陳金淑，徐志泉，宋依瑾，韋佳欣，孫婧，陳丕厚

海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心腎病風(fēng)濕免疫科，海南 ?？?570100

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，屬于系統(tǒng)性小血管炎，其中以腎臟、肺部、血液受累較為常見[1]。國(guó)內(nèi)兒童病例報(bào)道較少[2-7]，其中管娜等[4]報(bào)道的15 例AAV患兒中有11例可見腎臟新月體形成，可見該病對(duì)腎臟損害嚴(yán)重。目前該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚不詳且病因、發(fā)病機(jī)制尚不明，病情兇險(xiǎn)，治療困難，預(yù)后較差，死亡率較高。部分患兒雖經(jīng)積極治療，病情仍繼續(xù)加重，其臨床特點(diǎn)與預(yù)后的關(guān)系值得進(jìn)一步探討。本文回顧性分析我院近年來(lái)收治的兒童AAV病例資料，探討其臨床特點(diǎn)、病理變化及治療效果，以提高兒科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)知水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，選取2018 年11 月至2023 年3 月海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心腎病風(fēng)濕免疫科收治的7 例兒童AAV 納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2022年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合發(fā)布的肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)分類標(biāo)準(zhǔn)[8]；均符合2022 年ACR/EULAR 聯(lián)合發(fā)布的顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)分類標(biāo)準(zhǔn)[9]；均符合2022 年ACR/EULAR 聯(lián)合發(fā)布的嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA)分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅為肺部感染性病變者；惡性腫瘤、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病者。

1.2 方法 回顧性總結(jié)分析7 例患兒的性別、年齡、確診時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、病理檢查、治療及隨訪情況。7例患兒均行ANCA 檢測(cè)，采用ELISA 法區(qū)分蛋白酶3 (PR3)和髓過氧化物酶(MPO)兩種相關(guān)靶抗原，間接免疫熒光法鑒別c-ANCA和p-ANCA。3例行腎活檢病理檢查(包括光鏡、間接免疫熒光、電鏡檢查)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 7 例患兒中2 例男性，5 例女性，年齡3 歲2 個(gè)月～12 歲，平均發(fā)病年齡為7 歲；確診時(shí)間12～45 d。7 例肺部均有不同程度受損，其中5 例肺間質(zhì)性病變，1 例肺含鐵血黃素沉積癥，1 例呈白肺樣改變伴肺小葉肺氣腫；6 例伴有腎臟受累，見表1 和表2。1 例合并有21-三體綜合征、腦癱，1 例合并有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，1 例繼發(fā)慢性腎臟病(CKD 3a 期)，1 例合并幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。

表1 7例AAV患兒的受累器官及腎臟受累程度Table 1 Extent of organ and kidney involvement in 7 children with AAV

表2 7例AAV患兒炎癥指標(biāo)及免疫指標(biāo)Table 2 Inflammatory and immune indicators in 7 children with AAV

2.2 影像學(xué)特點(diǎn) 7例均行胸部CT平掃檢查，例1 胸部CT 平掃示兩肺多發(fā)斑片狀陰影，伴部分實(shí)變，累及小氣道及胸膜；右肺中葉及左肺上葉舌段部分肺段支氣管內(nèi)少許黏液栓征象。例2 胸部CT 平掃示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變，ANCA血管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病(活動(dòng)期)征象。例3胸部CT平掃示雙肺彌漫性斑片狀陰影，以機(jī)化為主，彌漫局限性小氣囊及間質(zhì)下局限性氣腫；氣管支氣管征象；雙側(cè)少量胸腔積液(圖1)。例4胸部CT 平掃示雙肺彌漫性病變伴胸膜反應(yīng)，考慮含鐵血黃素沉積癥。例5 胸部CT 平掃示兩肺彌漫性磨玻璃改變，肺出血/肺含鐵血黃素沉著可能性大。例6胸部CT 平掃示兩肺斑片狀陰影，以細(xì)支氣管炎表現(xiàn)為主，伴空氣潴留表現(xiàn)，左側(cè)胸膜增厚黏連。例7胸部CT 平掃示呈白肺樣改變，伴有肺小葉肺氣腫，考慮ARDS(圖2)。例2 甲狀腺超聲提示甲狀腺左、右葉及峽部增大并血供豐富。

