鄭思嘉, 徐 克

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院,天津市肺癌研究所,天津市肺癌轉移和腫瘤微環(huán)境重點實驗室;天津 300052)

近幾年來,惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢,嚴重威脅著人們的生命健康。國際癌癥研究機構(IARC)統(tǒng)計,2020年全球新增1 930萬癌癥病例和近1 000萬人的癌癥死亡病例[1]。癌癥統(tǒng)計趨勢顯示,2022年中國預計將有482萬新增癌癥患者及321萬致死病例[2]。目前,男性中最常見的癌癥是肺癌,而女性中乳腺癌則是最常見的癌癥。

癌癥的臨床治療方法主要有4大類,手術治療、放射治療、化學藥物治療(包括靶向藥物治療和免疫檢查點抑制劑治療等)及生物治療[3]。臨床上,會根據(jù)患者的臨床分期、病理類型和分子分型等情況制定單一或聯(lián)合的治療策略,并根據(jù)治療的進程做相應的調整。近些年來,抗癌藥的研究有了快速發(fā)展,多種針對不同靶點開發(fā)的靶向和免疫抑制劑類藥物相繼上市,為腫瘤臨床治療的開展提供了越來越多的選擇?；熕幬镏饕梢苑譃?大類。第1類是傳統(tǒng)的化療藥物,其可以通過非特異性阻斷腫瘤細胞的增殖或誘導凋亡發(fā)揮作用。這類藥物有鉑類、紫杉醇類和多柔比星等;第2類是分子靶向藥物,其以腫瘤細胞中發(fā)生突變的關鍵癌基因為靶點,通過特異性抑制處于異?；罨癄顟B(tài)的癌基因的功能,進一步抑制腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡[4]。常見的分子靶向類藥物有酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼)、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(瑞博西林、帕博西林)、組蛋白去乙酰化酶抑制劑(浮立諾他、羅米地辛)等;第3類是免疫檢查點抑制劑,包括PD-1抑制劑,PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑等(納武單抗、帕博利珠單抗)[5]。

耐藥性是腫瘤臨床治療失敗的主要原因。治療初期患者受益明顯,但長期用藥后引起獲得性耐藥會造成再次進展或復發(fā)。早期的腫瘤耐藥研究主要關注腫瘤細胞,近年來隨著腫瘤生物學領域的快速發(fā)展,腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)在腫瘤耐藥中的作用開始受到關注[6]。例如,TME中乳酸的堆積會引起pH值下降,進一步引起腫瘤細胞的耐藥性增強[7];TME中的缺氧條件也與誘導耐藥相關[8]。此外,除了這些生化因素外,TME中的細胞組分與腫瘤耐藥也密切關聯(lián)。

腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是TME的重要組成部分,在腫瘤耐藥性中發(fā)揮關鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn),CAFs可參與介導胃癌[10]、肺癌[11]、肝癌[12]和大腸癌[13]等多種惡性腫瘤的耐藥。CAFs不僅可以分泌多種細胞因子直接刺激腫瘤細胞增殖和血管生成,促進腫瘤的生長、侵襲及轉移;還可以重塑細胞外基質(extracellular matrix,ECM),形成藥物的滲透屏障,阻止抗腫瘤藥物的有效滲透。認識CAFs誘導腫瘤耐藥的分子機制,開發(fā)針對性的治療策略,對于提高腫瘤的臨床治療效果具有重要意義。

1 腫瘤相關成纖維細胞的來源、異質性及功能

腫瘤微環(huán)境中存在許多類型的基質細胞,包括成纖維細胞。成纖維細胞在腫瘤組織中被激活,表現(xiàn)出和肌成纖維細胞類似的特征,稱為腫瘤相關成纖維細胞[14]。CAFs比靜止狀態(tài)下的成纖維細胞活性更高,表現(xiàn)出更強的增殖、遷移和重建ECM的能力[15]。此外,CAFs在來源及表面標記物方面表現(xiàn)出較高的異質性,這些方面會決定它們在腫瘤進展中發(fā)揮的功能。

