黃慧 蘇金虎 吳冰

聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院干部病房（蘭州 730050）

我國人口老齡化程度逐步加深，目前65 歲以上人口超過1.9 億，占全國人口比例為13.5%。我國老年人群的高血壓患病率為53.24%［1］。高血壓是心血管疾病死亡的常見危險因素［2-3］，降壓治療可有效減少心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險。老年高血壓的特點(diǎn)為收縮壓升高為主，血壓變異性大［4］，舒張壓呈降低趨勢，而收縮壓較舒張壓對心腦血管事件及病死率的影響更為顯著［5］。因此，對于老年高血壓患者而言，控制收縮壓水平尤為重要，但是不同國家和地區(qū)的指南所推薦的目標(biāo)收縮壓水平不盡相同：2017 年美國醫(yī)師協(xié)會指南目標(biāo)是＜ 150 mmHg［6］，2018 年歐洲指南的目標(biāo)是130 ～ 139 mmHg［7］，2018 年美國心臟病學(xué)會的指南是＜ 130 mmHg［8］。2018 版中國高血壓防治指南對老年高血壓患者分年齡段推薦目標(biāo)降壓值，65 ～ 79 歲老年人收縮壓＜ 150 mmHg，如果能耐受，進(jìn)一步降至＜ 140 mmHg；年齡≥80 歲收縮壓推薦降至＜ 150 mmHg［9］。老年高血壓的收縮壓控制目標(biāo)存在爭議，指南的推薦也并不一致，這與老年高血壓患者合并多種疾病、基礎(chǔ)狀態(tài)差異較大［10］、研究入選的條件及目標(biāo)血壓值各異有關(guān)。其中幾個大型的研究如：BECKETT 等［11］研究入選≥ 80 歲高齡高血壓患者，結(jié)論為≤ 150/80 mmHg 是獲益的；OGIHARA 等［12］研究入選70 ～ 84 歲ISH（單純收縮期高血壓）患者，結(jié)論是＜ 140/90 mmHg 與＜ 150/80 mmHg兩組臨床終點(diǎn)事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而LAYNE 等［13］研究入選≥ 75 歲高血壓患者，收縮壓≤ 120 mmHg 的目標(biāo)值，結(jié)論為獲益顯著而提前終止了研究。研究目標(biāo)不同，所作出的推薦也不同。老年高血壓的收縮壓治療目標(biāo)一直是研究熱點(diǎn)［14］，目前有關(guān)老年高血壓降壓目標(biāo)值的研究顯示將收縮壓降至150 mmHg 以下證據(jù)充分，但降至140 mmHg 及以下證據(jù)并不一致。收縮壓控制在何種水平可以達(dá)到最大獲益，目前還缺少大型臨床循證依據(jù)，是否指南的推薦適用于≥ 65 歲所有老年患者，仍有爭論。本研究通過對老年高血壓患者（65 ～ 95 歲）降壓治療后不同收縮壓水平與心腦血管事件的關(guān)系，探討老年高血壓患者的收縮壓目標(biāo)值的合理范圍。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2010 年1 月至2020 年1 月我科負(fù)責(zé)干休所門診和住院治療的449 例老年高血壓患者（65 ～ 95 歲），均符合2010 年《中國高血壓防治指南》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次以上收縮壓≥ 140 mmHg 和（或）舒張壓≥ 90 mmHg 或正在進(jìn)行降壓治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥ 65 歲；（2）明確診斷高血壓或正在接受降壓藥物治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有缺血性或中風(fēng)病史的患者。

1.2 方法 本研究采取回顧性隊(duì)列研究的設(shè)計方法。

1.2.1 資料收集 制定統(tǒng)一的調(diào)查表格，由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員根據(jù)住院病歷及干休所門診記錄資料完成數(shù)據(jù)的整理與錄入，必要時電話核對資料。血壓的測量由護(hù)士按標(biāo)準(zhǔn)方法用經(jīng)校正的電子血壓計測量患者上肢的血壓值。調(diào)查內(nèi)容包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、冠心病史、糖尿病史、腎功能不全、高脂血癥、阿司匹林及他汀類使用史、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酸激酶、肌鈣蛋白、血肌酐、尿素、并用Cockcroft-Gault 方程計算肌酐清除率以及主要的心血管事件和發(fā)生時間等。