圖1 例3的胸部CT及支氣管鏡Figure 1 Chest CT and bronchoscopy of case 3

圖2 例7治療前后胸部CT變化Figure 2 Changes in chest CT before and after treatment in case 7

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 1 例C-ANCA陽(yáng)性，6例MPO陽(yáng)性及P-ANCA 陽(yáng)性。貧血7 例，其中輕度貧血(Hb 90～120 g/L) 1 例、中度(Hb 60～90 g/L)4 例、重度(Hb＜60 g/L)2例。2例血清抗核抗體陽(yáng)性，7例血清dsDNA抗體均陰性。1 例抗心磷脂ACA抗體陽(yáng)性。1 例RF、RF-IgM、抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體、抗角蛋白抗體均陽(yáng)性。4 例血沉增快，3 例C 反應(yīng)蛋白升高。5 例補(bǔ)體降低。例7 腎功能示Scr 波動(dòng)在78～101 μmol/L，ΒUN波動(dòng)在8～13.57 mmol/L，其肝功能未見異常；余6例肝腎功能均正常。例2甲狀腺自身抗體示抗甲狀腺微粒體抗體78.07 kU/L、抗甲狀腺球蛋白抗體192.5 kU/L、抗甲狀腺過氧化酶抗體139.1 kU/L；甲功五項(xiàng)示：T3 7.3 nmol/L(正常范圍：1.2～3.1 nmol/L)、T4 308.4 nmol/L(正常范圍：66～181 nmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)40 pmol/L(正常范圍：66～181 pmol/L)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)＞100 pmol/L(正常范圍：12～22 pmol/L)、促甲狀腺素(TSH)＜0.005 mIU/L(正常范圍：0.27～4.2 pmol/L)。

2.4 病理檢查 例3 氣管鏡診斷為彌漫性肺泡出血。例4 行氣管鏡示雙肺支氣管黏膜炎性改變；肺泡灌洗液病理為HE染色及瑞氏染色示大量含鐵血黃素細(xì)胞、少量上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；特殊染色鐵色素(+)。例2 院外腎臟病理檢查為硬化性腎小球腎炎，大量纖維新月體(圖3)。例5 腎臟病理檢查示免疫熒光未見免疫復(fù)合物沉積；超微結(jié)果示腎小球足突節(jié)段性融合，個(gè)別系膜區(qū)可見少量電子致密物沉積；符合ANCA相關(guān)性血管炎腎損害。例6腎臟病理檢查示腎小球系膜增生性病變伴新月體形成，腎小管間質(zhì)急性病變。余4例患兒均拒絕腎臟活檢穿刺術(shù)(表1)。

圖3 例2的腎臟病理檢查Figure 3 Pathological examination of the kidney in case 2

2.5 治療及隨訪 7例患兒的隨訪時(shí)間為3個(gè)月～5.5 年。例1、例4 合并有肺含鐵血黃素沉積癥及例5治療情況見表3。例2有多食、消瘦，無(wú)多尿，無(wú)突眼，甲狀腺有Ⅱ°腫大，結(jié)合甲功五項(xiàng)、甲狀腺抗體及甲狀腺超聲檢查，診斷甲狀腺功能亢進(jìn)癥，隨后患兒出現(xiàn)胸悶、心率快，查心肌酶、心臟彩超正常，心電圖示竇性心動(dòng)過速，考慮與甲亢有關(guān)，且腎上腺軸抑制明顯，故停用GC，暫時(shí)加用甲巰咪唑，甲亢癥狀好轉(zhuǎn)后減量至停用，復(fù)查pANCA持續(xù)陽(yáng)性，抗MPO IgG仍＞300 AU/mL，cANCA 仍陰性；停用GC 后予PE 治療4 次后復(fù)查ANA、ESR降至正常；但患兒第4次PE出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故停止PE；待病情平穩(wěn)后予CTX沖擊，F(xiàn)K506及MMF多靶點(diǎn)治療，甲巰咪唑逐漸從12.5 mg qd 減量至停。治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查尿蛋白定性為1+～2+、尿鏡檢紅細(xì)胞為0～12 個(gè)/HP，但患兒因經(jīng)濟(jì)壓力未能定期隨訪，患兒存活5 年余，家中突發(fā)心跳呼吸驟停死亡。例3 經(jīng)治療后咳嗽減輕，肺部未聞及啰音，復(fù)查胸部CT平掃示斑片狀陰影明顯吸收，規(guī)律隨訪至今患兒一般情況可。例6 院外予MP 沖擊聯(lián)合CTX 沖擊治療，后調(diào)整為強(qiáng)的松25 mg qd口服，因眼壓高、高血壓1 級(jí)，減量至10 mg qd 維持，并加用FK506 (1 mg qd)。但患兒予CTX 沖擊期間有反復(fù)肺部、腸道感染，可見肉眼血尿、尿蛋白2+，院外肌酐示CKD 3a 期，予口服強(qiáng)的松(10 mg qd)聯(lián)合RTX(院外，375 mg/m2，共1 次)治療，1 個(gè)月后復(fù)查尿蛋白持續(xù)未轉(zhuǎn)陰(仍2+)，但無(wú)鏡下血尿，復(fù)查HΒ恢復(fù)正常，肌酐提示CKD 3a期[Scr為78～101 μmol/L，CCr 為46～55 mL/(min·1.73 m2)]，隨后予丙種球蛋白沖擊(共32.5 g，分5d)及加用MMF。3 個(gè)多月后復(fù)查HΒ 正常，尿蛋白為2+～3+，Scr 升至121 μmol/L 為CKD 3b 期[CCr 43 mL/(min·1.73 m2)]。例7 以重癥肺炎、重度貧血起病，院外確診MPA，予MP 沖擊聯(lián)合CTX 沖擊治療后貧血糾正、呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，但院外復(fù)查胸部CT 平掃示雙肺密度增高較前略改善，仍有肺小葉肺氣腫，且繼發(fā)JIA。我院予GC、MTX聯(lián)合FK506 治療后無(wú)貧血、尿隱血及尿蛋白，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)，但復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)小囊狀影，拒絕予RTX治療，目前定期門診隨訪。