1.1 CAFs的來源

研究發(fā)現(xiàn),CAFs是一類復雜且異質性很高的細胞群體,其的起源多種多樣[16]。首先,CAFs可以源自常駐組織中靜息的正常成纖維細胞(normal fibroblasts,NFs),NFs可以在短時間內(nèi)被激活幫助修復組織,之后再恢復到靜息狀態(tài),而惡性腫瘤則會造成部分NFs被異常激活成為CAFs。Radhakrishnan等[17]發(fā)現(xiàn),卵巢癌細胞分泌的溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid, LPA)可以激活正常成纖維細胞,使其具備CAFs的表型,進一步促進腫瘤生長。間充質干細胞(mesenchymal stem cells ,MSCs)具有自我更新和分化成多種組織細胞能力,也被認為是一種重要的CAFs來源[18]。CAFs的另一個關鍵來源是腫瘤干細胞(cancer stem cell ,CSCs),Nair等[19]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌中CSCs可分化為肌成纖維樣細胞,這些細胞表現(xiàn)出類似CAFs的表型。此外,CAFs還可以從鄰近的上皮細胞[20]、內(nèi)皮細胞[21]、脂肪細胞[22]、平滑肌細胞[23]和周細胞[24]等轉分化而來(見Fig.1)。

Fig.1 The origin of cancer-associated fibroblasts Sources of cancer-associated fibroblasts (CAFs) include resident fibroblasts, bone-marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs), endothelial cells, epithelial cells, cancer stem cells, pericytes, smooth muscle cells and adipose cells

1.2 CAFs的異質性

隨著對CAFs研究的深入及單細胞測序技術的快速發(fā)展,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),CAFs的標志物在不同的腫瘤類型中具有異質性,且不同的CAFs亞群在功能上也存在差異。[25]目前,常通過聯(lián)合分析其表面標志物的表達情況來研究CAFs的表型異質性。已發(fā)現(xiàn)的標志物中,α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)是最為常用的識別CAFs的標志物,但α-SMA的表達并不是CAFs特異的,其還可作為間充質細胞的一般標記物[26]。另一個常見的CAFs標志物是成纖維細胞激活蛋白(fibroblast activated protein,FAP)。它是CAFs特異性表達的蛋白質,常作為CAFs的靶標用于腫瘤治療[6]。此外,血小板源性生長因子受體 (platelet derived growth factor receptor, PDGFR)、S100A4、波形蛋白(vimentin)、CD29和微囊蛋白1(caveolin1)均可作為CAFs的標記物[25, 27]。

CAFs亞群是腫瘤研究的熱點方向。研究發(fā)現(xiàn),不同亞群的CAFs在腫瘤中的定位不同。Costa等[28]根據(jù)標志物的表達情況將乳腺癌中的CAFs分為4個亞群。其中,CAF-S1和CAF-S4亞群主要富集于腫瘤區(qū),CAF-S3富集在腫瘤旁區(qū),而CAF-S2則在腫瘤區(qū)及腫瘤旁區(qū)均有富集,且不同的CAFs亞群發(fā)揮不同的功能。Li等[29]對8對胃癌組織及鄰近黏膜樣本進行單細胞RNA測序分析,鑒定了4種CAFs亞群:肌成纖維細胞型CAFs、周細胞型CAFs、炎癥性CAFs(iCAFs)和細胞外基質CAFs (e CAFs)。其中,后2種亞群不僅表現(xiàn)出促侵襲活性,還能動員周圍免疫細胞構建免疫抑制微環(huán)境。此外,表達相同標志物的CAFs在不同器官中也可能發(fā)揮不同的功能。例如,Raghavan等[30]報道,在卵巢癌中,PDGFR+的CAFs可以通過重塑ECM來促進腫瘤生長;然而,Rizvi等[31]報道,在膽管癌中PDGFR+的CAFs卻激活促凋亡蛋白質BAK的表達,抑制腫瘤的生長。

此外,單細胞轉錄物組學等新技術的發(fā)展,使得我們可以從基因層面加深對CAFs異質性的了解,這將有助于針對不同的亞群開發(fā)新的治療策略,以提高腫瘤的臨床治療效果。

1.3 CAFs在腫瘤進展中的雙向作用

隨著單細胞組學的快速發(fā)展,越來越多的CAFs亞群被鑒定。研究顯示,CAFs不僅可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[32],還調控TME中免疫細胞亞群的構成及功能,形成免疫抑制微環(huán)境,促進免疫逃逸,導致腫瘤的轉移及復發(fā);另外,某些CAFs亞群還具有一定的抑制腫瘤作用[33]。

