何亞萌,高會(huì)霞,王彬

(許昌市中心醫(yī)院 腫瘤三病區(qū),河南 許昌 461000)

2020年全球乳腺癌新發(fā)病例226萬(wàn)例,首次超越肺癌成為全球第一高發(fā)的惡性腫瘤。早期多學(xué)科綜合治療模式的廣泛開(kāi)展使廣大乳腺癌患者獲益顯著,即使對(duì)于失去根治性治療機(jī)會(huì)的進(jìn)展期乳腺癌患者來(lái)說(shuō),也能通過(guò)蒽環(huán)類(lèi)及紫杉醇類(lèi)化療藥物獲得較長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)瘤生存。然而不可避免的是,多療程后這類(lèi)患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸克服一、二線化療藥物的翦滅,獲得多重耐藥能力,進(jìn)展為晚期難治性乳腺癌。系統(tǒng)生物學(xué)的深入,使人們逐漸意識(shí)到血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性,這也使得研發(fā)抗血管生成藥物這一設(shè)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)[1]。安羅替尼作為一款我國(guó)自主研發(fā)的、具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服的多靶點(diǎn)新型小分子受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制劑,能通過(guò)多靶點(diǎn)抑制血管新生,進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的多效作用[2]。在部分惡性腫瘤的二三線治療中,安羅替尼顯示出良好的療效及可耐受性。就安羅替尼對(duì)晚期乳腺癌是否也具有較好的抗腫瘤作用尚較少文獻(xiàn)報(bào)道,本研究于2019年1月至2022年12月以安羅替尼治療多線治療失敗的晚期乳腺癌患者,觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2019年1月至2022年12月許昌市中心醫(yī)院腫瘤診療中心收治的晚期女性乳腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):既往組織病理學(xué)檢查證實(shí)為Ⅳ期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌;既往經(jīng)一線或者以上系統(tǒng)性全身治療后,療程≥2個(gè)周期疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),或者療程≥4個(gè)周期未達(dá)緩解[完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)];美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分[3]為0～3分,預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月,簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):男性乳腺癌及非典型性乳腺癌;嚴(yán)重肝腎功能損害及腦病。本研究共納入110例患者,試驗(yàn)組60例,對(duì)照組50例,其中試驗(yàn)組接受鹽酸安羅替尼膠囊藥物治療,對(duì)照組接受姑息支持治療。試驗(yàn)組年齡35～78(58.06±10.80)歲,對(duì)照組30～73(56.96±11.30)歲,試驗(yàn)組ECOG評(píng)分為1(1,2)分,對(duì)照組1(1,2)分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的多線治療失敗的晚期難治性乳腺癌患者,使用鹽酸安羅替尼膠囊藥物或進(jìn)行姑息支持治療。試驗(yàn)組應(yīng)用鹽酸安羅替尼膠囊劑量為每日12 mg,連續(xù)口服14 d,停藥7 d,21 d為1個(gè)周期。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5](response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)評(píng)定,分為CR、PR、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和PD,客觀有效率(objective response rate,ORR)為CR和PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR、PR和SD。無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)定義為開(kāi)始使用藥物至確認(rèn)疾病進(jìn)展或疾病未進(jìn)展但發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(common terminology criteria adverse events version 4.0,CTCAE v4.0),將不良反應(yīng)分為0～5級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

試驗(yàn)組60例患者進(jìn)行了6～12個(gè)周期、中位數(shù)7個(gè)周期的治療,所有患者中均無(wú)CR的案例。試驗(yàn)組中,ORR患者為31.6%(19/60),DCR患者為51.6%(31/50),對(duì)照組中,ORR患者為6.0%(3/50),DCR患者為16.0%(8/50),兩組近期療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析顯示,試驗(yàn)組中位PFS為8個(gè)月(95% CI:7.7～8.2個(gè)月),對(duì)照組中位PFS為3個(gè)月(95% CI:2.6～3.3個(gè)月)(P<0.05),兩組情況如圖1所示。

