高原 姚婷 萬明 王家麗 孫秋

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 成都 610000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是糖尿病(DM)主要類型,在全部DM患者中占比達(dá)90%以上,且好發(fā)于35～40歲以上中老年人群,患者雖具有一定胰島素分泌功能,但常存在不同程度胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)和相對(duì)缺乏[1-3]。目前DM主要治療目標(biāo)為控制血糖水平,減少或防止相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,從而改善患者預(yù)后,但T2DM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,合理選擇降糖藥及控糖膳食[4]是提高治療效果的關(guān)鍵因素,隨著病情進(jìn)展,患者胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能可進(jìn)行性受損。既往研究[5-6]表明西格列汀在降低血糖水平的同時(shí)還可有效保護(hù)T2DM患者胰島β細(xì)胞功能,對(duì)防止病情惡化具有重要意義。T2DM常與肥胖合并存在,楊帆等[7]研究顯示T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)隨著肥胖程度增加明顯升高,且測(cè)量體質(zhì)量指數(shù)(BMI)可為評(píng)估T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供參考信息。肥胖對(duì)T2DM的影響主要與胰島素抵抗有關(guān),文獻(xiàn)[8-10]報(bào)道肥胖患者因脂質(zhì)沉積可引起機(jī)體慢性炎癥反應(yīng),不僅導(dǎo)致T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)血糖控制也造成不利影響。本文探討磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM伴輕度肥胖患者臨床效果并觀察其對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年7月—2022年4月收治的T2DM伴輕度肥胖患者184例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(61例)、B組(61例)、C組(62例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn),空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后2 h血糖≥11.1 mmol/L,或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L[11]。②血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)<9.0%。③BMI 28～32 kg/m2。④年齡18～80歲。⑤入組前1個(gè)月內(nèi)未接收降糖或減重等針對(duì)性治療。⑥患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴胰腺損傷、手術(shù)或嚴(yán)重疾病。②伴心、肝、腎功能不全及其它心肺疾病。③伴嚴(yán)重高血壓且未獲有效控制。④妊娠期、哺乳期或計(jì)劃妊娠患者。⑤伴二甲雙胍或西格列汀相關(guān)禁忌癥。⑥酒精依賴或曾應(yīng)用煙酸、激素等藥物者。⑦伴嚴(yán)重感染或貧血。⑧伴甲狀腺功能障礙或T2DM嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 治療方法 3組均進(jìn)行糖尿病健康知識(shí)教育和生活方式干預(yù),囑患者嚴(yán)格控制飲食并保持適量運(yùn)動(dòng),在此基礎(chǔ)上A組給予二甲雙胍緩釋片(石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20060164,0.5 g)口服0.5 g/次,2次/d;B組給予磷酸西格列汀(Merck Sharp &Dohme Ltd,注冊(cè)證號(hào)H20140384,50 mg)口服100 mg/次,1次/d;C組則采用二甲雙胍緩釋片聯(lián)合西格列汀治療,劑量同前;療程3個(gè)月,治療期間避免服用其它降糖藥物,監(jiān)測(cè)患者FBG變化并定期復(fù)查肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo) ①血糖水平變化:采用德國BIOSEN血糖分析儀(葡萄糖氧化酶法)檢測(cè)3組患者治療前后FBG及餐后2 h血糖(2 hPG)水平,采用HA-8180全自動(dòng)HbA1c分析儀(高效液相色譜法)檢測(cè)HbA1c水平。②胰島β細(xì)胞功能:采用瑞士Cobas-6000生化儀(放射免疫法)檢測(cè)3組治療前后空腹胰島素(FIns)水平,計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型IR(HOMA-IR)=(FIns×FBG/22.5)及胰島β細(xì)胞功能功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FIns/(FBG-3.5)。③血脂變化:采用Olympus AU 2700全自動(dòng)生化儀檢測(cè)3組患者治療前后三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平。④脂肪因子水平:采用ELISA法檢測(cè)血清瘦素(試劑盒由美國ADL公司生產(chǎn))、抵抗素及脂聯(lián)素(試劑盒由美國Linco公司提供)水平。⑤安全性評(píng)價(jià):3組患者治療期間定期檢查肝腎功能、體重并隨訪低血糖及其他相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較 3組患者性別、年齡、BMI和腰圍等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 3組患者治療前后血糖水平變化 治療后3組患者FBG、2 hPG及HbA1c均明顯降低(P<0.05),且C組FBG、2 hPG及HbA1c水平低于A組和B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 3組患者治療前后血糖水平變化

2.3 3組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較 治療后3組患者FIns、HOMA-β明顯升高,HOMA-IR明顯降低(均P<0.05),且A組FIns低于B、C兩組,C組HOMA-β高于A、B兩組,HOMA-IR低于A、B兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表3。

表3 3組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

2.4 3組患者治療前后血脂水平變化 治療后3組患者TG、TC及LDL-C均明顯降低(P<0.05),且C組TG、TC及LDL-C低于A、B兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 3組治患者療前后血脂水平變化

2.5 3組患者治療前后脂肪因子水平比較 治療后3組患者瘦素、抵抗素水平明顯降低,脂聯(lián)素明顯升高(均P<0.05),且C組瘦素、抵抗素水平低于A組和B組,脂聯(lián)素水平高于A組和B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表5。

