曾文謹(jǐn)

云南省藥品監(jiān)督管理局

張路晗＊

云南省藥品監(jiān)督管理局

趙嵩月

云南省食品藥品審核查驗中心

疫苗國家監(jiān)管體系（National Regulatory Authority，NRA）評估是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）考察一個國家疫苗監(jiān)管能力的重要工具，是一個國家疫苗監(jiān)管能力和水平的重要證明。WHO 規(guī)定，只有通過疫苗NRA 全項評估，疫苗產(chǎn)品才能進(jìn)入國際采購[1]。我國分別于2011 年、2014 年順利通過疫苗NRA 評估，2022年8 月23 日，WHO 宣布我國再次通過疫苗NRA 評估[2-4]。通過NRA 評估，不僅意味著我國擁有穩(wěn)定、運(yùn)行良好且完整統(tǒng)一的監(jiān)管體系，能確保在我國生產(chǎn)、進(jìn)口或流通的疫苗質(zhì)量可控、安全、有效，也是我國疫苗出口全球的重要基礎(chǔ)[5]。

2022 年初，云南省被確定為疫苗NRA 正式評估省份之一。2022 年7 月8～29 日開展了為期三周的正式評估工作，在國家藥監(jiān)局的安排部署和指導(dǎo)下，云南省藥監(jiān)局接受了7 個板塊的評估工作，為225 項指標(biāo)提供證據(jù)材料，為機(jī)構(gòu)許可、監(jiān)督檢查2 個核心板塊提供了云南示范，為我國疫苗監(jiān)管體系順利通過疫苗NRA 評估作出了云南貢獻(xiàn)。

本文梳理了全球基準(zhǔn)評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）中關(guān)于質(zhì)量管理體系（Quality Management System，QMS）的要求，介紹了云南省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱云南省藥監(jiān)局）在準(zhǔn)備疫苗NRA 評估過程中QMS 建設(shè)的情況，分析存在的問題和不足，并提出下一步努力和提升的方向。

1 全球基準(zhǔn)評估工具（GBT）簡介

1.1 GBT 的結(jié)構(gòu)

WHO 采用GBT 對各個疫苗生產(chǎn)國（地區(qū)）疫苗監(jiān)管能力和水平進(jìn)行評估，GBT 是一項世界范圍內(nèi)公認(rèn)的，科學(xué)、全面、權(quán)威的評估標(biāo)準(zhǔn)。2022 年評估我國疫苗NRA 使用的是新版GBT（發(fā)行于2018 年11 月，版本號：修訂Ⅵ 第1 版）[6]。

新版GBT 共包括9 個板塊內(nèi)容，分別是8 個通用功能板塊：國家監(jiān)管體系（National Regulatory System，RS）、注冊和上市許可（Registration and Marketing Authorization，MA）、藥物警戒（Vigilance，VL）、市場監(jiān)管（Market Surveillance and Control，MC）、機(jī)構(gòu)許可（Licensing Establishments，LI）、監(jiān)督檢查（Regulatory Inspection，RI）、實(shí)驗室檢驗（Laboratory Testing，LT）、臨床試驗監(jiān)管（Clinical Trials Oversight，CT）；1 個非通用功能板塊：批簽發(fā)（NRA Lot Release，LR），僅適用于特定生物制品[6]。

GBT 在設(shè)置9 大系統(tǒng)板塊的基礎(chǔ)上，還分別設(shè)置了法律條款、法規(guī)和指南，組織和治理，政策和戰(zhàn)略規(guī)劃，領(lǐng)導(dǎo)力與危機(jī)管理，質(zhì)量與風(fēng)險管理體系，資源（人力資源、財政資源、基礎(chǔ)設(shè)施和設(shè)備），監(jiān)管流程，透明度、問責(zé)制和溝通，監(jiān)控流程及評估結(jié)果和影響9 類評估主指標(biāo)，用于各系統(tǒng)板塊的評估[6]。