圖1 兩組PFS比較

2.2 不良反應(yīng)

本研究中試驗(yàn)組不良反應(yīng)按發(fā)生率依次為高血壓、膽固醇異常、甘油三酯異常、肝功能異常、骨髓抑制、蛋白尿、心肌酶異常,對(duì)照組不良反應(yīng)按發(fā)生率依次為肝功能異常、高血壓、甘油三酯異常,兩組不良反應(yīng)對(duì)比,高血壓、膽固醇異常、甘油三酯異常、骨髓抑制、心肌酶異常差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

根據(jù)2021年新發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示,約有230萬(wàn)新診斷乳腺癌患者和約69萬(wàn)乳腺癌患者死亡[4],究其原因,除了人群篩查意識(shí)提高、影像學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)步等外部條件外,與女性生育推遲、分娩哺乳次數(shù)減少等乳腺癌高危因素密切相關(guān)[5]。乳腺癌發(fā)病隱匿,多數(shù)乳腺癌患者首診時(shí)已為進(jìn)展期,大多數(shù)乳腺癌患者預(yù)后良好,但仍有接受治療的乳腺癌患者中約40%會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。其中一部分符合以下條件的患者被認(rèn)為是難治性乳腺癌:(1)經(jīng)過(guò)兩種以上的治療方案后仍無(wú)較好的效果,療程≥2個(gè)周期PD,或者療程≥4個(gè)周期未達(dá)緩解(CR或PR);(2)2次以上復(fù)發(fā)。這類(lèi)患者總生存期低于2 a,目前尚無(wú)準(zhǔn)確定義。臨床中化療、內(nèi)分泌治療等是晚期乳腺癌治療的常見(jiàn)手段。蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶等經(jīng)典細(xì)胞毒類(lèi)藥物,適應(yīng)證廣泛,通過(guò)低選擇性的細(xì)胞毒作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞從而發(fā)揮抗腫瘤藥物活性[7]。但傳統(tǒng)化療藥物特異性差且不良反應(yīng)重,同時(shí)無(wú)克服腫瘤細(xì)胞耐藥性克隆的能力,幾乎所有接受化療的患者最終都會(huì)耐藥性復(fù)發(fā)。內(nèi)分泌療效多呈現(xiàn)激素依賴(lài)性,且起效時(shí)間長(zhǎng),臨床療效有限。免疫治療是近些年的研究熱點(diǎn),IMpassion130(NCT02425891) 試驗(yàn)比較了化療加安慰劑與化療加阿替利珠單抗,將乳腺癌帶入了免疫治療時(shí)代[8],但多數(shù)生物制劑造價(jià)昂貴,藥物可及性差,對(duì)原本合并有免疫功能紊亂的患者不友好。因此,開(kāi)發(fā)新型有效的乳腺癌治療藥物仍然是迫切的醫(yī)學(xué)需求。

隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入,發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤發(fā)生發(fā)展均有相對(duì)獨(dú)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,給腫瘤的靶向治療及藥物開(kāi)發(fā)提供了新思路。目前認(rèn)為血管生成是腫瘤進(jìn)展的必要條件,因此通過(guò)抗血管生成進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展成為腫瘤分子靶向治療的重點(diǎn)內(nèi)容[9]。在生理?xiàng)l件下,血管生成的調(diào)節(jié)中既有提供促進(jìn)發(fā)生的正性調(diào)節(jié)信號(hào)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體),也有抗血管生成的負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)如血小板反應(yīng)蛋白-1。研究證實(shí),隨著腫瘤增殖及體積增大,腫瘤中心部位缺氧愈發(fā)嚴(yán)重,腫瘤失氧性凋亡及壞死增多,形成的特殊腫瘤微環(huán)境賦予了誘導(dǎo)微血管生成的能力[10]。腫瘤內(nèi)的新生血管為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)料及氧氣供應(yīng)來(lái)支持其生存,也為腫瘤侵襲播散轉(zhuǎn)移提供了動(dòng)力。腫瘤細(xì)胞內(nèi)及腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了血管生成這一過(guò)程,所以通過(guò)阻斷血管生成相關(guān)性信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為臨床現(xiàn)實(shí)。