Goehrig等人發(fā)現(xiàn),CAFs 可以分泌TGF-β基因克隆3(TGF-βinduced gene-human clone3,βig-h3),進一步抑制腫瘤特異性CD8+T的增殖,促進腫瘤生長[34]。Unterleuthner等[35]報道,結腸癌來源的CAFs可以分泌無翼型小鼠乳腺癌病毒集成站點家族成員2(wingless mouse mammary tumor virusintegration site family member 2,WNT2)促進血管生成,促進腫瘤細胞的侵襲轉移。Wei等[36]發(fā)現(xiàn),胰腺癌中CAFs可以分泌基質細胞衍生因子(stromal cell-derived factor 1,SDF-1),進一步促進腫瘤細胞中特殊的富含AT的序列結合蛋白1(SATB homeobox 1, SATB-1)的表達,并介導吉西他濱耐藥和腫瘤細胞的增殖。Li等[37]研究發(fā)現(xiàn),順鉑可以通過調節(jié)KRT8/AKT通路影響CAFs分泌促進轉移的細胞因子和生長因子,從而抑制癌細胞轉移。Ishibashi等[38]報道,CD200+的CAFs可以增強肺癌細胞對EGFR-TKI藥物吉非替尼的敏感性。Brechbuhl等[39]報道,ER+乳腺癌包含2種CAFs亞群,CD146-的CAFs可以增強腫瘤細胞對雌激素和三苯氧胺治療的耐藥性;而CD146+的CAFs則增強其敏感性。因此,在選擇靶向CAFs進行腫瘤治療時,應當注意區(qū)分促腫瘤和抑腫瘤的CAFs亞群,以開展精準治療。

2 腫瘤相關成纖維細胞在腫瘤耐藥中的作用機制

藥物治療是腫瘤臨床治療最為常見的治療手段之一,但大多數(shù)情況下藥物的長期使用會產(chǎn)生耐藥問題,進一步導致腫瘤的進展或復發(fā)。因此,腫瘤耐藥機制一直是腫瘤治療領域的一個研究重點[40]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞自身的變化及外部微環(huán)境的刺激等因素都可以介導腫瘤細胞發(fā)生耐藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥機制包括:(1)減少藥物的吸收;(2)細胞內(nèi)藥物外排的增加;(3)藥物的滅活;(4)藥物作用靶點發(fā)生突變;(5)信號通路改變或旁路激活;(6)凋亡缺陷;(7)表型轉換等[41, 42]。

隨著對CAFs與腫瘤細胞相互作用的深入了解,CAFs被認為是腫瘤治療的潛在靶點。然而,CAFs促進腫瘤細胞耐藥的機制研究尚不夠深入,闡明這些機制對預防和應對腫瘤細胞耐藥性的發(fā)生具有重要意義(見Fig. 2)。

Fig.2 The mechanism underlying the promoting effect of cancer-associated fibroblasts on chemoresistance The major functions and the effector molecules for each function of CAFs in chemoresistance are shown. CAFs can promote tumor chemoresistance by inhibiting tumor cell apoptosis, promoting EMT, remodeling ECM, regulating immune response and metabolism, and supporting CSCs

2.1 CAFs通過抑制細胞凋亡介導腫瘤耐藥

誘導腫瘤細胞凋亡是抗腫瘤藥物作用的重要機制。CAFs可以調控腫瘤細胞中的的凋亡信號通路介導耐藥性。Wei等研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌來源的CAFs可以分泌肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF),其激活腫瘤細胞中c-Met/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt和葡萄糖調節(jié)蛋白78(GRP78)信號通路,誘導對紫杉醇的抗性[43]。Hu等[44]發(fā)現(xiàn),CAFs可以直接促進大腸癌細胞中miR-92a-3p水平的升高,進一步激活Wnt/β-catenin途徑,通過抑制含F(xiàn)框WD重復域蛋白7(F-box and WD repeat domain containing 7,FBXW7)和細胞凋亡調節(jié)劑1(modulator of apoptosis 1,MOAP1)抑制線粒體介導的凋亡,增強對5-氟尿嘧啶的耐藥性。

2.2 CAFs通過促進腫瘤細胞的EMT介導腫瘤耐藥

上皮-間質轉化(epithelial mesenchymal transition,EMT)是指上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞轉化為具有間質細胞表型的生物學過程。在EMT過程中,上皮細胞表型降低,例如具有關鍵作用的E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)的表達下調,而間質細胞表型增加,例如波形蛋白、N-鈣黏著蛋白(N-cadherin)、纖連蛋白(fibronectin,FN)的表達水平上調[45]。

