王磊,周亞梅,阿米娜·艾買提,高景宏,馬曉榮,藺國爭,范超林,鐘一岳

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 急診醫(yī)學部,河南 鄭州 450052;2.新疆生產建設兵團第十三師紅星醫(yī)院,新疆 哈密 832099;3.哈密職業(yè)技術學院,新疆 哈密 839001;4.哈密市中心醫(yī)院,新疆 哈密 839099;5.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510180)

中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)相關感染是重癥監(jiān)護病房(intensive care units,ICU)常見的醫(yī)院獲得性感染[1]。導管相關性血流感染(catheter related blood stream infection,CRBSI)引起患者發(fā)生免疫抑制[2],通過鐵蛋白H鏈對多種微生物反應而影響宿主體內免疫平衡,進而出現(xiàn)系統(tǒng)炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),成為患者發(fā)病和死亡的危險因素[3-4]。然而,臨床實踐指南對于留置CVC患者出現(xiàn)疑似CRBSI采取何種策略尚不明確,因此獲得微生物學結果之前對CRBSI進行診斷仍是一個臨床挑戰(zhàn)[5-8]?；贑VC在重癥患者搶救、治療過程中不可或缺的作用,當患者出現(xiàn)疑似CRBSI時,立即拔除CVC并重新穿刺是目前臨床廣泛采取的干預措施。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn),ICU患者疑似CRBSI患者中,相比其他ICU獲得性感染患者,確診為CRBSI患者沒有顯示更高的30 d死亡率[9-10]。然而,立即拔除CVC并重新穿刺對患者繼發(fā)CRBSI的風險仍沒有相關的研究證據(jù)。本研究通過評估ICU患者疑似CRBSI拔除導管后重新穿刺CVC繼發(fā)CRBSI的風險,旨在為ICU疑似CRBSI患者治療與護理提供科學意見。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2009年1月至2018年12月在廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院疑似CRBSI的ICU患者的臨床資料。本研究獲得廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(PJ2018-066),所有患者信息及數(shù)據(jù)均符合相關數(shù)據(jù)保護和隱私規(guī)定。

1.2 納入與排除標準

1.2.1納入標準

(1)基于國際膿毒癥協(xié)會定義疑似指標[11-12]。導管尖端菌落數(shù)>15 cfu或定量培養(yǎng)菌落數(shù)>102 cfu,除外其他感染所致,還應符合以下條件之一:①導管培養(yǎng)至少與1份外周血培養(yǎng)來自同種病原菌;②從2個不同導管腔留取血培養(yǎng),其中1份標本菌落數(shù)至少為另1份標本菌落計數(shù)的3倍;③經(jīng)導管留取血標本培養(yǎng)的菌落數(shù)相比外周血培養(yǎng)應≥3倍;④經(jīng)導管留取血培養(yǎng)比外周血培養(yǎng)的陽性結果應提前2 h以上出現(xiàn)。(2)明確疑似CRBSI通過病歷記錄來確認(疑似或不排除CRBSI)。(3)年齡≥18歲。(4)無其他嚴重疾病史及腫瘤病史。

1.2.2排除標準

(1)認為可能影響感染來源和實驗室檢查結果判斷的因素,包括惡性血液病、正在進行放化療、入院已經(jīng)明確發(fā)生嚴重膿毒血癥、1個月內血管植入物;(2)疑似CRBSI時已明確的CRBSI、人類免疫缺陷病毒以及數(shù)據(jù)無法獲取的病例。

1.3 分組方法

本研究關注3個關鍵時間段的患者情況,第一個時間段是患者入ICU的疾病狀態(tài),第二個時間段是疑似CRBSI當時的敏感指標,第三個時間段是患者拔除導管后30 d的生存狀態(tài)。本研究納入兩組,疑似CRBSI病例拔除導管后立即進行重新穿刺的非CRBSI病例499例,即患者疑似CRBSI拔除導管后24 h內穿刺新的CVC病例為暴露組。疑似CRBSI患者24 h內未穿刺新的CVC病例為非暴露組。

1.4 觀察指標

一般資料包括人口特征[13]、入院診斷、急性生理和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ評分[14]。在疑似CRBSI拔除CVC時,CVC的一般信息包括導管留置時間和穿刺部位[15],干預變量包括糖皮質激素、抗凝劑、抗生素、氣管造口術和呼吸末正壓通氣(positive end-expiratory pressure,PEEP)[15-16],疾病的嚴重程度和臨床癥狀變量包括序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment,SOFA)評分[1],急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[17]、體溫[18]。實驗室變量[11-12]包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、降鈣素、血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)、乳酸、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood,PaO2)、血清肌酐、總膽紅素、血糖水平。隨訪終點是拔除CVC后30 d患者生存狀況[8]。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用STATA 15.1軟件進行統(tǒng)計分析。所有納入的患者均納入隊列。將隊列分為立即重新穿刺CVC組和未立即重新穿刺CVC組,所有敏感因素作為自變量。分類變量使用例數(shù)和百分數(shù)表示,連續(xù)變量使用均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù)范圍)表示。先進行單因素廣義線性回歸分析,為了更全面評估發(fā)生CRBSI的風險,單因素分析P<0.05的變量納入多因素Cox比例風險模型中分析,分析控制了這些變量后立即重新穿刺CVC發(fā)生CRBSI的風險。在進行患者30 d死亡風險時,同樣控制這些敏感變量,分析立即重新穿刺后發(fā)生CRBSI患者的30 d死亡風險。所有統(tǒng)計檢驗雙尾α=0.05被設定差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究流程

