馬成祥 曹林忠,2* 魏晶晶 萬(wàn)超超 楊博

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州730000

2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州730099

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨密度減低、骨微結(jié)構(gòu)破壞和脆性骨折為特征的全身性骨代謝疾病,是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1-2]。隨著全球老齡人口的增加,骨質(zhì)疏松癥病例的數(shù)量每年都在上升,80歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為70 %,在50歲以上人群中為15 %[3]。因此,尋找一種更安全有效的治療骨質(zhì)疏松癥的方法具有重要的社會(huì)意義。骨質(zhì)疏松癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚,普遍認(rèn)為是由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived stroma cells,BMSCs)成骨成脂分化失衡,破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞活性改變,導(dǎo)致骨形成和骨吸收失衡[4-5]。

Hedgehog (Hh)基因最早于1980年在果蠅中發(fā)現(xiàn),并因其突變使果蠅幼蟲(chóng)形成刺猬樣形態(tài)而被命名為Hh,最近在脊椎動(dòng)物中也得到證實(shí)[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),Hh信號(hào)通路可以通過(guò)調(diào)控BMSCs成骨分化,進(jìn)而影響骨形成,對(duì)維持骨穩(wěn)態(tài)亦發(fā)揮重要作用。因此,本文探討了Hh信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,以期為防治骨質(zhì)疏松癥提供新的思路與方向。

1 Hedgehog信號(hào)通路

Hh信號(hào)通路是一種高度保守的通路,參與無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和干細(xì)胞維持[7]。其主要包括Hh配體、patched受體(Ptch)、smoothened受體(Smo)、融合抑制因子(Sufu)和轉(zhuǎn)錄因子膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因(Gli)4個(gè)核心部。在脊椎動(dòng)物中,存在三個(gè)Hh基因家族成員,包括sonic Hh (Shh)、Indian Hh (Ihh)和desert Hh (Dhh)[8],分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Shh、Ihh和Dhh統(tǒng)稱為Hh信號(hào)通路配體。Ptch是Hh配體的12個(gè)跨膜受體,包括兩個(gè)同源基因Ptch1和Ptch2,在脊椎動(dòng)物中Ptch1對(duì)Hh信號(hào)通路起負(fù)調(diào)控調(diào)節(jié)。Smo是一種跨膜蛋白,具有信號(hào)傳感器的功能。脊椎動(dòng)物一般含有Gli1、Gli2和Gli3三種Glis蛋白,它們都是具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。通常,Gli1和Gli2主要作為轉(zhuǎn)錄激活因子,而Gli3作為Hh信號(hào)傳導(dǎo)的抑制因子,Sufu是Hh通路的負(fù)調(diào)控因子。

Hh通路通常是由Hh蛋白與其受體Ptch結(jié)合而觸發(fā)的。在沒(méi)有Hh配體的情況下,Ptch通常位于初級(jí)纖毛周圍并抑制Smo的活性,當(dāng)Hh配體存在時(shí),Hh蛋白與靶細(xì)胞上的Ptch結(jié)合,Ptch從初級(jí)纖毛中退出,這一作用解除了Ptch對(duì)Smo的抑制作用,導(dǎo)致Smo被激活,從而激活Hh信號(hào),轉(zhuǎn)錄因子Gli1活化進(jìn)入細(xì)胞核,調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[9](圖1)。此外,某些共受體如生長(zhǎng)阻滯特異性(Gas),已被證明與Hh配體相互作用以激活Hh信號(hào),而Hh相互作用蛋白(HHIP)是一種可以結(jié)合所有Hh配體的膜糖蛋白,通過(guò)阻止Hh配體與Ptch的相互作用負(fù)調(diào)控Hh信號(hào),最終減弱Hh信號(hào)[10]。

圖1 Hedgehog信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制

2 Hh信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥中的調(diào)控作用

骨質(zhì)疏松癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前普遍認(rèn)為是由于BMSCs成骨成脂分化失衡導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失調(diào)。多項(xiàng)研究表明,Hh信號(hào)通路在骨形成和骨修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11-13],Hh信號(hào)的失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 Hh信號(hào)通路對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的調(diào)控