EMT激活可引起腫瘤細胞的侵襲性增強并導致癌癥轉移,與多種腫瘤惡化密切相關。此外,研究發(fā)現(xiàn),EMT在卵巢癌[46]、肺癌[47]、膀胱癌[48]和大腸癌[44]等的耐藥中發(fā)揮重要作用。CAFs分泌的多種生長因子,包括轉化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)、趨化因子12( chemokine( C-X-C motif) ligand 12)和白介素-6(interleukin-6,IL-6)等,是調節(jié)腫瘤細胞EMT的重要因子。Shintani等[47]發(fā)現(xiàn),來自CAFs的條件培養(yǎng)基通過IL-6可以誘導非小細胞肺癌細胞(non- small cell lung cancer cell,NSCLC)發(fā)生EMT,增強對順鉑的抗性。Zhang等[46]研究發(fā)現(xiàn),與對照NFs上清組相比,CAFs上清培養(yǎng)的卵巢癌細E-鈣黏著蛋白的表達水平更低,且CAFs分泌的CXCL12可以激活腫瘤細胞中的 CXCR4/Wnt/β-catenin通路誘導EMT,導致順鉑抗性增強。外泌體是直徑為30～100 nm的膜囊泡,其包含多種生物活性分子。研究發(fā)現(xiàn),CAFs可以通過分泌外泌體介導腫瘤細胞耐藥性[45]。Shan等[48]發(fā)現(xiàn),CAFs分泌的外泌體中的miR-148b-3p可以促進膀胱癌細胞的EMT及紫杉醇耐藥。

2.3 CAFs通過重塑細胞外基質介導腫瘤耐藥

細胞外基質(extracellular matrix,ECM)是腫瘤微環(huán)境非細胞組分,為腫瘤細胞提供結構支持。實體瘤中的細胞外基質會發(fā)生沉積交聯(lián),剛度提高,與正常細胞外基質相比較硬[49, 50]。

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展常伴隨ECM的變化,CAFs是參與ECM重塑的重要細胞組分,其通過增多ECM 某些成分的沉積誘導基質改變來促進耐藥。環(huán)氧化酶2( cyclooxygenase 2,COX2)是重要的ECM成分,與腫瘤細胞中的膠原合成密切相關。P300是COX2啟動子的共激活子,通過抑制P300信號可以抑制基質交聯(lián),進一步降低基質剛度[51]。賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)負責調節(jié)膠原,與結締組織增生有關。研究發(fā)現(xiàn),CAFs分泌的TGF-β和缺氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)可以誘導LOX表達[52]。整合素β1是一種與膠原硬度增加相關的特異性膠原受體,CAFs通過高水平表達整合素,提高間質膠原的硬度,促進腫瘤的進展。Uchihara等[53]發(fā)現(xiàn),來自CAFs的膜聯(lián)蛋白A6(annexin A6,ANXA6)可以穩(wěn)定胃癌細胞質膜上的整合素β1,從而導致胃癌細胞在ECM中形成網(wǎng)絡并產(chǎn)生耐藥性。

CAFs通過復雜的機制促進腫瘤細胞的ECM重塑,進一步促進癌癥進展。ECM剛度的增強能夠阻止化療藥物向腫瘤部位的深入滲透。因此,通過靶向CAFs以破壞ECM的硬化結構,可以促進藥物有效滲透和作用。

2.4 CAFs通過驅動免疫抑制介導腫瘤耐藥

自2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準PD-1抑制劑納武單抗可用于非小細胞肺癌、腎癌及轉移性黑色素瘤的治療[5]。依賴,作為一種新型的治療策略,免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)正在迅速改變癌癥的治療前景。隨著免疫療法的普及,免疫耐藥問題也相繼出現(xiàn),部分患者初始治療時對免疫療法無法產(chǎn)生有效應答,而許多免疫治療有效的患者經(jīng)過一段時間治療后也會發(fā)生病情的反彈和惡化。研究發(fā)現(xiàn),CAFs可以通過影響TME中炎癥反應和免疫細胞的浸潤,抑制免疫細胞功能,進一步促進腫瘤的生長,并已經(jīng)成為腫瘤免疫反應的重要決定因素之一[54]。