2009年1月1日至2018年12月31日847例疑似CRBSI導管病例納入統(tǒng)計學分析。詳見圖1。根據(jù)同期包括導管尖端培養(yǎng)在內的微生物培養(yǎng)結果來明確引起疑似CRBSI臨床癥狀的感染源,微生物培養(yǎng)結果明確了678例(80.0%)感染源,其中153例(151例患者)被確診為CRBSI,發(fā)生率為18.1%,CRBSI最常見的病原菌為革蘭陰性菌(79例,51.6%),其次為革蘭陽性菌(40例,26.1%)和真菌(38例,24.8%),其中4例導管發(fā)生了雙重定植感染。619例(73.1%)疑似CRBSI患者當日(24 h內)立即進行重新穿刺,被確診為CRBSI的案例120例(19.4%);228例疑似CRBSI患者拔除CVC后未立即進行重新穿刺,其中被診斷為CRBSI的案例33例(14.5%)。

圖1 研究流程圖

2.2 患者疑似CRBSI不同處理的單因素分析

根據(jù)患者因疑似CRBSI拔除導管后是否立即進行重新穿刺CVC建立基線隊列,基線隊列顯示詳見表1。一般人口學資料包括年齡、性別和入院疾病歸類差異無統(tǒng)計學意義。立即重新穿刺的患者APACHⅡ評分更高,合并更多COPD;出現(xiàn)疑似CRBSI時使用更多的抗菌治療和需要更多的PEEP模式輔助呼吸;患者臨床癥狀中發(fā)熱更多(>38.3 ℃),平均動脈壓更低(<70 mmHg),格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)評分更低(>12);患者實驗室檢查中白細胞更高(>17.8×109L-1),中性粒細胞更高(>15.31×109L-1),降鈣素原增高(>3.03 μg·L-1)更明顯,凝血功能中APTT、INR異常更顯著,總膽紅素增高(>31.5 μmol·L-1)更明顯。這些疾病評分和臨床表現(xiàn)以及合并基礎疾病顯示,需要立即重新穿刺的患者病情更危重,直接體現(xiàn)在立即進行CVC重新穿刺患者中更高的30 d死亡率(RR=1.23,95% CI 1.137～1.334,P<0.001)。

2.3 患者繼發(fā)CRBSI風險的多因素分析

ICU留置CVC患者出現(xiàn)疑似CRBSI時,拔除導管是臨床主要的干預措施,619例立即重新穿刺中499例(80.6%)無CRBSI的疑似CRBSI病例中,140例(28.1%)再次出現(xiàn)疑似CRBSI,其中38例(27.1%)被診斷為繼發(fā)CRBSI。為了分析拔除導管后立即進行重新穿刺是否會增加患者發(fā)生CRBSI的風險,將基線隊列中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的變量納入多因素Cox模型進行分析,時間變量采用CVC留置時間,詳見表2。控制基線隊列中差異有統(tǒng)計學意義的變量后,立即重新穿刺后發(fā)生CRBSI的風險增高(HR=6.316,95% CI 4.244～9.400,P<0.001),即每增加一次穿刺,發(fā)生繼發(fā)CRBSI的風險將增加6.3倍。

表2 多變量Cox比例危險模型評估發(fā)生CRBSI的風險

2.4 患者繼發(fā)CRBSI的30 d死亡風險分析

基于疑似CRBSI患者立即重新穿刺的非CRBSI病例中再次出現(xiàn)疑似CRBSI的復雜性,進行多因素死亡比例風險分析時,同樣控制這些有差異的變量,結果顯示,全部153例CRBSI案例的30 d死亡風險差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.990,95% CI 0.612～1.602,P=0.968)。但是,140例立即重新穿刺后再次發(fā)生疑似CRBSI事件中38例(27.1%)被診斷為繼發(fā)CRBSI的患者,詳見表3。30 d死亡風險顯著增高(HR=2.108,95% CI 1.096～4.054,P=0.025),同時,模型顯示引起患者30 d死亡風險的獨立因素包括年齡>76歲、APACH評分>19分、平均動脈壓<70 mmHg、降鈣素原>3.03 μg·L-1、APTT超過45.0 s、INR>1.35。

