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是在一個(gè)機(jī)體促凝/抗凝平衡失調(diào)的過(guò)程中，涉及多種凝血因子及細(xì)胞因子參與，尤其是炎癥因子及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮至關(guān)重要的作用[13]。炎癥因子的表達(dá)異常已被證實(shí)與外周血管血栓形成有關(guān)[14]。IL-10 是由Th2細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子合成抑制因子，在多種疾病中作為一種多功能負(fù)性炎癥調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，其主要可通過(guò)抑制干擾素、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的合成及誘導(dǎo)T細(xì)胞的免疫耐受，下調(diào)機(jī)體炎癥反應(yīng)，拮抗炎癥介質(zhì)，減少炎癥細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞損傷[15-16]。本研究中觀察組血清IL-10 水平明顯低于對(duì)照組，與曹文齋等[17]研究結(jié)果相符，提示血清IL-10 水平下降參與心房顫動(dòng)發(fā)生。此外，曹文齋等[17]還表明，心房顫動(dòng)患者血清IL-10水平下降，而LAD升高，兩者呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)IL-10 可作為左心房血栓形成的保護(hù)因素。本研究中發(fā)生左心房血栓形成患者血清IL-10 水平明顯低于未發(fā)生患者，且Logistic回歸分析顯示血清IL-10水平下降為心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素，提示血清IL-10可作為心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的預(yù)測(cè)因子，充分證實(shí)上述推測(cè)。sCD14 屬于細(xì)胞表現(xiàn)糖蛋白家族成員，是一種特異性的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞表面標(biāo)志物，其與內(nèi)毒素脂多糖復(fù)合物可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等不表達(dá)sCD14的細(xì)胞活化，促使細(xì)胞大量釋放白細(xì)胞介素、一氧化氮、生長(zhǎng)因子等，并表達(dá)黏附分子，參與炎癥反應(yīng)所致的器官損傷[18]。有研究指出，相較于健康人群，心房顫動(dòng)患者sCD14水平明顯升高[19]，與本研究結(jié)果一致，充分說(shuō)明sCD14介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與心房顫動(dòng)發(fā)生?；诖?，本研究嘗試分析心房顫動(dòng)患者血清sCD14水平與左心房血栓形成的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)發(fā)生左心房血栓形成患者血清sCD14較未發(fā)生患者高，且進(jìn)一步研究顯示血清sCD14 為心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素，充分說(shuō)明心房顫動(dòng)患者血清sCD14 水平升高提示左心房血栓形成，可作為其預(yù)測(cè)的一個(gè)潛在血清學(xué)指標(biāo)。

FGF-21 作為近年來(lái)提出用于評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)，提示血管內(nèi)皮功能障礙。李偉章等[20]指出，血清FGF-21 水平與心房顫動(dòng)有關(guān)，且水平升高可能參與心房顫動(dòng)發(fā)病過(guò)程，本研究結(jié)果充分證實(shí)該觀點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生左心房血栓形成患者血清FGF-21水平明顯高于未發(fā)生患者，且血清FGF-21 為心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的影響因素，與LVD呈明顯正相關(guān)關(guān)系，因此，本研究認(rèn)為FGF-21介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，是致使心房顫動(dòng)患者血栓事件發(fā)生的獨(dú)立影響因素。FGF-21 作為一種重要的內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié)極易脂肪及葡萄糖代謝，還可改善胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能[21-22]。查閱既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，有動(dòng)物研究表明，相較于野生型糖尿病小鼠模型，敲掉FGF-21 的糖尿病小鼠模型心臟功能明顯下降、心肌重塑、心臟脂肪積聚及氧化應(yīng)激發(fā)生更早更嚴(yán)重[23]。FGF-21介導(dǎo)的血管炎癥，可損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，使得血小板功能增強(qiáng)，進(jìn)而加速血栓形成；董泉彬等[24]指出，血清FGF 水平升高可能致使氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、血管炎癥，上述因素均為血管內(nèi)皮功能損傷的危險(xiǎn)因素，可造成血栓事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，亦支持本研究結(jié)果。

本研究繪制ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)血清IL-10、sCD14、FGF-21 聯(lián)合預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的AUC值為0.935，且大于單獨(dú)指標(biāo)，可見(jiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)效能較高，可為臨床預(yù)測(cè)左心房血栓形成提供參考。但本研究樣本量較小，有待臨床日后多渠道、多中心取樣，做進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，心房顫動(dòng)患者血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平異常，檢測(cè)其水平可預(yù)測(cè)患者左心房血栓形成，為臨床工作提供參考依據(jù)。