周亭 葉征 史玲 陳玉潔

（1.上海市普陀區(qū)桃浦鎮(zhèn)第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200331；2.上海市普陀區(qū)長(zhǎng)風(fēng)街道長(zhǎng)風(fēng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200062；3.上海市普陀區(qū)社區(qū)衛(wèi)生管理中心，上海 200062）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）可導(dǎo)致左心房?jī)?nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常及血栓形成，是導(dǎo)致腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，可使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較健康人群升高5 倍[1-3]。建立房顫的規(guī)范化管理體系、提高房顫抗凝率可以減輕疾病負(fù)擔(dān)，減少房顫相關(guān)致殘率和致死率[4]。利伐沙班等新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant，NOAC）已被廣泛用于治療非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）[4]。NOAC 采用固定劑量給藥，而在體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）過(guò)低或過(guò)高的人群中，其脂肪分布與健康人群存在的差異影響藥物分布和消除，因此利伐沙班等藥物在此類人群中可能存在藥物暴露量不同的情況[5-7]。在超重患者中使用固定劑量的利伐沙班可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的血藥濃度，使得抗凝不足[8]；而對(duì)于部分體質(zhì)量過(guò)輕患者，利伐沙班血藥濃度易蓄積導(dǎo)致出血。本研究目的是比較不同BMI 對(duì)利伐沙班在NVAF 患者中抗凝有效性及安全性的影響，進(jìn)一步探究利伐沙班在不同BMI 中國(guó)患者中的臨床結(jié)局差異。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入2020 年1 月至2022 年6 月在上海市普陀區(qū)長(zhǎng)風(fēng)街道長(zhǎng)風(fēng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、桃浦鎮(zhèn)第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門診就診的口服利伐沙班單藥抗凝治療的NVAF患者279 例。NVAF 的診斷符合《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議（2016）》[9]標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩色多普勒超聲確診。所有患者房顫血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc 評(píng)分）≥1。利伐沙班治療15 mg/次，每日1 次，治療時(shí)間至少6 個(gè)月以上。納入患者均為中國(guó)籍黃種人，依照中國(guó)肥胖工作組和中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]及患者BMI 數(shù)據(jù)，將患者分為BMI ＜18.5 kg/m2（本研究患者BMI 均≥18.5 kg/m2）、BMI 18.5～23.9 kg/m2（正常組，157 例）、BMI 24.0～27.9 kg/m2（超重組，72 例）、BMI ≥28.0 kg/m2（肥胖組，50 例）。本研究經(jīng)上海市普陀區(qū)西部醫(yī)療聯(lián)合體倫理委員會(huì)審核通過(guò)。因其回顧性性質(zhì)，倫理委員會(huì)免除了患者知情同意書。排除：年齡＜18 歲者；抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED 評(píng)分）＞3 分者；嚴(yán)重腎功能不全者；有嚴(yán)重出血、非嚴(yán)重臨床相關(guān)出血病史者；在入組前3 個(gè)月內(nèi)服用利伐沙班以外的抗栓藥物或有手術(shù)、外傷、栓塞事件病史者；隨訪期內(nèi)停止利伐沙班治療或換用其他抗凝藥物者；本研究所需臨床資料不完整者。

1.2 臨床資料收集

回顧性收集患者人口學(xué)特征、既往史、個(gè)人史、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。分析患者基線資料，統(tǒng)計(jì)患者基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、2 型糖尿病、腎功能不全、肝功能不全、腦卒中史、心功能不全；評(píng)估患者其他合并用藥，包括抗高血壓藥物、抗血小板藥物、他汀類藥物、β-受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑；收集患者使用利伐沙班前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）值、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；計(jì)算CHA2DS2-VASc 評(píng)分與HAS-BLED 評(píng)分[9]。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

比較治療6 個(gè)月后患者的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和D-二聚體（D-dimer，D-D）水平。

利伐沙班的有效性終點(diǎn)為臨床栓塞事件，包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢靜脈血栓與心肌梗死。利伐沙班的安全性終點(diǎn)為出血事件，包括嚴(yán)重出血、非嚴(yán)重臨床相關(guān)出血與輕微出血[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。依據(jù)Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用單因素Anova方差分析；以中位數(shù)[四分位間距]表示非正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。分類數(shù)據(jù)以頻數(shù)（n）與率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

超重組年齡顯著高于其他兩組（P＜0.001）。肥胖組中無(wú)患者患心功能不全。在合并用藥方面，肥胖組中患者使用他汀類藥物的比例顯著低于其他兩組（P＜0.05）；超重組患者使用β-受體阻滯劑的比例顯著低于其他兩組（P＜0.05）。三組患者的其他臨床基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較

2.2 三組治療后Hb、PLT 和凝血功能指標(biāo)比較

治療6 個(gè)月后，正常組PT、APTT 水平顯著低于超重組和肥胖組（P＜0.05）。而三組Hb、PLT、TT、FIB和D-D 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

表3 三組栓塞事件和出血事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 三組有效性與安全性分析

治療6 個(gè)月期間無(wú)患者死亡。兩組患者有效性結(jié)果與安全性結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