表3 7例AAV患兒治療過程、轉(zhuǎn)歸及隨訪情況Table 3 Treatment process,outcome,and follow-up of 7 children with AAV

3 討論

AAV包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA，以往稱為WG)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，以往稱為CCS)[1，11]。ANCA 主要分核周型(p-ANCA)和胞漿型(c-ANCA)兩種，其靶抗原分為PR3 和MPO。ANCA 亞型(MPO-ANCA 和PR3-ANCA)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高[12]。若CTX誘導(dǎo)治療后PR3-ANCA持續(xù)存在，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[13]。而ANCA陰性不能完全排除AAV診斷，需以病理診斷為準(zhǔn)。

腎臟是AAV 最易受累的器官之一，病情進(jìn)展快，發(fā)現(xiàn)時(shí)可能已進(jìn)展為終末腎[13]。趙明輝等[14]報(bào)道相關(guān)小血管炎腎臟損害占90%以上，其中壞死性腎小球腎炎很常見。在本文描述的7例患兒中，6例MPA(86%)均有不同程度腎臟損害，其中3例行腎組織病理檢查，1例為嚴(yán)重的硬化性腎小球腎炎，另有2例也有不同程度腎小球和腎小管損害。1 例GPA 目前暫無(wú)血尿、蛋白尿表現(xiàn)，但不完全排除無(wú)腎臟病理?yè)p傷。余與國(guó)內(nèi)已報(bào)道的AAV患兒相比[2-7，14]，其中1 例患兒腎損害嚴(yán)重，為硬化性腎小球腎炎，內(nèi)有大量纖維新月體，數(shù)年內(nèi)死亡。死亡原因?yàn)槟I功能不全于家中突發(fā)嚴(yán)重高鉀血癥，心跳呼吸驟停。另外6 例患兒腎損害臨床表現(xiàn)較輕，預(yù)后相對(duì)較好，可能與累及腎外臟器少、早治療有關(guān)。

對(duì)于AAV的治療，2021 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)推薦GPA/MPA復(fù)發(fā)伴嚴(yán)重性疾病表現(xiàn)且未接受RTX維持緩解者，有條件地接受RTX治療而非CTX再誘導(dǎo)緩解[15]。本文中多例AAV 患兒誘導(dǎo)期治療或難治性AAV治療時(shí)，予甲潑尼松沖擊[每次15～30 mg/(kg·d)，最大劑量1 g，每個(gè)療程3 次]或GC 聯(lián)合CYC 沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2周1次]。本文中多例AAV患兒誘導(dǎo)期治療或難治性AAV治療時(shí)，予甲潑尼松沖擊[每次15～30 mg/(kg·d)，最大劑量1 g，每個(gè)療程3次]或GC聯(lián)合CYC沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每?jī)芍?次]。但例2、例3在病情反復(fù)進(jìn)一步加重且感染尚未控制下，為安全起見，予CTX 3 mg/kg，qod 治療，待感染控制后予CYC 沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2 周1 次]的治療方案進(jìn)行，這2 例治療期間病情有好轉(zhuǎn)。而在維持治療時(shí)可選用MMF，MMF 可用于系統(tǒng)性小血管炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療，與CTX 療效相當(dāng)，不良反應(yīng)小，能促進(jìn)早期形成的新月體消散，改善遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后，用法為20～30 mg/(kg·d)(最大量2 g/d)，q12 h，療程2 年[16-17]。本文4 例維持期予MMF 聯(lián)合其他免疫抑制劑效果尚可，仍需繼續(xù)隨訪。例7因繼發(fā)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，需考慮患兒自身免疫共病現(xiàn)象這種特殊的疾病狀態(tài)，免疫異常是體液免疫和/或細(xì)胞免疫反應(yīng)紊亂，組織病理改變以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，均可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他兩類免疫抑制劑，即三聯(lián)療法(糖皮質(zhì)激素+MMF+CsA或FK506)或“多靶點(diǎn)小復(fù)方”方案，并且根據(jù)受累器官的重要程度決定藥物的劑量[18]。此外，本組7例AAV患兒均有不同程度的肺間質(zhì)病變，建議免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，推薦的免疫抑制藥物有CTX、MMF、CsA、FK506、RTX等[19-20]?？偟膩?lái)說(shuō)，本組3例患者予GC聯(lián)合RTX治療后預(yù)后較好未見復(fù)發(fā)，4例因經(jīng)濟(jì)因素仍按GC聯(lián)合MMF或/和聯(lián)合FK506多靶點(diǎn)治療后3例有好轉(zhuǎn)但易復(fù)發(fā)，1例死亡，因此，在條件許可情況下，應(yīng)盡早予GC聯(lián)合生物制劑治療。