1.2 GBT 對QMS 的要求

RS05 主指標(biāo)的內(nèi)容為質(zhì)量與風(fēng)險管理體系，包含14 個亞指標(biāo)，從體系的建設(shè)、質(zhì)量方針和目標(biāo)、組織機(jī)構(gòu)、人力資源、持續(xù)改進(jìn)、過程控制、追溯、風(fēng)險評估、審計、滿意度、內(nèi)外審、管理評審、培訓(xùn)體系評估等方面對QMS 的建設(shè)提出了具體要求，主要審核藥品監(jiān)管部門是否建立相應(yīng)的疫苗監(jiān)管QMS 和風(fēng)險管理體系并有效運(yùn)行。

1.3 構(gòu)建有效的QMS

WHO 在設(shè)計GBT 評估指標(biāo)過程中借鑒了ISO 9001:2015《質(zhì)量管理體系 要求》中的過程方法。過程方法是QMS 的七大原則之一，也是ISO 9001 的核心工具。WHO 提倡系統(tǒng)地、全面地分析并設(shè)計相應(yīng)的監(jiān)管工作流程，同時基于工作流程編制制度、調(diào)配資源、設(shè)定考核指標(biāo)等。

邢立鏞等[6]提出構(gòu)建有效的QMS 首要任務(wù)就是梳理監(jiān)管任務(wù)量，對監(jiān)管工作過程逐步分析，識別每一過程的負(fù)責(zé)部門，確定過程之間、部門之間的銜接關(guān)系。以監(jiān)管工作流程為導(dǎo)向，串聯(lián)各相關(guān)部門、單位，并形成管理類制度文件，最終形成權(quán)責(zé)分明、上下協(xié)調(diào)、聯(lián)動高效的疫苗監(jiān)管體系。

2 云南省藥監(jiān)局質(zhì)量管理體系（QMS）建設(shè)過程面臨的挑戰(zhàn)

2019 年9 月，云南省藥監(jiān)局啟動疫苗監(jiān)管QMS 建設(shè)工作，成立疫苗QMS 領(lǐng)導(dǎo)小組并明確質(zhì)量管理職責(zé)，任命疫苗監(jiān)管QMS 管理者代表并明確其職責(zé)。制定云南省藥監(jiān)局疫苗QMS 建設(shè)工作計劃，明確培訓(xùn)、文件編寫、體系試運(yùn)行、體系內(nèi)審、管理評審等工作內(nèi)容。QMS 初步建立后，云南省藥監(jiān)局先通過對標(biāo)GBT 要求進(jìn)行了自評估。從評估結(jié)果可以看出，云南省藥監(jiān)局疫苗監(jiān)管QMS 距離正式評估尚存在一定差距，主要包括以下幾個方面。

2.1 體系文件需進(jìn)一步完善

RS05.06 亞指標(biāo)要求監(jiān)管部門應(yīng)建立QMS，明確各項監(jiān)管工作（監(jiān)管過程）開展的順序步驟，并能確保其有效、穩(wěn)定地運(yùn)行[3]。云南省藥監(jiān)局在相關(guān)法律法規(guī)的指導(dǎo)下建立了必要的制度和規(guī)程，但仍缺乏整體的《質(zhì)量管理手冊》，也未能按照GBT 要求建立質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)，以及建立客戶滿意度調(diào)查、體系定期內(nèi)外審等制度。在相關(guān)程序文件方面，部分程序較為簡單、可操作性不強(qiáng)；在部門間的文件銜接方面，部分文件尚未形成閉環(huán)，仍需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的梳理，以及完善體系文件，保證體系的有效運(yùn)行。

2.2 體系審查亟待搭建

RS05.08、RS05.11、RS05.12、RS05.13 等主指標(biāo)對QMS 的定期審查提出了要求，主要包括定期開展內(nèi)審、外審和管理評審，以及時識別風(fēng)險并采取有效的糾正預(yù)防措施對風(fēng)險進(jìn)行控制。云南省藥監(jiān)局此前未建立定期審查制度、未對QMS 定期開展各類專項審查，不利于發(fā)現(xiàn)監(jiān)管過程中存在的風(fēng)險。需要按照GBT 要求建立完善的審查制度并定期開展相關(guān)工作，以及時發(fā)現(xiàn)、控制管理過程中存在的風(fēng)險。

