張珍，杜春娟，關(guān)紅

西安高新醫(yī)院急診科，陜西 西安 710077

膿毒血癥是以全身感染繼發(fā)多器官衰竭、系統(tǒng)功能障礙的全身性疾病，其存在發(fā)病急、進展快、預(yù)后差、死亡率高的特點，是重癥監(jiān)護室最常見的疾病類型[1]。臨床調(diào)查統(tǒng)計2017 年全球新發(fā)4 890 萬膿毒癥病人，其中約1 100 萬例死亡，占當(dāng)年全球死亡人數(shù)的19.7%[2]。膿毒癥根據(jù)起病部位可分為肺源性、尿源性等，其中尿源性在泌尿外科較為常見，多由結(jié)石堵塞輸尿管發(fā)展而來，也常見于結(jié)石手術(shù)后，占重癥膿毒癥的9%～31%[3]。尿源性膿毒血癥臨床治療以體液復(fù)蘇、抗感染、血管加壓、手術(shù)引流為主要方法，其選擇很大程度上取決于患者病情嚴(yán)重情況，特別是對于抗菌藥物療程的安排，依賴于患者炎癥的控制，因此在發(fā)病早期對患者病情評估具有重要意義。序貫性器官功能衰竭評分是膿毒癥評估主要手段，研究顯示其存在較高特異性，但敏感性較低，存在一定不足[4]。膿毒癥是以全身性炎癥開始的疾病，理論上檢查炎癥水平對患者病情評估、指導(dǎo)治療、預(yù)后預(yù)測存在較高價值。基于此，本研究回顧西安高新醫(yī)院收治尿源性膿毒血癥患者資料，分析其C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)及聯(lián)合檢測對病情、預(yù)后的預(yù)測效能，旨在為尿源性膿毒血癥早期評估診治積累循證經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年6 月至2022年6月西安高新醫(yī)院收治的90例尿源性膿毒血癥患者的臨床診治資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2)符合《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南(2018)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)微生物實驗室檢查確診；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、惡性腫瘤、慢性感染、免疫系統(tǒng)疾??；(2)入院前3個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑；(3)妊娠期、哺乳期婦女。根據(jù)病情程度分為膿毒癥組62例和膿毒癥休克組28例。膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：充分體液復(fù)蘇后仍需血管活性藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血乳酸水平＞2 mmol/L。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 入院取患者外周靜脈血5 mL，以全血樣本采用日本希森美康Sysmex-2100血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計數(shù)并分類計數(shù)，計算NLR；使用離心機3 000 r/min 離心10 min 獲取血清樣本，采用日立7180全自動生化分析儀以酶法檢測CRP、PCT。

1.2.2 研究方法 (1)比較膿毒癥組和膿毒癥休克組患者的CRP、PCT、NLR 水平，利用受試者工作特征曲線(ROC)分析CRP、PCT、NLR及三者聯(lián)合檢測預(yù)測患者進展為膿毒癥休克的效能，以膿毒癥休克為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，CRP、PCT、NLR 為自變量，分析膿毒癥休克發(fā)生影響因素；(2)根據(jù)患者28 d結(jié)局分為存活組和死亡組，比較兩組CRP、PCT、NLR水平并做ROC曲線分析預(yù)測預(yù)后效能，以所得截斷值劃分CRP、PCT、NLR 各指標(biāo)高低水平，利用Kaplan-Meier法做各指標(biāo)不同水平患者28 d生存曲線，并比較高低水平CRP、PCT、NLR患者28 d生存率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)利用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，利用ROC 曲線分析CRP、PCT、NLR 預(yù)測患者進展為膿毒癥休克及預(yù)后效能，利用多因素Logistics 回歸分析進展為膿毒癥休克的危險因素，以預(yù)測預(yù)后的ROC 截斷值劃分CRP、PCT、NLR 高、低水平，利用Kaplan-Meier 法做不同水平指標(biāo)的生存分析，組間比較使用Log Rank 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥組和膿毒癥休克組患者的臨床資料比較 兩組患者的性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；膿毒癥休克組患者的年齡、CRP、PCT、NLR水平明顯高于膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 膿毒癥組和膿毒癥休克組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between sepsis group and septic shock group[,n(%)]

表1 膿毒癥組和膿毒癥休克組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between sepsis group and septic shock group[,n(%)]

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2.2 CRP、PCT、NLR 單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測患者進展為膿毒癥休克的效能 CRP、PCT、NLR單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測患者進展為膿毒癥休克的AUC 分別為0.818、0.735、0.925、0.972，見表2 和圖1；年齡、CRP、PCT、NLR水平為患者進展為膿毒癥休克的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。

