朱鴻燕 譚鷹 王清松 周莉 陽梅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科,四川 成都 610041)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是在多種因素的作用下髓系原始細(xì)胞惡性增殖,導(dǎo)致骨髓造血功能異常的惡性克隆性疾病,患者多表現(xiàn)為貧血等癥狀[1]。大多數(shù)AML患者病情兇險(xiǎn),若是治療不當(dāng)會(huì)威脅生命。既往治療AML多采用化療,雖可延長(zhǎng)生存期,但是化療后會(huì)引起骨髓抑制等多種并發(fā)癥[2-3]。隨著移植技術(shù)的發(fā)展,異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)成為治療AML最為有效的方法,使得AML的根治成為可能[4]。但是,allo-HSCT治療AML后,患者血小板會(huì)減少,而多次輸注血小板會(huì)增加病毒感染的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而導(dǎo)致患者出血甚至死亡[5-6]。重組人血小板生成素(Recombinant human thrombopoietin,rhTPO)能縮短血小板恢復(fù)時(shí)間,減少血小板輸注,對(duì)于治療血小板減少癥療效顯著[7]。但rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療AML的療效尚不明確。因此,本研究以AML患者為對(duì)象,探討rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療對(duì)血小板恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年12月在本院就診的74例AML患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組37例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②18歲<年齡<65歲。③接受allo-HSCT。排除標(biāo)準(zhǔn):①心肝腎肺功能障礙患者。②合并其他血液系統(tǒng)疾病患者。③存在出血或感染患者。④本研究藥物不耐受患者。⑤其他原因?qū)е碌难“鍦p少患者。⑥近3個(gè)月使用免疫抑制劑等對(duì)血小板有影響的藥物。⑦妊娠期或哺乳期婦女。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有患者或者家屬均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 干預(yù)方法 兩組患者術(shù)前均接受預(yù)處理:BFA+ATG方案:1～3 d,給予白消安(浙江大冢制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20171051)60 mg/kg;1～4 d,給予氟達(dá)拉賓50 mg(廣東嶺南制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20065121);1～4 d阿糖胞苷(ActavisltalyS.p.a.批準(zhǔn)文號(hào):H20100594)3 g/m2;2～8 d,兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(福建科瑞藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H10930026)2.5 mg/kg·d。對(duì)照組予以allo-HSCT治療:先予以供者粒細(xì)胞集落刺激因子,皮下注射,每天(5～10)μg/kg,治療5 d后,下一天使用血細(xì)胞分離機(jī),分離供者外周血造血干細(xì)胞輸注給患者,輸注量根據(jù)患者體重,(4～8)×108/kg。觀察組予以rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療。allo-HSCT治療方法同對(duì)照組,rhTPO治療:在干細(xì)胞植入后第3 d皮下注射rhTPO注射液(商品名特比澳,沈陽三生制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字S20050048),1500 U/d,血小板>50×109/L或治療十天后停藥。兩組患者在血小板<20×109/L時(shí)均輸注新鮮單采血小板,每次1個(gè)治療量。

1.3 觀察指標(biāo) ①血小板恢復(fù)指標(biāo):于干細(xì)胞輸注后進(jìn)行血常規(guī)檢查,每天一次,記錄血小板重建時(shí)間以及血小板恢復(fù)時(shí)間。造血重建標(biāo)準(zhǔn):停止輸注血小板后,血小板>20×109/L,并持續(xù)5 d,將血小板>20×109/L的第1 d作為血小板重建起始時(shí)間。以及血小板恢復(fù)時(shí)間:從開始治療到血小板>50×109/L的時(shí)間。檢查均由本院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科完成。②凝血恢復(fù)指標(biāo):于治療前后測(cè)定部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白(FIB)水平、凝血酶原時(shí)間(PT)。檢查均由本院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科完成。③炎癥指標(biāo):于治療前后測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及降鈣素原(PCT)。檢查均由本院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科完成。④血管指標(biāo):于治療前后測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growt factor,VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(Vascular endothelial growt factor-C,VEGF-C)。檢查均由本院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科完成。⑤治療相關(guān)不良反應(yīng):記錄治療開始至治療完成期間,兩組患者主觀感受到的發(fā)熱、頭暈、感染、出血、惡心嘔吐和肌肉酸痛情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板恢復(fù)情況比較 治療后,觀察組血小板重建時(shí)間以及血小板恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血小板重建時(shí)間和血小板恢復(fù)時(shí)間比較