2.3 監(jiān)管隊伍需配齊配強(qiáng)

WHO 認(rèn)為人力資源是實(shí)施監(jiān)管最重要的資源之一，所以各板塊都對人力資源提出了具體要求，其中RS05.04 亞指標(biāo)要求有足夠的人力資源來保障QMS的有效運(yùn)行，足夠的人力資源包括從事相應(yīng)監(jiān)管工作的監(jiān)管人員應(yīng)具備相應(yīng)的技能、經(jīng)驗與能力。近年來，生物制藥發(fā)展迅速，僅云南省轄區(qū)內(nèi)就有14 個疫苗品種在產(chǎn)，還有各類新型疫苗的申報?；诋a(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展，監(jiān)管對象的日益增多與相對固定的監(jiān)管隊伍人員配置之間的矛盾日益凸顯，這也成為云南省各級藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)之一。

3 云南省藥監(jiān)局QMS建設(shè)情況

建立藥品QMS 是全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力、加快提升監(jiān)管國際化現(xiàn)代化水平、更好促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的迫切需求。通過對標(biāo)GBT 要求發(fā)現(xiàn)，云南省藥監(jiān)局建立的藥品QMS 與GBT 要求尚存在差距。為此，云南省藥監(jiān)局認(rèn)真總結(jié)GBT 中關(guān)于藥品QMS 建設(shè)經(jīng)驗，充分學(xué)習(xí)相關(guān)單位QMS 建設(shè)與業(yè)務(wù)工作高效融合的成功實(shí)踐。采取以下措施，完善了QMS 內(nèi)容，使各級監(jiān)管人員了解QMS 標(biāo)準(zhǔn)的基本要求，使其理解、重視該項工作；并要求文件編寫人員、QMS 內(nèi)部審核員及業(yè)務(wù)骨干能夠準(zhǔn)確理解QMS標(biāo)準(zhǔn)要求，掌握文件編寫方法、掌握QMS 的實(shí)施和審核方法。

3.1 建立協(xié)調(diào)、統(tǒng)一的QMS

3.1.1 梳理體系建設(shè)任務(wù)

按照ISO 9001 標(biāo)準(zhǔn)及GBT等相關(guān)要求，云南省藥監(jiān)局組織策劃了疫苗QMS 文件清單，建立了疫苗監(jiān)管質(zhì)量體系文件，以符合QMS 標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)以及WHO 對疫苗監(jiān)管QMS 評估的要求。其中文件清單經(jīng)各有關(guān)部門的補(bǔ)充完善、討論后，制定了文件編寫計劃、明確文件編寫人員和完成期限等要求，保質(zhì)保量按時完成體系文件編寫工作。

3.1.2 制定發(fā)布《質(zhì)量管理手冊》及程序文件

2019 年年底，云南省藥監(jiān)局組織召開了疫苗監(jiān)管質(zhì)量管理體系文件專家論證會，就云南省藥監(jiān)局疫苗監(jiān)管QMS 文件起草背景、起草依據(jù)、起草過程、主要內(nèi)容（QMS 的框架，建立《質(zhì)量管理手冊》及程序文件）進(jìn)行了深入論證并通過審評。云南省藥監(jiān)局結(jié)合專家提出的意見建議對文件進(jìn)行了修改和完善，2020 年2 月11 日發(fā)布《質(zhì)量管理手冊》和程序文件，并于2020 年3 月2 日實(shí)施。

3.1.3 不斷完善體系建設(shè)

通過3 年多的體系運(yùn)行，結(jié)合云南省藥監(jiān)局疫苗監(jiān)管工作實(shí)際，截至目前，云南省藥監(jiān)局更新完善《質(zhì)量管理手冊》5 次，制定疫苗監(jiān)管QMS 程序文件51份，更新程序文件67 次。