圖1 CRP、PCT、NLR及聯(lián)合檢測預(yù)測患者進展為膿毒癥休克的ROCFigure 1 ROC cof CRP, PCT, NLR and combined detection on predicting the patients’progression to septic shock

表2 CRP、PCT、NLR及聯(lián)合檢測預(yù)測患者進展為膿毒癥休克的ROC參數(shù)Table 2 ROC parameters of CRP,PCT,NLR,and combined detection on predicting the patients’progression to septic shock

表3 影響患者進展為膿毒癥休克因素的多因素Logistics回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting patients,progressing to septic shock

2.3 不同預(yù)后患者的CRP、PCT、NLR 水平比較 90例患者28 d死亡37例，死亡率為41.11%。死亡組37例，存活組53例。死亡組患者的CRP、PCT、NLR水平明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 不同預(yù)后患者的CRP、PCT、NLR水平比較()Table 4 Comparison of CRP, PCT, and NLR among patients with different prognosis status()

表4 不同預(yù)后患者的CRP、PCT、NLR水平比較()Table 4 Comparison of CRP, PCT, and NLR among patients with different prognosis status()

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2.4 CRP、PCT、NLR 預(yù)測尿源性膿毒血癥預(yù)后的效能 CRP、PCT、NLR單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測尿源性膿毒血癥預(yù)后的AUC 分別為0.730、0.678、0.875、0.896，見表5和圖2。

圖2 CRP、PCT、NLR預(yù)測尿源性膿毒血癥預(yù)后的ROCFigure 2 ROC of CRP,PCT and NLR on predicting the prognosis of urogenic sepsis

表5 CRP、PCT、NLR預(yù)測尿源性膿毒血癥預(yù)后的ROC參數(shù)Table 5 ROC parameters of CRP, PCT, and NLR on predicting the prognosis of urogenic sepsis

2.5 不同CRP、PCT、NLR 水平患者的預(yù)后比較 高水平CRP、PCT、NLR 患者的28 d 生存率明顯高于低水平CRP、PCT、NLR 患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6和圖3～圖5。

圖3 不同CRP水平患者的生存曲線Figure 3 Survival curves of patients with different CRP levels

圖4 不同PCT水平患者的生存曲線Figure 4 Survival curves of patients with different PCT levels

圖5 不同NLR水平患者的生存曲線Figure 5 Survival curves of patients with different NLR levels

表6 不同CRP、PCT、NLR水平患者的預(yù)后比較Table 6 Comparison of prognosis among patients with different levels of CRP,PCT,and NLR

3 討論

尿源性膿毒血癥是泌尿外科較為常見的危急重癥，多由輸尿管結(jié)石、輸尿管狹窄、輸尿管腫瘤等輸尿管梗阻疾病引起，患者因多種原因輸尿管梗阻后可繼發(fā)尿路感染，同時使腎盂內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致尿液中毒素、細(xì)菌等回流進入血液循環(huán)，進而導(dǎo)致全身性感染并刺激免疫系統(tǒng)釋放炎癥因子，進而形成瀑布樣炎癥反應(yīng)，引發(fā)多器官衰竭[6]。尿源性膿毒血癥病情危急且發(fā)展迅速，而且部分患者早期無特異性癥狀，病情評估較為困難，臨床有研究顯示尿源性膿毒血癥隨病情進展體內(nèi)炎癥相關(guān)指標(biāo)會呈不同程度變化[7]。同時馬占一等[8]研究顯示CRP、PCT、NLR 預(yù)測輸尿管結(jié)石患者并發(fā)尿源性膿毒血癥存在較好效能，基于此，本研究從疾病發(fā)展預(yù)測及預(yù)后預(yù)測兩方面分析CRP、PCT、NLR檢測效能。

CRP 是由肝細(xì)胞分泌的應(yīng)激性反應(yīng)蛋白，具有激活補體、加強吞噬細(xì)胞吞噬能力的作用，其在感知感染時可被大量釋放，從而調(diào)動免疫系統(tǒng)清除入侵病原體，從而保護正常組織[9]。人體CRP 正常情況下不超過10 mg/L，本研究中所有所有患者CRP均高于常值，說明膿毒癥患者體內(nèi)存在明顯感染，而ROC 曲線分析、多因素Logistics分析顯示CRP存在較高預(yù)測患者進展為膿毒性休克的敏感度，并且其為膿毒性休克的危險因素，考慮是因為CRP能反映患者體內(nèi)感染引起的炎癥反應(yīng)程度，因為清除病原體CRP會刺激機體釋放炎癥因子，在殺傷病原體的同時也增加機體炎癥損傷。同時在預(yù)后分析中顯示，高水平CRP患者中位生存期為23 d，28 d生存率為40%，明顯低于低水平CRP患者。值得一提的是，CRP 是非特異性炎癥因子，雖然能明顯反映機體炎癥損傷程度，但難以區(qū)分由何病因?qū)е拢虼私Y(jié)果中用于病情評估、預(yù)后預(yù)測的特異度均較低。但CRP 用于尿源性膿毒血癥較微生物培養(yǎng)具有成本低、出結(jié)果快等優(yōu)勢，更利于基層醫(yī)院廣泛應(yīng)用。