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較 與治療前相比,治療后兩組APTT和PT水平更低,FIB水平更高,且觀察組APTT和PT水平低于對(duì)照組,FIB水平高于對(duì)照組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組凝血功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 與治療前相比,治療后兩組PCT、CRP及IL-6水平更低,且觀察組PCT、CRP及IL-6水平低于對(duì)照組(均P<0.05),見表4。

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血管指標(biāo)比較 與治療前相比,治療后兩組VEGF和VEGF-C水平更高,且觀察組VEGF和VEGF-C水平高于對(duì)照組(均P<0.05),見表5。

表5 兩組血管指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 治療期間,對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于觀察組(P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

3 討論

AML病因尚未明確,有學(xué)者認(rèn)為,其發(fā)病原因可能與病毒感染、化學(xué)藥物刺激和放射性輻射有關(guān),該病男性多于女性[9-10]。臨床上多采用allo-HSCT治療AML,由于造血干細(xì)胞移植前會(huì)對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理,破壞了原有的造血功能,allo-HSCT治療的患者中,均會(huì)出現(xiàn)血小板減少[11-13]。臨床主要通過血小板輸注為AML患者補(bǔ)充血小板,而這種治療方式也會(huì)帶來一系列的負(fù)面影響,比如患者體內(nèi)產(chǎn)生血小板抗體,使輸注的血小板并不能發(fā)揮效果,反而由于液體容量超負(fù)荷造成心肌損傷[14-16]。rhTPO初始只應(yīng)用于癌癥患者經(jīng)化療后體內(nèi)血小板減少的治療,后來開始推廣,有研究[17]報(bào)道,rhTPO治療膿毒癥后血小板減少癥療效顯著,但在AML中的探究不足。

本研究結(jié)果提示rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療可以縮短血小板重建時(shí)間和血小板恢復(fù)時(shí)間。楊金樂等[18]研究發(fā)現(xiàn),rhTPO可以促進(jìn)allo-HSCT治療后血小板的恢復(fù),減少血小板輸注量。allo-HSCT移植后,患者體內(nèi)血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)的表達(dá)受到抑制,影響下游信號(hào)通路,致使血小板減少[19]。rhTPO與天然的TPO結(jié)構(gòu)相似,具有相同的生理功能,可以激活TPO受體,經(jīng)過一系列生化反應(yīng)后,誘導(dǎo)血小板生成,進(jìn)而提高血小板水平。因此,rhTPO可以促進(jìn)血小板重建和恢復(fù)。

APTT、PT及FIB均是常見的凝血功能指標(biāo),在凝血系統(tǒng)疾病中具有重要應(yīng)用[20]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組APTT和PT水平低于對(duì)照組,FIB水平高于對(duì)照組,說明在allo-HSCT治療的基礎(chǔ)上使用rhTPO能提高凝血功能。rhTPO可以加快巨噬細(xì)胞和造血干細(xì)胞分化,提高血小板水平,并促進(jìn)血小板集聚,從而促進(jìn)FIB和相關(guān)凝血因子表達(dá),降低APTT和PT水平,進(jìn)而增強(qiáng)凝血功能。治療后觀察組PCT、CRP及IL-6水平低于對(duì)照組,提示rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療可以降低炎癥反應(yīng)。陶紅等[21]研究指出,rhTPO對(duì)炎癥因子具有調(diào)控作用,本研究結(jié)論與其一致。VEGF和VEGF-C與血管生成密切相關(guān),是重要的血管調(diào)控因子[22]。本研究結(jié)果提示rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療可以改善造血微環(huán)境。造血微環(huán)境損傷,會(huì)引起骨髓中血管密度下降,血管生成數(shù)量和通透性降低,部分區(qū)域會(huì)出現(xiàn)缺血、缺氧,致使造血組織功能下降,嚴(yán)重影響正常的生理造血[23]。rhTPO可以提高血小板的水平,進(jìn)而修補(bǔ)血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)VEGF和VEGF-C的表達(dá),致使新生血管數(shù)量增加,提高造血微環(huán)境的血流供應(yīng),從而改善造血微環(huán)境[24]。治療期間,對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于觀察組,說明rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療安全性好。

4 結(jié)論

rhTPO聯(lián)合allo-HSCT治療AML可以縮短血小板重建時(shí)間和血小板恢復(fù)時(shí)間,增強(qiáng)凝血功能,緩解炎癥反應(yīng),提高造血微環(huán)境的血流供應(yīng),安全性好。