3.2 審核工作開展情況

3.2.1 內(nèi)部審核工作開展情況

云南省藥監(jiān)局自疫苗監(jiān)管QMS 運(yùn)行以來，開展內(nèi)部審核工作3 次，審核的主要內(nèi)容包括：QMS 文件是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，是否符合疫苗評估工作要求，是否符合疫苗生產(chǎn)、流通、接種后疑似不良反應(yīng)環(huán)節(jié)監(jiān)管實(shí)際，是否符合疫苗監(jiān)督檢查、上市后變更管理、批簽發(fā)管理等工作要求，以及QMS 是否得到了貫徹執(zhí)行。通過內(nèi)部審核，云南省藥監(jiān)局認(rèn)真梳理匯總發(fā)現(xiàn)的問題，制定內(nèi)審問題清單，并積極整改，在規(guī)定時限內(nèi)完成了QMS 所有缺陷項的整改工作。

2022 年4 月，云南省藥監(jiān)局開展了疫苗監(jiān)管QMS 內(nèi)部審核暨疫苗NRA 自評估檢查工作，對各有關(guān)單位和部門承擔(dān)的疫苗監(jiān)管服務(wù)及其他綜合行政管理等進(jìn)行了審核。通過內(nèi)部審核與NRA 正式評估模擬檢查相結(jié)合，全面完善了檢查機(jī)制、提升了疫苗生產(chǎn)檢查能力。審核對照GBT 的要求，結(jié)合各有關(guān)單位和部門職能職責(zé)開展。內(nèi)部審核覆蓋了云南省疫苗監(jiān)管QMS 工作流程與銜接，以及疫苗監(jiān)管工作全過程，包括國產(chǎn)疫苗再注冊和備案、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范日常監(jiān)管、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范日常監(jiān)管、藥品生產(chǎn)許可、疫苗生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查、疫苗巡查問題整改落實(shí)、有因現(xiàn)場檢查、上市后變更、疫苗流通儲存運(yùn)輸檢查、疫苗案件查辦、不合格產(chǎn)品處置、疫苗上市許可持有人藥物警戒檢查；藥品（疫苗）相關(guān)法律法規(guī)、部門規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、規(guī)范性文件的制定發(fā)布，疫苗上市許可、疫苗批準(zhǔn)證明性文件、批簽發(fā)機(jī)構(gòu)管理、疫苗召回管理、行政復(fù)議和行政應(yīng)訴等。此外，還全面檢查了疫苗注冊管理、疫苗臨床試驗監(jiān)管、疫苗上市后監(jiān)管以及監(jiān)管工作保障等。

此次內(nèi)部審核，共發(fā)現(xiàn)24 個不符合項。云南省藥監(jiān)局各有關(guān)單位部門高度重視，對內(nèi)部審核發(fā)現(xiàn)的不符合項，認(rèn)真梳理，積極整改，所有缺陷均在規(guī)定時限內(nèi)完成整改。

3.2.2 管理評審工作開展情況

自疫苗監(jiān)管QMS 運(yùn)行至NRA 評估期間，云南省藥監(jiān)局開展管理評審工作3 次，主要評審疫苗監(jiān)管QMS 建設(shè)、疫苗監(jiān)管體系質(zhì)量方針的適宜性，質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)程度、疫苗監(jiān)管QMS 組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)分工及資源配置的適宜性，以及疫苗監(jiān)管QMS 文件的適宜性。

在通過NRA 評估后，2022年11 月3 日，云南省藥監(jiān)局召開了2022 年度疫苗監(jiān)管質(zhì)量管理體系管理評審會。分別從疫苗監(jiān)管質(zhì)量風(fēng)險評估、內(nèi)部審核的結(jié)果及不符合項整改、服務(wù)對象滿意度、與疫苗監(jiān)管QMS 相關(guān)的內(nèi)外部環(huán)境因素變化等方面評價了2022 年疫苗監(jiān)管QMS 建設(shè)運(yùn)行情況以及體系適宜性、有效性和充分性，并提出改進(jìn)措施，進(jìn)一步完善疫苗監(jiān)管QMS。

4 疫苗監(jiān)管實(shí)踐

云南省藥監(jiān)局在NRA 評估過程中，不僅建設(shè)了完整疫苗監(jiān)管體系，并切實(shí)將疫苗監(jiān)管體系應(yīng)用到了各項監(jiān)管實(shí)踐中。以RI板塊為例，依據(jù)國家疫苗檢查推薦程序，云南省搭建了較為完善的、全過程閉環(huán)管理的質(zhì)量管理文件體系[7]。對檢查各環(huán)節(jié)活動制定了相應(yīng)的操作文件，職責(zé)分工、檢查計劃、檢查準(zhǔn)備、檢查實(shí)施、檢查要點(diǎn)、報告審核及檢查文書記錄均進(jìn)行了明確規(guī)定。