在房顫發(fā)作時(shí)，左心房快速但不規(guī)則的跳動(dòng)致使左心耳內(nèi)的血液渦流，使得NVAF 患者在其左心房及左心耳內(nèi)更易產(chǎn)生血栓[1]。血栓脫落引起栓塞事件，尤其是腦卒中對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量危害極大[3]?？鼓侵委煼款澋年P(guān)鍵，可以預(yù)防血栓形成，且可溶解左心房或左心耳內(nèi)已形成但尚未脫落的血栓[4]。在過(guò)去的五十年間，華法林為代表的維生素K 拮抗劑是房顫的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療藥物，但因其存在的局限性[12]，現(xiàn)國(guó)際指南已推薦NVAF 患者優(yōu)先選用NOAC 預(yù)防腦卒中的發(fā)生[4]。

利伐沙班通過(guò)單靶點(diǎn)作用直接抑制凝血因子X(jué)a 的活性，進(jìn)而減少凝血酶生成以發(fā)揮抗凝作用[13]。以利伐沙班為主的NOAC 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，口服吸收快，半衰期短，有良好的劑量反應(yīng)關(guān)系，因此在通常情況下，使用NOAC 的患者無(wú)需像服用華法林的患者一樣定期檢測(cè)凝血[13]。然而，＞75 歲的老齡患者、嚴(yán)重肝腎功能不全、合并用藥等情況下，仍有必要評(píng)估NOAC的抗凝效果[4]。作為常規(guī)凝血功能檢測(cè)指標(biāo)之一，PT 可以反映利伐沙班的血藥濃度，但在低濃度時(shí)敏感性較差，因此PT 可以初步評(píng)估利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。TT、APTT 則不推薦用于利伐沙班的監(jiān)測(cè)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，超重組及肥胖組PT 與APTT 水平高于正常組，但三組的療效及安全性終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從一定程度上也證明利利伐沙班在超重患者中無(wú)需調(diào)整劑量。

利伐沙班為脂溶性藥物，而較高BMI 的患者脂肪分布容積與eGFR 相對(duì)更高，這可能對(duì)利伐沙班的分布和清除存在影響。2016 年關(guān)于NOAC 的使用指南建議，對(duì)于BMI ＞40 kg/m2或體重＞120 kg 的重度肥胖患者，可能存在著NOAC 劑量不足的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦在該人群中使用利伐沙班[15]。上述指南主要針對(duì)西方人群，亞洲人群的極端高BMI 比例普遍低于西方人群。近期的最新研究表明，在BMI 不同的NVAF 患者中使用利伐沙班與華法林相比具有非劣效性[16-17]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性多中心隊(duì)列研究表明使用利伐沙班的出血事件與血栓栓塞事件的發(fā)生率均不受BMI 影響[18]。本研究結(jié)果也表明BMI 與栓塞事件無(wú)顯著相關(guān)性，與報(bào)道一致[6,8]?？赡苁且?yàn)樵趤喎N人群中存在著體重悖論，即BMI 較高患者相對(duì)年輕，反之BMI 較低患者有較大年齡，這部分患者的eGFR 更低，而高齡與eGFR 均是栓塞事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。

本研究中無(wú)嚴(yán)重出血事件的發(fā)生，且在三組不同BMI的患者中，出血事件的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有研究表明在靜脈血栓栓塞患者中使用利伐沙班，極低BMI 患者大出血事件略高于正常BMI 患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。在XAPASS 臨床試驗(yàn)與J-RHYTHM 臨床試驗(yàn)的亞組分析顯示嚴(yán)重出血有隨BMI 降低而增加的趨勢(shì)，但相較于正常BMI 患者，極低BMI 與出血風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)顯著相關(guān)[6-7]。在實(shí)際應(yīng)用中，仍應(yīng)注意并及時(shí)識(shí)別極低BMI 患者可能出現(xiàn)的出血事件。

利伐沙班的藥品說(shuō)明書推薦以固定劑量的給藥方式用于極端體重人群，在臨床使用中普遍認(rèn)為這會(huì)導(dǎo)致超劑量使用或劑量不足[22]。然而對(duì)于中國(guó)人群而言，存在極端體重患者的特殊人群較少，本研究中亦未觀察到BMI ≤18.5 kg/m2或BMI ＞40 kg/m2的患者。本研究結(jié)果表明，在BMI 18.5～40 kg/m2的患者中，使用利伐沙班可較為安全有效地應(yīng)用于不同BMI 的NVAF 患者，從一定程度上說(shuō)明了在該人群中可以不調(diào)整利伐沙班劑量。不可忽略的是，本研究仍存在著諸如回顧性性質(zhì)、觀測(cè)變量不全面、樣本量較小、隨訪時(shí)間有限、缺乏維生素K 拮抗劑及其他NOAC 的對(duì)照組等局限，因此尚需要更大型的前瞻性、多中心臨床研究，依據(jù)BMI 進(jìn)行更細(xì)化分層，為利伐沙班在中國(guó)人群中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。