表3 多變量Cox比例危險模型評估再次疑似CRBSI中CRBSI患者的30 d死亡風險

3 討論

本次回顧性收集的ICU隊列研究中,疑似CRBSI拔除導管確診為CRBSI的患者為153例,發(fā)生率為18.1%,73.1%(619例)病例立即需要重新穿刺,這個結果與相關研究[8]基本一致。在疑似CRBSI的病例中,經(jīng)微生物培養(yǎng)結果明確感染源中肺炎的病例498例(58.8%),這與肺炎是最常見的ICU獲得性感染[1]一致。而立即重新穿刺的患者30 d死亡風險更高(OR=2.711,95% CI 1.647～4.464),病情更危重的患者CVC可能是不可或缺的選擇,同時,重新穿刺CVC增加了CRBSI的發(fā)生率,多因素Cox比例風險模型顯示,這些重新穿刺再次發(fā)生疑似CRBSI的38例CRBSI患者顯示了更高的30 d死亡風險,相關的研究[1]也證實了這一結果。在疑似CRBSI患者中重新穿刺增加了發(fā)生CRBSI的風險以及其30 d死亡風險,這為將來尋求對疑似CRBSI患者的CVC管理策略提供新的參考。

需要立即進行重新穿刺的患者中,控制其他相關因素的情況下,立即重新穿刺顯著增加繼發(fā)CRBSI的發(fā)生率,每增加一次穿刺發(fā)生繼發(fā)CRBSI將增加6.3倍的風險?？紤]到ICU危重患者的感染復雜性和免疫抑制,更多的侵入性醫(yī)療操作可能發(fā)生更多的醫(yī)院獲得性感染[19]。在獨立的危險因素方面,發(fā)熱特別是高熱是CRBSI的特異敏感指標,ICU患者發(fā)熱是常見的臨床表現(xiàn),而早期高熱與較低的死亡風險相關[20],積極的發(fā)熱管理可提高存活率[21];疑似CRBSI患者平均動脈壓<70 mmHg使發(fā)生CRBSI的風險明顯增加(HR=1.207,95% CI 1.116～1.306,P<0.001),這與膿毒癥出現(xiàn)的全身炎癥反應綜合征[5]是一致的,也與血流感染所致休克癥狀的機制[22]是一致的。在炎癥指標中,本研究認為目前使用2個或2個以上的全身炎癥反應綜合征指標來鑒別CRBSI是無效的,這一結果得到國際膿毒癥協(xié)會工作組的支持[5]。疑似CRBSI患者在排除其他感染源的情況下,本研究認為高熱合并感染休克患者可能是CRBSI的有效預測因素。

多因素Cox比例風險模型顯示,控制同樣變量的情況下,全部153例CRBSI患者的30 d死亡風險差異無統(tǒng)計學意義,本研究結果不支持Lorente等[8]報告中疑似CRBSI患者確診為CRBSI相比非CRBSI死亡風險更低的研究結果。然而,研究數(shù)據(jù)證實了CRBSI相比其他ICU獲得性感染沒有更嚴重的后果[1]。然而,153例CRBSI患者中38例是在疑似CRBSI拔除導管后立即重新穿刺后發(fā)生的繼發(fā)感染,這38例患者的30 d死亡風險明顯增加(HR=2.11,95% CI 1.096～4.054,P=0.025),這一結果顯示了增加的醫(yī)療操作而不斷增加傷害患者的風險,一項大樣本前瞻性隊列研究認為歸因于CRBSI的全因死亡率可能是溫和的[1],與本研究的數(shù)據(jù)結果相一致。模型中影響患者30 d死亡風險的獨立危險因素方面,年齡是ICU患者死亡風險增加的獨立因素[23],APACHE評分[14]更高(>19分)以及難以維持的血壓明顯增加患者30 d的死亡風險,這一結果也和Vught等[1]的研究相一致。同時,凝血功能的異常(APTT>45 s、INR>1.3)顯著增加患者的30 d死亡風險,這些結果在別的研究中已經(jīng)得到證實[24-25]。

4 結論

本研究結果顯示在疑似CRBSI而未診斷為CRBSI的患者中,立即重新穿刺CVC增加繼發(fā)CRBSI的風險,并且不能降低這些患者的30 d死亡風險。由于收集的是近10年的數(shù)據(jù),臨床治療和管理策略有變化,本研究也具有自身的局限性,未進行分階段亞組的分析,是否影響總體歸因死亡風險的評估目前無法確定?；谌朐夯颊卟∏橐恢滦缘目紤],對立即進行重新穿刺后發(fā)生CRBSI的病例進行了傾向評分匹配,但限于病例的有限性(38例),難以獲得更全面的評估。未來研究中將會探尋更多影響因素,并細化研究對象,使研究結果更具有客觀性。