腫瘤微環(huán)境中的骨髓細胞可以驅動免疫抑制,包括抑制細胞毒性T細胞活性[55]。而CAFs會分泌腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor, TNF)、CXCL12、趨化因子配體5(C-C motif chemokine ligand 5, CCL5)、IL-6、IL-10(interleukin-10,IL-10)等細胞因子,影響骨髓細胞的募集及激活[56]。其中,IL-6/STAT3途徑被廣泛研究[57]。Cheng等人研究發(fā)現(xiàn),CAFs分泌的IL-6激活腫瘤細胞的STAT3,阻斷STAT3或IL-6可以破壞這種信號傳導并重塑TME的免疫抑制環(huán)境[58]。此外,CAFs還能通過干預PD-1和PD-2信號傳導直接抑制細胞毒性T細胞的反應[59]。研究表明,腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAM)和CAFs分泌IGF-1/2促進胰腺癌細胞獲得吉西他濱和紫杉醇耐藥性[60]。因此,闡明CAFs在免疫耐藥中的機制對克服腫瘤耐藥是至關重要的。

2.5 CAFs通過增強腫瘤代謝介導腫瘤耐藥

實體瘤組織中細胞快速生長加速氧氣消耗,代謝增強,是TME的一個標志性特征。有研究發(fā)現(xiàn),CAFs可以通過代謝物的變化調節(jié)藥物敏感性。

CAFs可以通過自身代謝重編程增加糖酵解,產(chǎn)生營養(yǎng)物質以維持腫瘤的生長。這個過程被稱為反向“瓦伯格”效應。Sebens等[61]發(fā)現(xiàn),CAFs釋放的乳酸使TME的pH降低,與多柔比星和紫杉醇耐藥性有關。Yu等[62]報道,乳腺癌細胞可以在 CAF 中誘導多藥耐藥介質G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER)易位,刺激新的雌激素/GPER/PKA/CREB 信號激活,從而促進糖酵解 CAF 產(chǎn)生富含能量的丙酮酸和乳酸。谷氨酰胺果糖-6-磷酸轉氨酶2(glutamine-fructose-6-phosphate transaminase 2,GFPT2)是腫瘤代謝重編程的關鍵調節(jié)因子,Zhang等[63]報道,肺腺癌來源的CAFs中的GFPT2表達上調,表明CAFs的葡萄糖攝取能力增加,促進腫瘤細胞的存活。Wang等[64]研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導的外泌體通過PKM2依賴的機制和重編程CAFs來創(chuàng)造耐藥微環(huán)境。在機制上,丙酮酸激酶M2 (pyruvate kinase M2, PKM2)可以調節(jié)敏感細胞的糖酵解,減少代謝物的產(chǎn)生,并可能中和順鉑誘導產(chǎn)生的活性氧,或以PKM2-Bcl2依賴的方式抑制細胞凋亡。Ziani 等[65]發(fā)現(xiàn),黑色素瘤中低氧條件下的CAFs中TGF-β、IL6、IL10、VEGF、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的表達和分泌增加,而這些蛋白質組的變化進一步增強CAFs對T細胞介導的細胞殺傷的抑制作用。此外,CAF還會釋放丙酮酸和谷氨酰胺等代謝物質,最終導致腫瘤生長和治療耐藥。

2.6 CAFs通過調控腫瘤干細胞介導腫瘤耐藥性

腫瘤干細胞是腫瘤中一種特殊的細胞,具有自我更新和分化成腫瘤譜系的能力。目前,OCT4、SOX2和NANOG等干性基因常被用于鑒定CSCs[66]。CSCs常處于靜止的狀態(tài),對藥物具有一定抗性。CAFs作為調節(jié)腫瘤細胞干性的動態(tài)參與者,可以通過維持CSCs的干性及刺激其自我更新來促進腫瘤的耐藥性[13]。

Tsuyada 等[67]報道,CAFs產(chǎn)生趨化因子配體5(C-C motif chemokine ligand 2, CCL2),刺激乳腺癌細胞中的干細胞特異性、球體形成表型和CSC自我更新,進一步激活NOTCH誘導CSCs。Chen等[68]發(fā)現(xiàn),在非小細胞癌中CAFs與CSCs共培養(yǎng)時,CAFs可以通過分泌生長因子的方式調節(jié)CSCs的生長,并可以誘導CSCs中相應受體的表達,包括IGF1R、IGF2R、HGFR和CXCR4等。此外,CAFs分泌的胰島素樣生長因子2( insulin-like growth factor-2, IGF-2)可以刺激CSCs上的IGF1R,進一步激活IGF2/IGF1R/Nanog信號通路,在體內(nèi)外維持腫瘤細胞的干性。反之,CSCs還可以誘導CAFs的增殖和進一步激活,以促進其對CSCs的支持活動。Kinugasa等[69]報道,CD44在腫瘤缺氧和無血管區(qū)域的CAFs中高水平表達,通過CSCs與CAFs共培養(yǎng)和腫瘤成球實驗,發(fā)現(xiàn)來自野生型小鼠的CAFs能夠維持CSCs的干性,而CD44缺陷的CAFs不能。這表明CAFs上的CD44可能與腫瘤細胞相互作用,從而維持腫瘤微環(huán)境中的CSCs亞群。此外,CD44還可以參與惡性腫瘤細胞的耐藥機制。Su等[70]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌和肺癌中,CD10+GPR77+的CAFs中G蛋白偶聯(lián)受體77(G protein-coupled receptor 77,GPR77)信號可以誘導 p65的磷酸化,增加p65的核定位水平,持續(xù)激活NF-κB,為CSCs提供生存環(huán)境的方式來促進腫瘤進展和化療耐藥。