為了AAV患兒更好的預(yù)后，還應(yīng)關(guān)注其他臟器情況，綜合診治。AAV最易受累的腎外器官為肺部[21-22]。本組7 例均有不同程度肺損傷，7 例胸部CT 平掃顯示均累及雙肺，甚至出現(xiàn)兩肺彌漫性間質(zhì)性病變的特點(diǎn)。其中例4和例7均以咳嗽為首發(fā)癥狀，其中例4胸部CT 平掃示雙肺彌漫性病變伴胸膜反應(yīng)，行氣管鏡及肺泡灌洗液病理檢查提示肺含鐵血黃素沉積癥，臨床上易被誤診為肺出血、肺結(jié)核等疾?。焕?院外胸部CT 示呈白肺樣改變，考慮ARDS，易被誤診為重癥肺炎。故早期應(yīng)行ANCA 檢測(cè)明確診斷及支氣管鏡檢查明確病變性質(zhì)，及時(shí)對(duì)癥處理，避免錯(cuò)過最佳糾正時(shí)機(jī)，使病情進(jìn)展為肺間質(zhì)纖維化，甚至肺功能衰竭的可能[23-24]。

此外，AAV還可引起甲狀腺功能異常。如例2 在確診AAV 后因胸悶、心率快明顯，根據(jù)患兒有高代謝表現(xiàn)，結(jié)合甲狀腺功能、甲狀腺抗體及Β超檢查后確診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。但患兒無(wú)突眼表現(xiàn)，且患兒甲亢的程度較重，結(jié)合患兒診斷AAV 明確，因此高度懷疑考慮AAV 也累及甲狀腺。與國(guó)內(nèi)報(bào)道的甲巰咪唑誘發(fā)AAV 患兒不同，AAV 患兒合并甲亢是病情預(yù)后差的指標(biāo)之一[25-27]。本文例2 為青春期女童，起病時(shí)重，累及肺部、血液、腎、甲狀腺，甲狀腺自身抗體、抗核抗體升高，考慮可能與誘發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)而導(dǎo)致血管炎病變加重有關(guān)，故預(yù)后差、病情兇險(xiǎn)。該患兒先后予GC 聯(lián)合免疫抑制劑、PE 等積極治療后病情好轉(zhuǎn)，但因未能定期隨訪，后期病情難控制、易反復(fù)，病情進(jìn)展快，僅存活5 年余。根據(jù)2021 年ACR[15]指出，活動(dòng)性、嚴(yán)重性GPA/MPA，有條件地推薦RTX 而不是CTX誘導(dǎo)緩解，其中RTX兒童用法為每周靜脈注射375 mg/m2，4 劑，或體表面積≤1.5 m2，575 mg/m2或體表面積＞1.5 m2，750 mg/m2，通常最大劑量1 g注射(均為2劑，第1天和第15天)。但本研究中部分患兒因感染反復(fù)及有加重情況下，為保證安全，暫予RTX 0.1 mg維持治療；而嚴(yán)重性GPA/MPA 使用RTX 或CTX 難以誘導(dǎo)緩解，有條件地推薦改用其他治療方案而不是兩者聯(lián)合。此外，血漿置換能快速去除AAV患兒血漿中的抗體與炎性因子等，可有助于緩解急性期病情[16，28-29]。

總的來(lái)說(shuō)，AAV 合并腎損害并非少見，對(duì)于臨床應(yīng)及早完善ANCA 指標(biāo)檢查和腎活檢以盡早明確診斷。早期予激素聯(lián)合生物制劑治療優(yōu)于激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，且更有助于腎臟恢復(fù)。此外，AAV 患兒在出現(xiàn)嚴(yán)重的重要臟器損害、甲狀腺自身抗體及抗核抗體升高時(shí)，推薦早期予RTX治療，且規(guī)律治療，可提高生存率。