安羅替尼為我國(guó)獨(dú)立研發(fā)的Ⅰ類(lèi)創(chuàng)新藥物,可通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體,血小板衍生生長(zhǎng)因子受體,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體下游的酪氨酸激酶和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)起中強(qiáng)效抑制作用[11]。也有研究發(fā)現(xiàn),安羅替尼可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和失活的Akt/GSK-3α途徑[12],亦可通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞遷移和侵襲對(duì)乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。本研究結(jié)果顯示:60例患者進(jìn)行了6～12個(gè)周期、中位數(shù)7個(gè)周期的治療,所有患者中均無(wú)CR的案例,試驗(yàn)組ORR及DCR分別達(dá)到31.6%、51.6%,優(yōu)于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Kaplan-Meier生存分析顯示,試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到8個(gè)月,優(yōu)于對(duì)照組(3個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步證實(shí)了安羅替尼可作為治療乳腺癌有效的抗腫瘤藥物之一。由于本研究觀察時(shí)間限制,目前尚未統(tǒng)計(jì)兩組患者總生存期差異。目前有中心已開(kāi)展的Ⅱ及Ⅲ期臨床研究顯示,安羅替尼具有廣譜的抗癌活性,對(duì)晚期肺癌、甲狀腺髓樣癌及腎細(xì)胞癌等均有較好的療效且安全性好,對(duì)晚期乳腺癌其適應(yīng)證及不良反應(yīng)的相關(guān)臨床研究也在同步進(jìn)行[14]。一期藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,安羅替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、高脂血癥、出血和手足綜合征等。本研究中安羅替尼組中約50%患者出現(xiàn)不同程度高血壓,以1級(jí)和2級(jí)高血壓為主,大部分可通過(guò)常規(guī)降壓藥物控制穩(wěn)定血壓,對(duì)照組中大部分患者高血壓為基礎(chǔ)疾病,且兩組結(jié)果對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮高血壓與試驗(yàn)藥物呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。45.0%患者出現(xiàn)血脂異常,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,約40.0%的患者都不同程度了肝功能損害,以谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高及總膽紅素水平升高為主,但兩組分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他較少的不良事件有咯血、咳嗽、腹瀉、靜脈血栓栓塞、低鈉血癥、體重減輕、口腔黏膜炎及血尿等,均可通過(guò)調(diào)節(jié)藥物劑量或?qū)ΠY治療藥物緩解。一項(xiàng)研究中表明,其中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為嘔吐、腹痛、乏力、腹瀉、手足綜合征等,1～2級(jí)不良反應(yīng)78例(96.3%),3級(jí)不良反應(yīng)3例(3.7%)[15]。然而安羅替尼雖然不良反應(yīng)較多,但通常為非特異性,且較輕微,期間行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、早期積極干預(yù)等均可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,使患者最大程度受益。

4 結(jié)論

安羅替尼作為我國(guó)一款新型口服RTK抑制劑,能通過(guò)高選擇性抑制腫瘤血管新生中多條通路發(fā)揮抗腫瘤活性,應(yīng)用于多線化療失敗多藥耐藥的晚期難治性乳腺癌,有較好的療效,且總體耐受性好,不良反應(yīng)多輕微且可控,可作為多線治療失敗耐藥的難治性乳腺癌患者的挽救方案。但本研究尚存在不足之處,由于觀察時(shí)間尚短,中位總生存期未進(jìn)行對(duì)比統(tǒng)計(jì),且樣本量有待進(jìn)一步提高,后續(xù)可進(jìn)行更全面的多中心研究,旨在為晚期難治性乳腺癌患者提供更有效的治療手段。