以上研究表明,CAFs可以通過與CSCs之間的相互作用促進腫瘤的惡性進展,進一步揭示CAFs與CSCs及其之間相互作用的分子機制,將為攻克腫瘤治療的耐藥性開辟新的道路。

3 靶向腫瘤相關成纖維細胞的治療策略

CAFs作為TME中重要的基質細胞,不僅可以通過分泌大量的趨化因子及生長因子等促進腫瘤細胞的增殖,還可以重塑細胞外基質,促進血管生成,誘導腫瘤細胞的侵襲轉移[71]。CAFs的遺傳穩(wěn)定性較腫瘤細胞高,不易發(fā)生變異,靶向CAFs產(chǎn)生耐藥性的可能性較低,因此,CAFs近幾年作為癌癥治療新靶點引起越來越多的關注[6]。

與正常的成纖維細胞相比,CAF中的α-SMA、FAP等具有更高的表達水平,這些蛋白質有望成為潛在的治療靶點。由于α-SMA不僅在CAFs中表達,也在間充質細胞中表達,而FAP是一種僅在CAFs中高度表達的腫瘤標記物,因此,CAF靶向策略主要針對其表面標記物FAP[72]。Gunderson等[73]在小鼠胰腺癌模型的研究中發(fā)現(xiàn),FAP+的CAFs通過減少CD8+T細胞的浸潤可以促進腫瘤細胞免疫逃逸,最終促進胰腺癌的進展。而靶向FAP+的CAFs及與放射治療相結合,能夠增強抗腫瘤T細胞的浸潤。Zhen等[74]報道,一種基于納米顆粒的光免疫治療方法,利用鐵蛋白作為光敏劑載體,將FAP特異性單鏈的可變片段與鐵蛋白表面結合,通過光照射可以有效殺傷腫瘤中的CAFs,并抑制腫瘤的生長。

除了選擇性殺傷外,抑制CAFs活性或誘導CAFs獲得腫瘤抑制表型可能為靶向CAFs提供新的方向。靶向CAFs分泌的細胞因子或其受體及下游通路能增強腫瘤治療效果[40]。在腫瘤生長過程中,腫瘤細胞分泌的因子,例如IL-6、IGF2、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)等使正常的成纖維細胞活化為致瘤性CAFs,因此,通過靶向這些效應因子使其表達水平下調也能有效地阻止CAFs的激活。

4 問題與展望

本文對CAFs在腫瘤耐藥中的作用及機制研究進展進行綜述,CAFs可以通過抑制腫瘤細胞凋亡、誘導EMT、重塑ECM、免疫抑制、調節(jié)代謝及支持CSCs等機制及促進腫瘤耐藥。隨著對CAFs介導耐藥的作用和分子機制認識的不斷深入,許多針對CAFs的治療藥物和策略正在進行開發(fā)及臨床前評估,但由于CAFs的異質性等特點,目前,特異性藥物尚未被開發(fā)并用于臨床。此外,由于缺乏特異的標記來識別不同的CAFs細胞群,進一步鑒定出CAFs特異性表面標記物是該領域未來研究的另一個關鍵方向,也為靶向CAFs藥物的開發(fā)提供重要依據(jù)。目前,選擇性清除促進腫瘤的CAFs及抑制CAFs的活性,或誘導CAFs獲得腫瘤抑制表型可能成為有效的治療方法。充分認識CAFs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中及誘導腫瘤耐藥中的作用,開發(fā)針對性的治療策略,對于提高腫瘤患者治療效果具有重要意義。