PCT 是降鈣素的前體，是一種無激素活性的蛋白，主要在甲狀腺內(nèi)分泌，正常情況下在身體內(nèi)含量極低，但在病原體，特別是細(xì)菌感染時，其釋放的內(nèi)毒素可刺激機體大量合成PCT[10]。不過值得注意的是PCT通常不受自身免疫的影響，因此有報道顯示PCT檢測具有較好區(qū)分紅斑狼瘡發(fā)作與紅斑狼瘡細(xì)菌性感染的效能[11]。本研究可見PCT存在較高預(yù)測患者病情進展的特異性，這是因為其對引發(fā)尿路感染的細(xì)菌存在較高特異度，能在短時間內(nèi)上升。但需要注意的是，PCT 預(yù)測患者預(yù)后的AUC 低于此前評估病情的AUC，考慮是因為PCT 釋放的雙時相性，通常PCT 首先會在細(xì)菌感染的2～3 h內(nèi)受其釋放的內(nèi)毒素刺激而大量合成，但會在12～24 h 內(nèi)經(jīng)機體代謝掉，而部分外周血單核細(xì)胞中具有內(nèi)毒素，因此在細(xì)菌感染12～24 h后PCT可因諸如細(xì)胞白介素6等炎癥物質(zhì)再次大量釋放，因此預(yù)測效能有所下降。生存分析結(jié)果顯示不同PCT水平患者預(yù)后差異明顯，提醒定時追蹤以指導(dǎo)治療，使患者獲得良好預(yù)后的價值。

NLR是近年受臨床關(guān)注的炎癥指標(biāo)，具有方便快捷、檢測成本低的優(yōu)點，是基層醫(yī)療結(jié)構(gòu)較易實現(xiàn)的篩查指標(biāo)。NLR 為中性粒細(xì)胞細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，其中中心粒細(xì)胞是白細(xì)胞家族的一員，當(dāng)機體受細(xì)菌感染時可受趨化因子及補體活化產(chǎn)物作用下轉(zhuǎn)移至損傷部位增殖，釋放溶菌酶等物質(zhì)消滅致病菌，而淋巴細(xì)胞是機體免疫應(yīng)答的重要組成，可發(fā)揮體液免疫、細(xì)胞免疫和直接殺傷作用，膿毒癥患者因為伴隨多器官系統(tǒng)功能紊亂，可引發(fā)淋巴細(xì)胞亞群紊亂、淋巴細(xì)胞凋亡[12]。本研究結(jié)果中NLR 存在較好預(yù)測膿毒癥休克發(fā)生及預(yù)后的效能，考慮是因為膿毒癥患者發(fā)展至嚴(yán)重階段，免疫功能嚴(yán)重失衡，可導(dǎo)致以特異性免疫功能障礙為主的免疫麻痹，淋巴細(xì)胞大量減少，為細(xì)菌增殖提供有利條件，與此同時中性粒細(xì)胞細(xì)胞大量增殖，加重機體損傷，從而進入惡性循環(huán)。生存分析結(jié)果中高NLR 患者28 d 生存率僅為26.19%，提醒臨床應(yīng)對此類患者加強關(guān)注，以避免不良預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測較單項檢測存在更好預(yù)測效能，考慮是因為三者針對不同的機制反應(yīng)機體受病原體侵襲程度。但需要注意的是，三者僅對細(xì)菌性膿毒癥表現(xiàn)較好，對其他病原體感染表現(xiàn)欠佳。臨床以此三者做治療前評估有助于治療方案選擇，對抗感染治療病程安排與手術(shù)引流時機有積極指導(dǎo)作用。

綜上所述，不同病情患者CRP、PCT、NLR 存在明顯差異，早期采用CRP、PCT、NLR及聯(lián)合檢測有助于預(yù)測患者病情進展，而且存在較好預(yù)測治療結(jié)局的效能。