孫甲甲,周廣磊,任含笑

隨著甲狀腺癌患病率升高,甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的規(guī)范化治療越來越受到關注[1,2]。美國甲狀腺協(xié)會指南提出,對臨床轉移陰性的分化型甲狀腺癌患者,淋巴結不需要做預防性清掃[3]。該指南中趨于保守的建議得到國內外甲狀腺外科醫(yī)師認可,建議減少手術范圍,減少放射性碘,減少監(jiān)測性檢查[3,4]。但對于初始頸部淋巴結腫大的患者,是否應進行預防性淋巴結清掃的研究較少。值得注意的是,在PTC患者中發(fā)現較高比例合并橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)者[5]。HT是一種慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。HT患者由于甲狀腺長期慢性炎癥導致中央淋巴結增大[5]。有研究表明,盡管PTC伴HT患者手術中清掃的中央淋巴結數量增加,但陽性淋巴結檢出率并未增高[6]。因此,甲狀腺外科醫(yī)師如何在術前區(qū)分PTC伴HT患者的良、惡性淋巴結是一個值得研究的問題。基于此,本研究探討PTC伴HT患者中央淋巴結轉移的危險因素,旨在利用無創(chuàng)參數構建術前可預測中央淋巴結是否存在轉移的模型,以期進一步幫助外科醫(yī)師術前對此類患者是否行中央淋巴結清掃進行合理臨床決策。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2020-01至2022-12武警特色醫(yī)學中心收治的PTC伴HT患者臨床資料257例。納入標準:(1)年齡>18歲;(2)PTC及HT均經過病理組織學確診[2];(3)存在頸部淋巴結腫大;(4)無甲狀腺放射治療史;(5)術前均行甲狀腺超聲、血清甲狀腺功能檢查。排除標準:(1)繼往有甲狀腺手術史或先天甲狀腺缺如;(2)未行淋巴結病理檢測;(3)合并其他頭頸部腫瘤;(4)合并垂體疾病。

1.2 資料收集及分組 收集患者的基本資料信息,包括性別、年齡(根據第8版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)將患者年齡分為<55歲和≥55歲)、收集患者BRAFV600E突變狀態(tài)情況。收集患者術前血清甲狀腺功能檢查,包括促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白(TG)。收集患者手術信息(所有患者均接受了腺葉切除+中央淋巴結清掃或全甲狀腺切除術加中央淋巴結清掃)和甲狀腺外浸潤情況(即術中發(fā)現周圍肌肉或軟組織浸潤)。收集PTC的病理組織類型,所有手術標本均由病理科檢查?；颊吒鶕±斫Y果中是否存在中央淋巴結轉移分為中央淋巴結轉移組和無中央淋巴結轉移組。

1.3 超聲檢查 術前彩色多普勒超聲檢查情況:原發(fā)腫瘤大小、多灶性、縱橫比、腫瘤部位、腫瘤縱向位置(甲狀腺上、中和下部),腫瘤性質、腫瘤邊界、邊緣、鈣化(分為無鈣化,微鈣化即直徑<1 mm,大鈣化即直徑>1 mm;當同時存在微鈣化和大鈣化,僅計入微鈣化例數)、結節(jié)回聲情況、包膜關系(侵襲與否)和腫瘤中血管情況(無血管、外周血管、有限血管和條狀血管)。術前彩色多普勒超聲中央淋巴結檢查情況:淋巴結病受累、邊緣情況、淋巴結皮質(變薄,皮質厚度小于強回聲區(qū)直徑一半;正常;增厚,皮質厚度大于強回聲區(qū)直徑一半)、淋巴門(正常、不清、消失)、鈣化情況。

2 結 果

2.1 一般資料 最終入組257例,118例(45.91%)為中央淋巴結轉移組,其中男10例,女108例。139例為無中央淋巴結轉移組,其中男3例,女136例。兩組比較,甲狀腺結節(jié)大小及腫瘤縱向位置分布比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與無中央淋巴結轉移組比較,中央淋巴結轉移組TGAb水平高,TPOAb水平低,甲狀腺外侵襲數量多,淋巴結個數多,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表1)。

2.2 超聲檢查 兩組超聲檢查中腫瘤邊緣、腫瘤鈣化、中央淋巴結邊緣、中央淋巴結皮質、淋巴門、中央淋巴結鈣化及甲狀腺外侵襲情況差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2)。

2.3 PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結轉移的Logistic回歸分析 將表1和表2中兩組具有統(tǒng)計學差異項納入多因素logistic回歸分析,結果可見,腫瘤位置、中央淋巴結邊緣不規(guī)則、中央淋巴結微鈣化、血清TGAb水平升高是PTC伴HT患者中央淋巴結轉移發(fā)生的獨立危險因素(表3)。

