謝明峰，黃 婷，方樂瑤，樊晶晶，馬聰園

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是兒童常見的以小血管炎癥為主要病變的血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血和腎炎等，但血小板不減少[1]。多數(shù)HSP的病程為自限性，但少數(shù)患兒反復(fù)發(fā)作。針對(duì)小兒反復(fù)發(fā)作性HSP，盡早采取藥物治療，控制病情發(fā)展，對(duì)于緩解患兒的癥狀、改善預(yù)后有重要作用。近年來許多中醫(yī)藥臨床工作者對(duì)HSP進(jìn)行了大量臨床研究，中醫(yī)藥尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療HSP臨床療效佳，且癥狀不易反復(fù)。免疫功能紊亂是HSP的發(fā)病機(jī)制核心[2]，大量炎性介質(zhì)的參與及細(xì)胞因子的分泌失衡致使機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引起免疫損傷。已有相關(guān)研究報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)于HSP患者的臨床療效及炎癥細(xì)胞因子的改善作用，但缺乏中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的細(xì)胞因子及免疫功能的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，筆者將臨床研究進(jìn)行Meta分析以量化中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的臨床療效以及對(duì)細(xì)胞因子及免疫功能的影響，為臨床治療該病提供證據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane圖書館，由于HSP的中醫(yī)治療研究以近5年為主，且隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量高，因此檢索2018年6月8日至2023年6月8日共5年數(shù)據(jù)，獲取中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞：過敏性紫癜、IgA血管炎；中醫(yī)、中藥；細(xì)胞因子、白介素、TNF-α；免疫功能、IgA、IgG、IgM等；英文檢索詞：“allergic purpura”“IgA vasculitis”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“cytokine”“interleukin”“TNF-α”等。按照上述每個(gè)數(shù)據(jù)庫的要求，將以上檢索詞作為關(guān)鍵詞組，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫各自的特點(diǎn)，調(diào)整檢索策略多次檢索，并查閱所檢索的文獻(xiàn)，以避免遺漏。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象符合HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）屬于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT)的文獻(xiàn)；（3）以中西結(jié)合為治療方法的文獻(xiàn)；（4）結(jié)局指標(biāo)包括細(xì)胞因子或免疫功能指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究或組織細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)研究；（2）研究中沒有提及隨機(jī)及無對(duì)照的臨床研究；（3）觀察組沒有使用中藥；（4）研究結(jié)果不包含有效率、細(xì)胞因子或免疫功能指標(biāo)的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（6）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或者存在明顯漏洞者。