表5 3組患者治療前后脂肪因子水平比較

2.6 3組患者不良反應(yīng)比較 3組患者治療期間BMI變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況未見明顯差異(P>0.05),給予對(duì)癥處理后均未影響后續(xù)治療,見表6。

表6 3組患者治療不良反應(yīng)比較[n(×10-2)]

3 討論

隨著社會(huì)發(fā)展和生活習(xí)慣改變,DM和肥胖患者患病率均呈快速上升趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2030年全球患者總數(shù)量將超過5億,其中我國年齡>20歲人群DM標(biāo)化患病率為9.7%,其中大部分患者未及時(shí)獲得有效干預(yù)[12]。此外有調(diào)查[13]顯示2020年我國18歲以上人群平均體重達(dá)69.6 kg,且超重/肥胖患病率率超過50%。由于病因尚未完全清楚,T2DM合并肥胖患者治療難度較大,隨著β細(xì)胞功能逐漸減退,患者血糖控制效果逐漸降低,血管并發(fā)癥和降糖治療所致嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

二甲雙胍是目前國內(nèi)外T2DM治療指南推薦用藥,其降糖原理包括延緩腸道葡萄糖攝取、減少肝糖輸出及提高胰島素敏感性等,可減少糖原異生,促進(jìn)葡萄糖利用,從而降低血糖水平,但二甲雙胍單用降糖效果有限,常需聯(lián)合應(yīng)用磺脲類或其它降糖藥物以提升臨床療效[14-15]。西格列汀是二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑,可通過抑制DPP-4活性來提高胰高糖素樣多肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)濃度,從而促進(jìn)胰島素分泌[16]。Fukuda等[17]報(bào)道老年T2DM患者采用西格列汀治療具有良好效果和安全性,但與胰島素或磺胺類藥物聯(lián)合治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。王鋒等[18]研究認(rèn)為磷酸西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥治療肥胖型DM有利于改善胰島功能,同時(shí)降低心外膜脂肪組織厚度。本研究中3組輕度肥胖T2DM初診患者治療3個(gè)月后FBG、2hPG及HbA1c明顯降低,且聯(lián)合治療患者FBG、2hPG及HbA1c低于兩組單藥治療者,其原因與西格列汀和二甲雙胍的降血糖機(jī)制不同有關(guān),因此聯(lián)合用藥可獲得協(xié)同效果,能同時(shí)促進(jìn)胰島素分泌并提高胰島素敏感性,從而達(dá)到有效控制T2DM患者血糖水平的效果。

IR可造成肌肉、脂肪等外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用障礙,是導(dǎo)致T2DM和機(jī)體代謝障礙的主要因素,且貫穿于T2DM整個(gè)病程,并增加心腦血管等各器官系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),肥胖患者腹部脂肪尤其是內(nèi)臟脂肪堆積可因游離脂肪酸(FFA)及脂肪因子釋放增加,促使IR進(jìn)展和加重,進(jìn)而造成血糖和血脂水平紊亂[19-21]。本研究結(jié)果顯示,西格列汀對(duì)保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和促進(jìn)胰島素分泌的作用較二甲雙胍具有明顯優(yōu)勢(shì),其機(jī)制為GLP-1可增加功能性胰島β細(xì)胞數(shù)量,從而緩解或修復(fù)胰島β細(xì)胞功能損傷,而聯(lián)合治療患者HOMA-β和HOMA-IR改善效果顯著優(yōu)于單藥治療,表明兩種藥物可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),提升保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和降血糖效果,從而防止T2DM病情惡化,改善患者預(yù)后[22-23]。此外本研究結(jié)果顯示,3組患者治療后TG、TC及LDL-C均明顯降低,表明治療后患者血脂代謝獲得有效改善,且聯(lián)合治療組血脂水平改善更顯著,其可能是患者葡萄糖利用情況好轉(zhuǎn),進(jìn)而改善機(jī)體脂質(zhì)代謝,或者西格列汀和二甲雙胍通過改善IR或其它信號(hào)通路直接產(chǎn)生降血脂效果,具體情況還有待后續(xù)研究進(jìn)行分析。

肥胖、IR及T2DM之間關(guān)系密切,且許多降糖藥物可直接或間接造成患者體重增加,瘦素、抵抗素和脂聯(lián)素等因子均由脂肪組織分泌,其中瘦素可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和能量代謝等;脂聯(lián)素可有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能并增加胰島素敏感性;抵抗素則可能造成IR發(fā)生和加重,肥胖患者常存在瘦素、抵抗素水平升高,脂聯(lián)素水平降低現(xiàn)象,從而增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。本研究中3組患者治療后瘦素、抵抗素水平明顯降低且脂聯(lián)素明顯升高,可能與血糖和血脂水平獲得有效控制有關(guān),但3組患者BMI未見明顯變化,故而其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究和討論。另外本研究比較3種治療方案不良反應(yīng)顯示,磷酸西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥未見嚴(yán)重低血糖發(fā)生,整體不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療未見明顯差異,表明聯(lián)合方法可安全有效地降低輕度肥胖T2DM患者血糖水平。

4 結(jié)論

磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療輕度肥胖T2DM患者可有效降低血糖和血脂水平,改善患者胰島β細(xì)胞功能。