表1 兩組甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者一般資料比較 (n;%)

表2 兩組甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者甲狀腺結節(jié)超聲檢查 (n;%)

(續(xù)表)

表3 甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者中央淋巴結轉移發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

PTC是一種起源于甲狀腺濾泡的惡性腫瘤,近年來隨著PTC患病率的增高,接受手術治療的患者也不斷增加。對于PTC患者的過度診療趨勢也引起了一定關注。盡管國外已經主張對cN0狀態(tài)的PTC患者僅行甲狀腺葉切除術,不再進行預防性中央淋巴結清掃[1,3,7]。我國對于中央淋巴結的治療一直是甲狀腺外科領域爭議的話題,尤其當PTC伴有HT時,手術醫(yī)師如何在術前區(qū)分良性增生淋巴結與惡性淋巴結是決定中央淋巴結精確手術方案的關鍵環(huán)節(jié)。

盡管已經有研究探討了PTC患者中央淋巴結轉移預測風險因素[8,9],但關于PTC伴HT這一特殊患者群體研究較少。本研究綜合了患者術前的甲狀腺功能檢查、超聲特征或基因檢測等多種臨床因素,探討此類患者中央淋巴結轉移的潛在危險因素。本研究共納入PTC伴HT患者257例,其中118例(45.91%)發(fā)生了中央淋巴結轉移,這與既往研究類似[10,11]。本研究結果顯示,與無中央淋巴結轉移組比較,中央淋巴結轉移組TGAb水平更高,TPOAb水平更低,甲狀腺外侵襲數量更高,淋巴結個數更多。TGAb和TPOAb是HT的標志性診斷物,既往已有研究報道TGAb、TPOAb變化趨勢對甲狀腺術癌轉移和復發(fā)具有一定預測價值[5]。

本研究納入了無創(chuàng)超聲檢查分析甲狀腺和腫大淋巴結特征。術前甲狀腺超聲檢查對PTC較小轉移灶敏感性有限,診斷的準確性也受限于操作者的經驗[12,13]。本研究發(fā)現,中央淋巴結轉移組術前超聲檢查僅發(fā)現57%患者淋巴結受累,超40%患者術前超聲并未被檢出,其中發(fā)生中央淋巴結轉移患者超聲下中央淋巴結邊緣不規(guī)則、中央淋巴內微鈣化比例相對更高。

本研究logistic回歸分析結果發(fā)現,腫瘤位置低、TGAb高(>1150 U/ml)、中央淋巴結邊緣不規(guī)則、中央淋巴內微鈣化是PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結轉移的獨立危險因素。關于PTC生長位置與淋巴結轉移關系也得到驗證[13]。有研究顯示,甲狀腺上方的PTC具有更高的淋巴結轉移風險[14]。Meta分析結果顯示,原發(fā)腫瘤位于中央和下極是cN0患者發(fā)生中央淋巴結轉移的危險因素[15]。高水平TGAb也是中央淋巴結轉移的獨立危險因素。TGAb是自身免疫性甲狀腺病患者血清常見抗體,一定程度上與HT患者甲狀腺組織損傷關系密切。TGAb與PTC合并HT患者中央淋巴結轉移關系繼往較少報道,但部分研究證實,血清TG水平與PTC患者的遠處淋巴結轉移和跳躍轉移顯著相關[16,17]。TG是TGAb的靶抗原,但本研究并未發(fā)現TG水平與PTC伴HT患者中央淋巴結轉移具有較強相關性。這可能與患者體內TGAb較高影響TG水平有關。另一方面,在術后隨訪期間,TG水平升高常用于預測PTC患者的復發(fā),具有合理的敏感性和特異性[18]。對于TGAb是否在PTC伴HT患者中具有類似作用值得今后進一步研究。

本研究存在一定不足。首先,本研究為單中心研究,本中心為當地較高水平醫(yī)學中心,收治患者相對復雜,因此與不同地區(qū)和醫(yī)院中PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結轉移的比例可能存在差異,這值得進行繼續(xù)探討。其次,超聲檢查結果一定程度上受限于檢查操作者經驗,可能存在一定偏倚,未來超聲檢查規(guī)范化的操作、診斷和報告有助于減少這種偏倚。此外,受限于納入患者疾病的特殊性和發(fā)病率,納入患者數量相對有限。未來需要更多前瞻性多中心研究進一步驗證我們的結論。

綜上,PTC伴HT患者的腫瘤位置較低、高水平TGAb、術前超聲顯示中央淋巴結邊緣不規(guī)則和微鈣化是中央淋巴結轉移的影響因素。這可在一定程度上幫助外科醫(yī)師術前更好地識別中央淋巴結轉移高風險患者,以進行分層診療。