云南省藥監(jiān)局對疫苗生產(chǎn)企業(yè)，每年開展2 次上市后監(jiān)督檢查，依據(jù)上一年度疫苗生產(chǎn)企業(yè)的年度報告、檢查情況、批簽發(fā)、不良反應(yīng)等信息制定年度檢查計劃，明確檢查企業(yè)、檢查品種等，充分體現(xiàn)了檢查計劃基于風(fēng)險的原則。建立了一系列的檢查執(zhí)行程序，例如檢查前根據(jù)檢查方案制定程序，查閱相關(guān)風(fēng)險信息制定有針對性的檢查方案；召開預(yù)備會議，將企業(yè)基本情況、檢查要點(diǎn)等告知檢查組，并在檢查組內(nèi)開展討論形成檢查清單。檢查中依據(jù)檢查相關(guān)工作程序開展檢查，對檢查員的相關(guān)權(quán)力和要求進(jìn)行明確。檢查后依據(jù)相關(guān)程序?qū)z查資料、整改報告開展資料審查與會審，形成綜合評定結(jié)論。此外，云南省藥監(jiān)局通過標(biāo)準(zhǔn)程序和工作指令的實(shí)施，確保了檢查活動的一致性、有效性、公正性和相稱性。同時，還建立了檢查資料定期審查制度，由質(zhì)量委員會定期對檢查結(jié)果進(jìn)行評估，確保檢查過程符合監(jiān)督檢查程序規(guī)定。

此外，云南省藥監(jiān)局還建立了檢查員準(zhǔn)入、培訓(xùn)、考核、退出的閉環(huán)管理機(jī)制，對新入職檢查員按照準(zhǔn)入制度嚴(yán)格開展綜合知識培訓(xùn)、專業(yè)知識培訓(xùn)、實(shí)習(xí)檢查、考核，保證了新入職檢查員能夠盡快適應(yīng)檢查崗位要求。同時，按照相關(guān)程序要求，對所有檢查員進(jìn)行繼續(xù)教育培訓(xùn)，建立了檢查員培訓(xùn)統(tǒng)計的機(jī)制，保證每名檢查員能夠按要求完成規(guī)定學(xué)時的學(xué)習(xí)；建立了檢查員的考核機(jī)制，將檢查員每年參加檢查的次數(shù)及檢查報告的評分作為年度考核的一項指標(biāo)，對不符合要求的檢查員建立了相應(yīng)的退出機(jī)制；建立了檢查員信息庫，包括但不限于檢查員的個人信息檔案和培訓(xùn)檔案，便于管理檢查人員，并成為檢查人力資源的保障。

5 結(jié)語

2021 年5 月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》發(fā)布，要求藥品監(jiān)管部門應(yīng)對標(biāo)國際通行規(guī)則，借鑒國際經(jīng)驗，健全國家藥品監(jiān)管QMS，提升監(jiān)管國際化水平[8]。NRA 評估是QMS 建設(shè)的起點(diǎn)，疫苗監(jiān)管是藥品生產(chǎn)監(jiān)管中的重要組成，如何將疫苗監(jiān)管QMS建設(shè)運(yùn)行并將取得的經(jīng)驗逐步推廣覆蓋到藥品監(jiān)管工作中，將質(zhì)量管理的理念貫穿到藥品監(jiān)管的全鏈條各個環(huán)節(jié)，全面推進(jìn)藥品監(jiān)管QMS 建設(shè)，不斷提高藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化水平是藥品監(jiān)管部門下一步工作的重點(diǎn)[9-10]。云南省藥監(jiān)局將借鑒NRA 評估經(jīng)驗，鞏固N(yùn)RA 評估取得的成果，按照GBT 要求持續(xù)開展QMS 改進(jìn)工作，使其服務(wù)于監(jiān)管。