1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）總有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]中皮膚科疾病的療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定本病的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：皮膚紫癜消退，伴隨癥狀消失或基本消失，實(shí)驗(yàn)室輔助檢查正常；顯效：皮膚紫癜顯著減少，伴隨癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查正?；蚪咏?；有效：皮膚紫癜有所減少，伴隨癥狀好轉(zhuǎn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有一定改善；無效：皮膚紫癜、伴隨癥狀、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無好轉(zhuǎn)，甚至加重。（2）血清細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）。（3）免疫功能指標(biāo)：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白E（IgE）。（4）復(fù)發(fā)率。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)篩選 將檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載，由2名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果遇到分歧則尋求第三方裁決。通過閱讀文章題目和摘要來排除重復(fù)文獻(xiàn)和不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文以確定納入文獻(xiàn)。提取以下資料。（1）基本信息：題目、第一作者、發(fā)表年份等；（2）研究對(duì)象描述：樣本量、觀察組及對(duì)照組的干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)檢索完畢后，按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究員單獨(dú)閱讀全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，如有歧義，則與第三方討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 參考Cochrane系統(tǒng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)全部納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分析以下6項(xiàng)內(nèi)容：（1）是否采用隨機(jī)化分配序列；（2）是否實(shí)施分配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否報(bào)告所有研究結(jié)果；（6）是否有其他偏倚。各條目均以“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）表示，計(jì)數(shù)資料則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時(shí)，提示文獻(xiàn)結(jié)果無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1、I2＞50%時(shí)，提示文獻(xiàn)有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的，則采用描述性分析。發(fā)表性偏倚分析通過繪制漏斗圖進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)2 658篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)1 787篇，初步納入871項(xiàng)研究，通過閱讀摘要后排除與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)683篇，初篩后納入文獻(xiàn)188篇，通過閱讀全文，進(jìn)一步判斷文獻(xiàn)質(zhì)量，排除未使用中藥、非RCT、未提供完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)132篇，最終納入文獻(xiàn)56篇[4-59]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入臨床研究56項(xiàng)，包括5184例患者，其中有43項(xiàng)研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22，24-29，31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]報(bào)告了總有效率，47項(xiàng)研究報(bào)告了免疫功能指標(biāo)，其中40項(xiàng)研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]報(bào)告了IgA，30項(xiàng)研究[4-5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，39-40，42，45-46，49，52-53，57-58]報(bào)告了IgG，24項(xiàng)研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39-40，42，45-46，49，52-53，57]報(bào)告了IgM，6項(xiàng)研究[7，12，26，33-34，52]報(bào)告了IgE；24項(xiàng)研究報(bào)告了細(xì)胞因子，8項(xiàng)研究[8，18，24-25，29，38，44，49]報(bào)告了IL-4，15項(xiàng)研究[8-9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]報(bào)告了IL-6，4項(xiàng)研究[31，50-51，54]報(bào)告了IL-8，3項(xiàng)研究[18，19，44]報(bào)告了IL-10，6項(xiàng)研究[16，18，24，31，44，51]報(bào)告了IL-12，3項(xiàng)研究[16，31，45]報(bào)告了IL-18，10項(xiàng)研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]報(bào)告了TNF-α，6項(xiàng)研究[8，18-19，35，38，44]報(bào)告了INF-γ；同時(shí)8項(xiàng)研究[7，25，27-29，45-46，59]報(bào)告了復(fù)發(fā)率，10項(xiàng)研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率；50項(xiàng)研究列出了詳細(xì)方名及藥物，其中1項(xiàng)研究[31]是分證論治。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的56項(xiàng)研究中，有51項(xiàng)[2，4-17，19-28，30-36，38-39，41-47，49，50-55，58-59]研究提及隨機(jī)分組，35項(xiàng)研究[4-7，10-14，16-17，19，21，25-36，38，42-43，47，50-51,53-55，58-59]詳細(xì)說明了隨機(jī)方法，其中32項(xiàng)研究[4-7，11-12，14，16，17，19，21，26-31，33-36，38，42-43，47，50，53-55，58-59]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[10]的分組方法為擲幣法，1項(xiàng)研究[13]的分組方法為信封法，1項(xiàng)研究[25]的分組方法為計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法，1 項(xiàng)研究[32]的分組方法為抽簽法，均評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；5項(xiàng)研究[18，37，40，48，57]為非隨機(jī)分組法，其中有1項(xiàng)研究[18]的分組方法為根據(jù)入院先后順序編號(hào)，有4項(xiàng)研究[37，40，48，57]的分組方法為根據(jù)治療方式編號(hào)，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；其余16 項(xiàng)研究[8-9，15，20，22-24，39，41，44-46，49，51-52，56]未說明隨機(jī)方法。56項(xiàng)研究均提供完整可對(duì)比性數(shù)據(jù)。對(duì)于參與者和研究人員是否實(shí)施盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法，所有文獻(xiàn)均未提及。有1項(xiàng)研究[50]觀察組與對(duì)照組人數(shù)差距較大，有1項(xiàng)研究[31]觀察組中藥為中醫(yī)辨證處方，不同證型的患者細(xì)胞因子水平可能差距較大，其他偏倚判定為高風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 43項(xiàng)研究[4，6，8，11-12，14-19，21-22,24-29,31-35，37-39，42-43，45-47，49-59]報(bào)告了總有效率，共3 393例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 1，I2=53%）提示納入研究存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，逐一剔除每項(xiàng)研究后異質(zhì)性無明顯變化，研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不一致，考慮存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，且I2接近50%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.57，95%CI（2.56，4.98），P＜0.000 01]。（見圖3）