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病,表現(xiàn)為骨形成和骨吸收失衡,導(dǎo)致骨量和微結(jié)構(gòu)不斷破壞。成骨分化受損的BMSCs可導(dǎo)致成骨障礙,骨形成減少,甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。已有研究發(fā)現(xiàn),Hh信號(hào)通路在調(diào)控BMSCs成骨細(xì)胞分化過(guò)程中具有重要作用。音猬因子(Shh)蛋白作為Hh信號(hào)中研究最早及在胚胎發(fā)育過(guò)程中最重要的蛋白,能夠調(diào)節(jié)組織及細(xì)胞中的BMSCs向成骨細(xì)胞增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn),重組N-末端Shh (ShhN)在體外促進(jìn)大鼠BMSCs的增殖和成骨分化[13]。Beloti等[14]探討Hh信號(hào)通路激動(dòng)劑purmorphamine(嘌嗎啡胺)對(duì)BMSCs成骨細(xì)胞分化的影響,發(fā)現(xiàn)其能夠上調(diào)BMSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中標(biāo)志物的表達(dá),增強(qiáng)ALP的活性。Ma X等[15]在探討地塞米松體外誘導(dǎo)大鼠BMSCs成骨分化過(guò)程中Hh信號(hào)分子表達(dá),發(fā)現(xiàn)在BMSCs的成骨細(xì)胞分化過(guò)程中,地塞米松可以通過(guò)Hh信號(hào)通路增強(qiáng)Shh的表達(dá)。Huang C等[16]研究發(fā)現(xiàn),在免疫缺陷小鼠4 mm同種異體骨移植模型中,過(guò)表達(dá)ShhN的BMSCs的植入通過(guò)改善供體細(xì)胞的存活和分化,以及骨缺損部位的支架血運(yùn)重建,顯著促進(jìn)了骨缺損重建,加速了體內(nèi)骨形成。考慮到Shh和Nel-like1蛋白(Nell-1)均具有骨誘導(dǎo)潛能,有研究建立了ShhN與Nell-1聯(lián)合治療的方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用任一細(xì)胞因子相比,這種特殊的組合策略顯著促進(jìn)脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞(HASCs)的成骨分化,使用Smo拮抗劑(cyclopamine)抑制Hh信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn)Nell-1單獨(dú)發(fā)揮的促成骨功能可以被消除[17]?？梢?jiàn),這種特殊的細(xì)胞因子組合策略可能對(duì)骨再生有潛在的治療作用。另外,研究發(fā)現(xiàn),高糖(HG)條件對(duì)BMSCs成骨分化具有抑制作用。然而,重組Shh的加入緩解了HG誘導(dǎo)的抑制功能,其中轉(zhuǎn)染Shh慢病毒的細(xì)胞顯示基質(zhì)礦化結(jié)節(jié)增加、ALP活性和骨涎蛋白(BSP)、骨橋蛋白(OPN)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP-4)的表達(dá)水平更高。此外,建立糖尿病大鼠拔牙模型進(jìn)行體外驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)Shh給藥促進(jìn)了拔牙窩內(nèi)的骨形成[18-19]。

2.2 Hh信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化的調(diào)控

骨組織的發(fā)生主要依賴成骨細(xì)胞的增殖分化,Hh信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞增殖分化促進(jìn)骨形成,進(jìn)而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。SLITRK5是成骨細(xì)胞中Hh信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子,Sun等[20]發(fā)現(xiàn),SLITRK5在成骨細(xì)胞中選擇性表達(dá),SLITRK5的缺失促進(jìn)了成骨細(xì)胞在體外和體內(nèi)的分化。SLITRK5的體外缺失導(dǎo)致Hh信號(hào)通路的增加,成骨細(xì)胞中SLITRK5的過(guò)表達(dá)抑制Hh信號(hào)通路下游靶點(diǎn)的誘導(dǎo)。該研究表明,Hh信號(hào)通路在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化中發(fā)揮重要作用,這可能是促進(jìn)骨形成的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Gao等[21]研究發(fā)現(xiàn),Exendin-4以劑量依賴的方式顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成,上調(diào)GLP-1R、Hedgehog和Gli1的表達(dá),Gli1- sirna顯著下調(diào)了Gli1和Runx2的表達(dá),抵消了exendin -4誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化,進(jìn)一步證明了Hh信號(hào)通路在促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨分化中的重要作用。Jiang等[22]發(fā)現(xiàn),高糖(HG)條件抑制成骨細(xì)胞Shh通路,導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化和骨形成減少,而激活Shh信號(hào)緩解了HG誘導(dǎo)的抑制功能。此外,Lin等[23]用microRNA-874處理成骨細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)靶向抑制Sufu和激活Hh信號(hào)通路,促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化。進(jìn)一步證實(shí),Hh信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞增殖分化防治骨質(zhì)疏松癥。

