楊亞坤,宋 燕,趙金娜,劉 娟,許鳳銳,呂攀攀

經(jīng)外周靜脈留置中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter,PICC)因操作簡單、使用安全、疼痛輕,可明顯改善患者的生活質(zhì)量并降低醫(yī)療費(fèi)用[1],已被廣泛用于需長期化療的急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)患者。據(jù)統(tǒng)計,我國每年有50萬～100萬例次血液病患者需進(jìn)行PICC置入。但PICC相關(guān)的并發(fā)癥,包括導(dǎo)管相關(guān)血栓、感染、醫(yī)療相關(guān)皮膚損傷、導(dǎo)管脫出、導(dǎo)管堵塞等,發(fā)生率較高[2]。其中經(jīng)外周靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓(peripherally inserted central catheter- related thrombosis,PICC-RT)是PICC 置管后的常見并發(fā)癥之一。近年來研究發(fā)現(xiàn),PICC-RT風(fēng)險率已由28%降低至5%[3-5],但行PICC置管患者呈增多趨勢,所以PICC-RT發(fā)生率仍較高。PICC-RT可能中斷靜脈治療,給患者增加巨大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),增加全身感染的風(fēng)險,更為嚴(yán)重的是栓子脫落可能導(dǎo)致肺栓塞,甚至死亡[6]。最新臨床試驗表明,PICC患者預(yù)防性使用低劑量華法林或低分子肝素并不能降低PICC-RT發(fā)生率[7,8]。已有文獻(xiàn)對血液系統(tǒng)疾病患者PICC-RT危險因素進(jìn)行前瞻性或回顧性研究,但因其樣本量差異、研究患者群體不同等因素的限制而得到了明顯異質(zhì)性結(jié)果。本研究通過Meta 分析對血液系統(tǒng)患者PICC-RT危險因素的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評價,為臨床上預(yù)防 PICC-RT提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 首先使用計算機(jī)系統(tǒng)對以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索:PubMed、Cochrane Library Web of Science、Medline、EMBASE、中國知網(wǎng)、維普、萬方等。檢索策略為主題詞和自由詞組合: peripherally inserted central venous catheters or PICC,haematological malignancies or leukemia or lymphoma or Multiple myeloma or Myeloproliferative disease,risk factor;中文檢索關(guān)鍵詞主要包括,外周靜脈留置中心靜脈導(dǎo)管、血液系統(tǒng)、白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病和高危因素;文獻(xiàn)類型為病例對照研究文獻(xiàn); 檢索時限自建庫至2022年6月,為避免遺漏相關(guān)文獻(xiàn),本研究對檢索納入研究文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行了查閱。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為血液系統(tǒng)疾病,患有急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病等;(2)涉及探討血液系統(tǒng)疾病患者 PICC導(dǎo)管相關(guān)血栓的病例對照研究;(3)相關(guān)文獻(xiàn)語言為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)個案、病例報告、信件、評論文章及會議報告;(2)相關(guān)文獻(xiàn)缺少合格的研究數(shù)據(jù);(3)臨床資料不完整。

1.3 數(shù)據(jù)提取 首先由兩位本研究組評價員按照既定檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)篩查,通過標(biāo)題及摘要共同決定是否閱讀全文以納入本研究,然后獨立評估文章質(zhì)量并提取相關(guān)研究數(shù)據(jù),對所有研究進(jìn)行雙重檢查,如有分歧則通過與另外一名評價員討論進(jìn)行投票。提取研究的相關(guān)信息:(1)納入研究的詳細(xì)信息:包括第一作者、國家、研究起止時間及發(fā)表年份等;(2)研究人群的臨床特征:樣本量、患者年齡、性別等;(3)各研究血栓例數(shù)及與PICC-RT有關(guān)的獨立危險因素。