圖3 總有效率比較的森林圖

根據(jù)不同治法[60]進(jìn)行亞組分析，24項(xiàng)研究[4，6，14，17-19，21-22，28,32-34,37-39，43,46-47，49，51-54，56]共納入2 325例患者，主要以清熱解毒、涼血化斑為主要治法，結(jié)果顯示，通過中醫(yī)辨證，涼血化斑組總體有效率高于對(duì)照組[OR=2.84，95%CI（1.89，4.25），P＜0.000 01]；7項(xiàng)研究[16，27，31，35，42，45，55]以祛風(fēng)清熱、涼血安絡(luò)為主要治法，共納入593例患者，結(jié)果提示，兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.85，95%CI（0.69，11.70），P=0.15]，不能說辨證為風(fēng)熱傷絡(luò)證以祛風(fēng)清熱、涼血安絡(luò)為主要治法的觀察組總體有效率高于單純西醫(yī)治療組；4項(xiàng)研究[8，11-12，57]以滋陰清熱、涼血化瘀為主要治法，共納入患者290例，結(jié)果顯示兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.86，95%CI（0.25，13.71），P=0.54]，故同樣不能說明辨證為陰虛火旺證型以滋陰清熱、涼血化瘀為治法的觀察組總體有效率高于對(duì)照組；4項(xiàng)研究[24-26，29]以健脾益氣、和營(yíng)攝血為主要治法，共納入300例患者，結(jié)果顯示，辨證為氣不攝血的觀察組，總體有效率高于單純西醫(yī)治療對(duì)照組[OR=4.99，95%CI（2.30，10.81），P＜0.001]；4項(xiàng)研究[15,50,58-59]以清熱利濕、化瘀通絡(luò)為主要中醫(yī)治法與單純西醫(yī)治療的對(duì)照組相比，利濕通絡(luò)組的總體有效率明顯高于對(duì)照組[OR=7.03，95%CI（2.63，18.77），P＜0.000 1]。（見圖4）

圖4 不同治法有效率比較的森林圖

2.4.2 免疫功能指標(biāo) 47項(xiàng)研究報(bào)告了免疫球蛋白指標(biāo)，免疫球蛋白指標(biāo)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均提示存在異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除每項(xiàng)研究后異質(zhì)性仍然較大，考慮不同研究對(duì)照措施使用西醫(yī)治療藥物不同，存在臨床異質(zhì)性，而多數(shù)研究未提及具體常規(guī)西醫(yī)治療用藥，無法進(jìn)行亞組研究，各研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不一致，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故均選用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。43項(xiàng)研究[4-8，10-12，14-16，19-22，25-26，28-30，32-37，39-42，45-49，52-53，57-59]報(bào)告了IgA，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=98%，P＜0.000 01）提示存在異質(zhì)性，選擇采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組IgA水平低于對(duì)照組[MD=-0.54，95%CI（-0.64，-0.44），P＜0.000 01]。（見圖5）

圖5 IgA 水平比較的森林圖

30項(xiàng)研究[4，5，7-8，10-11，14-16，19-21，24-26，28-30，33，35，3-40，42，45-46，49，52-53，57-58]報(bào)告了IgG，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IgG水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.14，95%CI（-0.11，0.39），P=0.28]。（見圖6）

圖6 IgG 水平比較的森林圖

24項(xiàng)研究[8，15-16，19-21，24-25，28-30，32-34，37，39，40，42，45-46，49，52-53，57]報(bào)告了IgM，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IgM水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.39，95%CI（-0.57，-0.20），P＜0.000 1]。（見圖7）

圖7 IgM 水平比較的森林圖

有6項(xiàng)研究[7，12，26，33-34，52]報(bào)告了IgE，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IgE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-20.66，95%CI（-33.87，-7.45），P=0.002]。（見圖8）