此外,研究表明,氧化應(yīng)激可以抑制BMSCs成骨分化,并通過(guò)抑制Hh信號(hào)通路促進(jìn)年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松。另外,抑制層粘連蛋白α2 (LAMA2)也可通過(guò)調(diào)節(jié)Hh信號(hào)通路增強(qiáng)BMSCs成骨分化和抑制其成脂分化,這意味著調(diào)節(jié)Hh信號(hào)通路可能是治療骨質(zhì)疏松癥的一種潛在策略[24]。此外,有研究證實(shí),Ihh-Ptch1信號(hào)通路在骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中具有重要的功能,因?yàn)镻tch1-缺陷(Ptch+/-)細(xì)胞表現(xiàn)成骨細(xì)胞分化增強(qiáng),RUNX2的表達(dá)上調(diào),這表明Ptch1可能是一種有前景的骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)[25]。通過(guò)以上研究,可以證明Hh信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs成骨分化,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化,從而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

3 中醫(yī)藥調(diào)控Hh信號(hào)通路防治骨質(zhì)疏松癥

3.1 中藥單體

根據(jù)中醫(yī)學(xué)“腎藏精,主骨生髓”的理論,骨質(zhì)疏松癥的治療多以補(bǔ)腎中藥為主[26],淫羊藿歸肝腎經(jīng),常用于補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕,在骨科臨床應(yīng)用較為廣泛[27]。淫羊藿苷是從淫羊藿中分離得到的一種戊烯基黃酮醇苷,是淫羊藿中主要的生物活性成分,其可以通過(guò)刺激BMSCs的成骨分化而抑制破骨分化和破骨細(xì)胞的骨吸收活性,從而促進(jìn)骨形成,可作為骨質(zhì)疏松癥的潛在治療手段[28]。劉杰等[29]探索淫羊藿苷對(duì)高糖致骨丟失的治療效果及相關(guān)分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖雖然一定程度上能促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞增殖,但卻損害細(xì)胞的葡萄糖和糖原代謝,并通過(guò)破壞原纖毛穩(wěn)態(tài)引起Hh信號(hào)障礙導(dǎo)致成骨分化、礦化受損。淫羊藿苷抑制高糖環(huán)境下線粒體ROS過(guò)量產(chǎn)生來(lái)保護(hù)原纖毛,完整原纖毛是Gli2轉(zhuǎn)錄后修飾及成熟位點(diǎn),從而通過(guò)Shh/Gli2途徑激活Hh信號(hào)促進(jìn)成骨分化和礦化,挽救高糖致骨丟失,為淫羊藿苷防治骨質(zhì)疏松癥提供了一個(gè)新的途徑。同時(shí),辛紅美等[30]研究淫羊藿苷對(duì)成骨細(xì)胞增殖分化的影響及與Hh信號(hào)通路的相關(guān)性,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷可顯著升高成骨相關(guān)因子ALP的表達(dá),促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,并且證實(shí)該過(guò)程是由Hh信號(hào)通路介導(dǎo)的。進(jìn)一步證明了淫羊藿苷在防治骨質(zhì)疏松癥中的潛在作用。