1.4 質(zhì)量評價 對納入的研究均通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the newcastle-ottawa scale, NOS)進(jìn)行質(zhì)量評價[9]。該量表包括3個類別,8個條目,具體為:(1) 研究人群的選擇。包括病例的診斷和定義、病例代表性、對照的選擇和對照的定義四個條目;(2)組間可比性;(3)暴露因素。包括暴露的調(diào)查和評估、病例和對照調(diào)查方法和無應(yīng)答率三個條目。其得分范圍為0～9分,其中≥5分表示為高質(zhì)量研究。若經(jīng)過全面評分后<4分則排除該研究。由兩位評價員負(fù)責(zé)評分,若評分期間產(chǎn)生分歧,通過討論解決,從而達(dá)成共識。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用比值比(Odd Ratio,OR)或相對危險度(relative risk,RR)為療效分析統(tǒng)計量; 計量資料采用均數(shù)差(MD);各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI) 表示。為判斷聯(lián)合各試驗進(jìn)行分析的合理性,采用χ2檢驗進(jìn)行各試驗間的異質(zhì)性檢驗。若無異質(zhì)性(I2≤50%,P>0.10) 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若存在異質(zhì)性(P≤0.10或I2≥50% ) ,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。并使用漏斗圖及Egger檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn) 根據(jù)本研究設(shè)定的檢索策略最終共檢索935篇研究文獻(xiàn),根據(jù)納入排除、排除重復(fù)研究并對標(biāo)題或摘要進(jìn)行篩選后,共有31篇關(guān)于PICC-RT危險因素病例對照試驗的研究文獻(xiàn)。通讀全文進(jìn)一步評估NOS評價總分大于4分的文獻(xiàn)納入本研究,最終本研究納入14篇文獻(xiàn),共對3127例血液系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 14篇病例對照研究文獻(xiàn),包括英文5篇,中文9篇[10-23 ]。本研究納入的3127例患者中,涉及PICC-RT危險因素38項,發(fā)生PICC-RT的297例(9.49%)為研究組,未發(fā)生PICC-RT的2830例(90.51%)分對照組。本研究納入文獻(xiàn)的基本特征(表1)。

表1 納入血液系統(tǒng)疾病患者置入中心靜脈導(dǎo)管發(fā)生血栓研究的14篇文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果 本研究涉及38個可能與PICC-RT有關(guān)的影響因素,包括淋巴細(xì)胞白血病亞型、D-2聚體水平、重復(fù)置管等17個危險因素僅涉及到1項單獨研究,無法進(jìn)行系統(tǒng)分析,故將此17項影響因素進(jìn)行排除,剩余21項危險因素進(jìn)行Meta分析。在異質(zhì)性檢驗中,置管位置、置管血管、合并糖尿病、纖維蛋白原水平升高4項危險因素結(jié)果提示I2>50%,P<0.01,使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,其余17項因素全部使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析,分析結(jié)果表明:(1)年齡≥60歲;(2)合并感染;(3)危險度分層為中高危;(4)BMI≥25;(5)體力狀態(tài)ECOG評分≥2分;(6)既往手術(shù)史;(7)PICC導(dǎo)管尖端位置異常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管時間>6個月,共10個PICC-RT相關(guān)危險因素,具體Meta分析結(jié)果見表2。納入研究數(shù)量≥3篇,且系統(tǒng)分析結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義的PICC-RT相關(guān)危險因素Meta分析森林圖(圖1)。

表2 血液系統(tǒng)疾病患者置入中心靜脈導(dǎo)管發(fā)生血栓影響因素的Meta分析

圖1 納入研究數(shù)量≥3篇、具有統(tǒng)計學(xué)意義的PICC-RT的危險因素Meta分析森林圖

3 討 論

本研究共納入14篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析,共計涉及38項影響因素, 對3127例血液系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析。本研究發(fā)現(xiàn),3127例中有297例(9.49%)發(fā)生靜脈血栓,高于文獻(xiàn)[24]報道的非PICC患者靜脈血栓的比例(4.48%),表明PICC是靜脈血栓的獨立危險因素。本研究表明:(1)年齡≥60歲;(2)合并感染;(3)危險度分層為中高危;(4)BMI≥25;(5)ECOG評分≥2分;(6)既往手術(shù)史;(7)PICC導(dǎo)管尖端位置異常;(8)非隧道式PICC;(9)血小板水平≥350×109/L;(10)置管時間>6個月,共10個為PICC-RT相關(guān)危險因素,并將10項危險因素分為患者自身因素、疾病相關(guān)因素、導(dǎo)管因素三方面進(jìn)一步分析。