圖8 IgE 水平比較的森林圖

2.4.3 細(xì)胞因子 24項(xiàng)研究報(bào)告了細(xì)胞因子，進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變，考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不一致，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。8項(xiàng)研究[8，18，24-25，29，38，44，49]報(bào)告了IL-4，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=99%）提示納入研究存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組IL-4低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.50，95%CI（-13.03，-3.98），P=0.000 2]。（見圖9）

圖9 IL-4 水平比較的森林圖

15項(xiàng)研究[8，9，16，23-25，29，31，35，38，43，48，54，58]報(bào)告了IL-6，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=100%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IL-6低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-18.6，95%CI（-30.97，-6.24），P=0.003]。（見圖10）

圖10 IL-6 水平比較的森林圖

4項(xiàng)研究[31，50-51，54]報(bào)告了IL-8，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組IL-8低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-15.53，95%CI（-26.85，-4.20），P=0.007]。（見圖11）

圖11 IL-8 水平比較的森林圖

3項(xiàng)研究[18-19，44]報(bào)告了IL-10，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IL-10與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.90，95%CI（-4.49，0.69），P=0.15]。（見圖12）

圖12 IL-10 水平比較的森林圖

6項(xiàng)研究[16，18，24，31，44,51]報(bào)告了IL-12，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組IL-12水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.30，95%CI（-14.79，2.18），P=0.15]。（見圖13）

圖13 IL-12 水平比較的森林圖

3項(xiàng)研究[16，31，45]報(bào)告了IL-18，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組IL-18低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-18.28，95%CI（-34.03，-2.53），P=0.02]。（見圖14）

圖14 IL-18 水平比較的森林圖

10項(xiàng)研究[7，9，21，29，33，45，48，50，54，58]報(bào)告了TNF-α，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組TNF-α低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-23.30，95%CI（-32.60，-14.01），P＜0.000 01]。（見圖15）

圖15 TNF-α 水平比較的森林圖

6項(xiàng)研究[8，18-19，35，38，44]報(bào)告了INF-γ，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組INF-γ與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI（-1.71，1.49），P=0.89]。（見圖16）

圖16 INF-γ 水平比較的森林圖

2.4.4 復(fù)發(fā)率 8項(xiàng)研究[7，25，27-29，45-46，59]報(bào)告了復(fù)發(fā)情況，各研究間不存在異質(zhì)性（P=1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.25，95%CI（0.16，0.38），P＜0.000 01]。（見圖17）

圖17 復(fù)發(fā)率比較的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率10項(xiàng)研究[4，11，13，17，19，27，37，40，46，56]報(bào)告了不良反應(yīng)情況，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.4，I2=4%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.37，95%CI（0.22，0.62），P=0.000 2]。（見圖18）

圖18 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚分析 本研究對(duì)總有效率指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，圖形散點(diǎn)分布左右呈現(xiàn)不對(duì)稱性，考慮可能存在發(fā)表偏倚。（見圖19）

圖19 發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖

3 討論

HSP是兒童時(shí)期常見的血管炎性疾病，其發(fā)病與感染、藥物反應(yīng)、遺傳等因素密切相關(guān)。目前臨床關(guān)于過敏性紫癜發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在免疫細(xì)胞、炎癥因子、非編碼RNA及微生物菌群等方面[61]。由于HSP疾病的特殊性，臨床中常出現(xiàn)非典型病變，西醫(yī)治療非典型HSP常用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗凝藥物等，而這些藥物都存在不同程度的不良反應(yīng)[62]，針對(duì)皮膚型紫癜則尚無特效藥。