補(bǔ)骨脂味苦,性溫,具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)之效。補(bǔ)骨脂是治療骨骼和關(guān)節(jié)疾病最常用的草藥之一,補(bǔ)骨脂素是從補(bǔ)骨脂中提取的,是補(bǔ)骨脂的重要活性成分,臨床應(yīng)用廣泛,多用于治療骨質(zhì)疏松癥。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂素可以通過(guò)增加ALP活性和增強(qiáng)成骨細(xì)胞特異性標(biāo)記基因(如I型膠原蛋白和OPG)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[31]。韓宇等[32]研究了補(bǔ)腎中藥補(bǔ)骨脂素防治骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制及與Hh信號(hào)通路的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型組相比,補(bǔ)骨脂素可明顯上調(diào)Hh信號(hào)通路相關(guān)因子Shh和Gli1及骨形成指標(biāo)ALP的表達(dá),下調(diào)Ptch1mRNA及其蛋白的表達(dá)。此結(jié)果表明,補(bǔ)骨脂素含藥血清通過(guò)Hh信號(hào)通路促進(jìn)大鼠BMSCs成骨分化、增殖,進(jìn)一步表明Hh信號(hào)通路在防治骨質(zhì)疏松癥中的關(guān)鍵作用及補(bǔ)腎中藥的潛在作用。

柚皮苷是從干姜中提取的一種活性化合物,研究表明柚皮苷能促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖和成骨分化。Lin FX等[33]研究柚皮苷促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖和成骨分化的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)柚皮苷可增加BMSCs的礦化,并誘導(dǎo)ALP活性。柚皮苷顯著提高Foxc2、Cbfα1、OCN和BSP的mRNA水平,降低PPARγ2的mRNA水平。此結(jié)果表明,柚皮苷通過(guò)Ihh信號(hào)通路上調(diào)Foxc2的表達(dá),促進(jìn)BMSCs的成骨分化,從而防治骨質(zhì)疏松癥。

黃芪是我國(guó)著名的中草藥,為中醫(yī)臨床常用補(bǔ)益中藥。黃芪甲苷(astraloside, AST)是黃芪的主要生物活性成分。有研究探討了黃芪甲苷對(duì)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞增殖和遷移的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷促進(jìn)了成骨樣細(xì)胞MG-63細(xì)胞增殖和遷移。此外,發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)通路基因Shh和Gli1基因表達(dá)水平明顯升高。當(dāng)使用環(huán)巴胺抑制Hh信號(hào)通路后,發(fā)現(xiàn)MG-63、U-2OS細(xì)胞增殖和遷移明顯降低。此結(jié)果表明,黃芪甲苷通過(guò)激活Hh信號(hào)通路促進(jìn)人成骨樣細(xì)胞的增殖和遷移,從而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[34]。

3.2 中藥復(fù)方

高舉會(huì)等[35]探究右歸丸治療骨質(zhì)疏松癥的療效機(jī)制是否與激活Hh信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)BMSCs向成骨分化有關(guān),結(jié)果發(fā)現(xiàn),右歸丸可以誘導(dǎo)BMSCs內(nèi)Shh、Ptc、Gli1蛋白的表達(dá),能夠有效治療骨質(zhì)疏松癥,這種作用可能通過(guò)Hh信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。此外,高舉會(huì)等[36]以中醫(yī)學(xué)中的“腎藏精,主骨,生髓”為理論依據(jù),通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究左歸丸治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)左歸丸可以上調(diào)骨質(zhì)疏松模型大鼠BMSCs中成骨相關(guān)因子和Hh通路蛋白的表達(dá),表明左歸丸能夠通過(guò)激活Hh信號(hào)通路中的Shh、Smo、Gli1等靶基因有效治療骨質(zhì)疏松癥。充分驗(yàn)證了“腎藏精,主骨,生髓”的腎-髓關(guān)系的科學(xué)性及該理論在防治骨質(zhì)疏松癥中的關(guān)鍵作用。同時(shí),王雨荷[37]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),左歸丸可明顯抑制骨質(zhì)疏松癥大鼠Hh信號(hào)通路關(guān)鍵因子Ihh、Ptch、Smo、Gli1 mRNA及蛋白表達(dá)水平,進(jìn)而降低RANKL/OPG比值,抑制破骨細(xì)胞活性,防止骨量丟失。進(jìn)一步闡明“腎主骨”機(jī)理,為中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松提供科學(xué)依據(jù)。