3.1 患者自身因素 本研究發(fā)現(xiàn),年齡≥60歲是發(fā)生PICC-RT的重要危險因素,老年患者血管內(nèi)皮細(xì)胞相對于年輕人產(chǎn)生更多的促凝血劑,促使血液處于高凝狀態(tài),且其血管彈性降低,加重血栓發(fā)生的風(fēng)險。中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤血栓專家共識也將高齡做為腫瘤患者深靜脈血栓的獨立危險因素[25]。BMI≥25 kg/m2時體內(nèi)血脂過高導(dǎo)致血液黏稠,血流減緩,血脂沉積于血管內(nèi)皮,誘發(fā)血栓的發(fā)生。ECOG評分≥2分的患者日間活動明顯減少,同樣會使血流速度減緩,促進(jìn)栓子沉積。有研究表明,通過握拳、上肢加壓等活動方式,可明顯改善血流動力預(yù)防PICC血栓的發(fā)生[26,27]。因此對于高齡、肥胖、體力下降的患者,應(yīng)鼓勵其適當(dāng)加強(qiáng)全身或局部活動,促進(jìn)血流動力,減少靜脈血栓的發(fā)生。過高的血小板受到物理刺激后,更易導(dǎo)致血小板聚集形成血小板凝塊,這些凝塊通過凝血酶促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)為纖維蛋白,纖維蛋白相互交織使凝塊與血細(xì)胞聚集在一起形成血栓。

3.2 疾病相關(guān)因素 本研究對淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了疾病的危險分層,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中高?；颊吒装l(fā)生血栓,其原因:此部分患者腫瘤負(fù)荷更大,組織因子及凝血因子的含量更高,易引起血液凝結(jié)。且其纖溶能力降低,導(dǎo)致血液高凝,增加靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險。合并感染其可激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),通過炎癥因子促進(jìn)釋放凝血酶, 或血栓調(diào)節(jié)素蛋白 C 途徑抑制細(xì)胞表面的抗凝物質(zhì)活性,促進(jìn)血栓形成。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),1型干擾素(IFN)通過放大高遷移率族蛋白B1(HMGB1)進(jìn)入血流的釋放,介導(dǎo)革蘭氏陰性桿菌誘導(dǎo)血液凝血障礙,甚至導(dǎo)致DIC的發(fā)生[28]。

3.3 導(dǎo)管相關(guān)因素 有研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)管末端位置理想狀態(tài)下處于上腔靜脈下1/3處水平,此處血流豐富,輸注化療藥后被快速稀釋,減輕化療藥物對血管內(nèi)膜的損傷[21]。PICC異常位置血管血流量小,延長化療藥物和血管內(nèi)膜的接觸時間,加重內(nèi)膜損傷,從而引起PICC-RT。Lobo等[29]發(fā)現(xiàn),較長的PICC 留置時間會增加深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險,本研究結(jié)論與其一致,可能原因是血管內(nèi)皮損傷程度隨PICC置管時間延長而加重,PICC-RT發(fā)生風(fēng)險亦隨之增加。有研究顯示,與隧道式PICC比較,常規(guī)PICC更易發(fā)生PICC-RT,其原因可能與上臂常規(guī)置管區(qū)域內(nèi)靜脈管徑較小或血管存在分支、分布異常有關(guān)[30]。而隧道式PICC將血管穿刺位置提高至血管管徑較粗處,且其擁有更高的穩(wěn)固性,減少患者因肢體活動導(dǎo)致的導(dǎo)管與血管摩擦的損傷,從而減少血栓的發(fā)生[31]。

本研究異質(zhì)性檢驗的結(jié)果顯示, 置管位置、置管血管、合并糖尿病、纖維蛋白原水平升高4項的異質(zhì)性較高(I2>50% )。其原因在于納入患者病種、病情、化療方案等因素均未統(tǒng)一,造成異質(zhì)性較大,從而使結(jié)果發(fā)生偏倚。此外,納入患者置管的導(dǎo)管材料、類型、口徑及護(hù)理人員經(jīng)驗的不同也是影響異質(zhì)性的重要因素。因此,在未來的研究中我們需要更高質(zhì)量的證據(jù),對危險因素進(jìn)行更詳細(xì)的研究,從而降低異質(zhì)性。

本研究仍存在一定的局限性:(1)僅對血液系統(tǒng)患者PICC-RT相關(guān)危險因素進(jìn)行了分析,未進(jìn)行血栓風(fēng)險模型構(gòu)建;(2)納入的14篇文獻(xiàn)均為回顧性研究,相較于前瞻性研究,其論證強(qiáng)度稍弱,未來需要引進(jìn)更多論證強(qiáng)度高的研究進(jìn)行支持;(3)納入的研究及樣本量較少,對最終的分析結(jié)果有一定的偏倚。

綜上所述, 本研究結(jié)果提示,在血液系統(tǒng)患者 PICC 置管前后,應(yīng)控制血栓危險因素, 盡量降低 PICC-RT的發(fā)生風(fēng)險。本結(jié)論具有一定的臨床意義與價值,為血液系統(tǒng)高危PICC-RT患者提供了預(yù)防血栓的理論依據(jù)。