HSP可歸屬于“血證”“肌衄”“紫癜風(fēng)”等范疇。病因病機(jī)為外感風(fēng)熱之邪，或濕熱內(nèi)蘊(yùn)，血熱迫血妄行，外溢于肌膚，或內(nèi)迫于胃腸，或流注關(guān)節(jié)，甚則及腎而發(fā)為本病。臨床以風(fēng)熱傷絡(luò)證及血熱妄行證較為常見，血瘀是主要的病理產(chǎn)物，常用治法為疏風(fēng)清熱、涼血化瘀、解毒利濕。本研究納入的RCT在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療HSP時(shí)總以涼血活血為主要治法，同時(shí)辨血熱、風(fēng)熱、濕熱、陰虛、氣虛，分別施以涼血化斑、疏風(fēng)清熱、解毒利濕、養(yǎng)陰清熱、健脾益氣等治法。其中疏風(fēng)清熱多加入金銀花、連翹、蟬蛻，利濕加入茵陳、薏苡仁等藥物，養(yǎng)陰清熱選用六味地黃丸、知柏地黃丸，益氣固表選用玉屏風(fēng)散。本研究分析了中醫(yī)辨證分型論治后的總有效率，結(jié)果顯示涼血化斑、解毒利濕、健脾益氣3種治法有效率高于單純西醫(yī)治療，而疏風(fēng)清熱與養(yǎng)陰清熱組無差異。

納入RCT中使用較多的藥物包括牡丹皮、紫草、生地黃、赤芍、丹參、雞血藤、水牛角、茜草、白茅根、黃芪，主要為清熱涼血類、活血化瘀類藥物。其中牡丹皮最多，也體現(xiàn)了涼血活血為治療HSP的基本大法。涼血可止血，活血能消除病理產(chǎn)物。紫癜病常由外感風(fēng)熱、濕熱，熱入血絡(luò)，火熱熾盛，迫血外溢，滲于皮膚，發(fā)為紫癜。內(nèi)熱經(jīng)久不祛，郁于體內(nèi)，煎灼津血，煉血為瘀，從而進(jìn)一步耗氣傷陰，損傷正氣，故早期運(yùn)用涼血藥物可清熱止血，加用活血藥物使清熱止血的同時(shí)不留瘀，從源頭祛除血瘀之根。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明清熱涼血、活血化瘀類藥物均有不同程度的抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等功效，從而起到治療HSP的作用。研究[63]表明牡丹皮中的活性成分槲皮素具有顯著抗炎、調(diào)節(jié)免疫的藥理作用，可以通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放和降低炎癥介質(zhì)的活性來治療HSP。

本次研究共納入近5年來有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的RCT共56篇。研究結(jié)果表明與單純使用西醫(yī)治療的對(duì)照組比較，加用中醫(yī)藥治療HSP可以有效提高總有效率，且觀察組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α水平均低于對(duì)照組，而兩組IL-10、IL-12、INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。免疫功能指標(biāo)分析結(jié)果表明，觀察組IgA、IgM、IgE與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組IgG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，與單純西藥相比，中西醫(yī)結(jié)合治療HSP在提高臨床總體有效率、降低部分細(xì)胞因子水平、提高免疫功能、減少不良反應(yīng)、降低復(fù)發(fā)率等方面更具優(yōu)勢(shì)。

綜上研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療HSP臨床療效可觀，且能更好地降低復(fù)發(fā)率，且對(duì)于部分細(xì)胞因子及免疫功能指標(biāo)的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中西醫(yī)結(jié)合治療可通過降低炎癥因子水平、調(diào)節(jié)免疫功能對(duì)HSP起到治療作用，早期應(yīng)用中藥治療可以促進(jìn)疾病向愈、避免疾病復(fù)發(fā)及減少不良反應(yīng)。

然而，納入評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)尚有以下不足之處：（1）納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低，隨機(jī)方法、隨機(jī)化隱藏、盲法及試驗(yàn)中數(shù)據(jù)丟失等方面均未提及；（2）缺少不良反應(yīng)記錄；（3）納入的研究療程為7 d至3個(gè)月不等。鑒于本次研究所遇到的問題，希望未來可以有更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)來更準(zhǔn)確地對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療HSP進(jìn)行穩(wěn)定評(píng)價(jià)。