黃穎等[38]基于Hh信號(hào)通路探討金烏健骨膠囊對(duì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松大鼠成骨相關(guān)基因的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),金烏健骨膠囊可明顯提高骨質(zhì)疏松大鼠成骨相關(guān)因子Runx2、Osterix及OC、BSP、BALP表達(dá)水平,并且上調(diào)Hh通路相關(guān)因子Shh、Ptch1、Smo、Gli1基因的表達(dá)。此結(jié)果表明,金烏健骨膠囊可通過(guò)Hh信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化,從而防治激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

鄧洋洋等[39]研究去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制與Hh信號(hào)通路的關(guān)系及中藥復(fù)方的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制與Hh信號(hào)傳導(dǎo)通路SHH、Gli1 mRNA和蛋白活性下降有關(guān),補(bǔ)腎填精中藥復(fù)方、活血化瘀中藥復(fù)方、補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方通過(guò)激活Hh信號(hào)傳導(dǎo)通路中的Shh、Gli1,以促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,起到防止骨質(zhì)疏松癥的作用。有研究基于“腎虛血瘀”理論進(jìn)一步探討了Hh信號(hào)通路與去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨代謝的關(guān)系及補(bǔ)腎填精、活血化瘀中藥復(fù)方的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方可通過(guò)下調(diào)Hh信號(hào)通路相關(guān)蛋白Ptch1和Gli3mRNA表達(dá),從而防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[40]。此外,梁學(xué)振等[41]研究了補(bǔ)腎活血法對(duì)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死大鼠骨代謝的影響及與Hh信號(hào)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)BMSCs成骨成脂分化失衡,補(bǔ)腎活血膠囊可通過(guò)Hh信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs成骨分化,抑制其成脂分化。同時(shí),姜奧等[42]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎、健脾、活血法通過(guò)調(diào)節(jié)骨組織Ihh含量,促進(jìn)骨組織細(xì)胞增殖與分化,進(jìn)而防治骨質(zhì)疏松癥,進(jìn)一步表明了補(bǔ)腎、活血、健脾中藥復(fù)方在調(diào)控Hh信號(hào)通路防治骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮重要作用,揭示了“腎虛血瘀”“腎藏精主骨”“脾主運(yùn)化而主四肢肌肉”理論為骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制。但也有研究發(fā)現(xiàn),Hh信號(hào)通路與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型無(wú)明顯相關(guān)性[43]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,Hh信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮正向調(diào)控作用,并提示Hh信號(hào)通路可能作為治療骨質(zhì)疏松癥和其他代謝性骨病的潛在治療靶點(diǎn)。本文主要總結(jié)了中藥單體、中藥復(fù)方通過(guò)調(diào)控Hh信號(hào)通路,進(jìn)而防治骨質(zhì)疏松癥。但目前通過(guò)針灸、電針、針刀、超聲波等療法調(diào)控Hh信號(hào)通路治療骨質(zhì)疏松癥的研究較少,更多的中藥成分以及分子機(jī)制研究仍需進(jìn)一步探討。此外,各種小分子或生物材料已被用來(lái)調(diào)節(jié)Hh信號(hào)以促進(jìn)成骨[44-45],然而小分子材料的應(yīng)用面臨著劑量要求高、特異性和穩(wěn)定性低、作用時(shí)間短和體內(nèi)潛在副作用等多重挑戰(zhàn),因此,仍需進(jìn)一步研究明確。此外,Hh信號(hào)通路調(diào)控骨形成的機(jī)制復(fù)雜,涉及許多信號(hào)介質(zhì)和功能,并且作用的細(xì)胞類型具有特異性。因此,對(duì)于不同類型的細(xì)胞,需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間微調(diào)Hh軸以促進(jìn)骨形成和維持骨穩(wěn)態(tài)。此外,骨形成是一個(gè)復(fù)雜的再生過(guò)程,受多種信號(hào)通路調(diào)控,Hh信號(hào)通路與其他骨形成相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。