1.2.2 分組 根據(jù)患者入組前1 年的臨床實(shí)際血壓測量數(shù)值的不同分為兩組：1 組（收縮壓110 ～130 mmHg）和2 組（收縮壓 130 ～ 150 mmHg）。所有患者的降壓治療均在我科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。2 周內(nèi)臨時血壓水平的跨組不影響分組的結(jié)果。

1.2.3 主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件 包括急性冠脈綜合征、卒中、急性失代償性心力衰竭及心血管死亡。將研究周期內(nèi)符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者的首次就診記錄作為本研究的基線，隨訪時間為入選至首次出現(xiàn)心腦血管事件隨訪月數(shù)，對未發(fā)生心腦血管事件的患者，其隨訪時間從入選至末次住院或門診記錄。生存期為起始觀察時間至2020 年1 月31 日或主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生為止。以上事件的確診均由我科高級職稱醫(yī)師組成的事件評審組依據(jù)患者臨床資料做出。

1.2.4 指標(biāo)定義

1.2.4.1 吸煙史 現(xiàn)在吸煙，吸煙≥ 5 支/d，持續(xù)吸煙≥ 6 個月和既往吸煙。

1.2.4.2 糖尿病 癥狀+空腹血糖≥ 7.0 或隨機(jī)血糖或葡萄糖耐量試驗(yàn)中2 h 血糖≥ 11.1 mmol/L。

1.2.4.3 冠心病 （1）有典型的心絞痛癥狀并排除其他病變；（2）或有明確的心肌梗死病史；（3）或冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)有≥ 70%的冠狀動脈狹窄。

1.2.4.4 腎功能不全 腎小球?yàn)V過率＜ 60 mL/（min·1.73 m2）的估計值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)?；颊呖赡苡卸鄠€臨床事件，但在分析中只使用了每個患者最先發(fā)生的心血管事件。主要復(fù)合終點(diǎn)事件和單項(xiàng)終點(diǎn)事件的分析，采用Fine-Gray［15］風(fēng)險模型來說明兩組事件發(fā)生風(fēng)險，采用Cox 比例回歸分析明確全因死亡風(fēng)險。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示兩組累積發(fā)病率曲線。統(tǒng)計過程采用R 軟件3.6.3版（R 統(tǒng)計計算基礎(chǔ)）完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征 從921例高血壓患者中納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者449例（男235例，女214 例），年齡65 ～ 95 歲，平均（72.6 ± 5.4）歲。平均隨訪時間為（62.5 ± 35.7）個月。有吸煙史107例（23.83%），有冠心病史29 例（6.45%），有糖尿病史78 例（17.37%），有腎功能不全19 例（4.23%），有高脂血癥病史217 例（48.32%）。兩組患者基線指標(biāo)比較，除1 組收縮壓偏低（P＜ 0.05），其余指標(biāo)如：年齡、例數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、舒張壓、低密度脂蛋白、肌酐清除率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料Tab.1 Baseline data for both groups±s

表1 兩組患者基線資料Tab.1 Baseline data for both groups±s

注：表中數(shù)據(jù)為研究周期內(nèi)患者的首次就診記錄

項(xiàng)目年齡（歲）例數(shù)（男/女）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）LDL-C（mmol/L）CK（IU/L）肌鈣蛋白I（μg/L）Ccr（mL/min）吸煙史［例（%）］冠心?。劾?）］糖尿?。劾?）］腎功能不全［例（%）］高脂血癥［例（%）］阿司匹林［例（%）］他汀類［例（%）］1組（n =224）P值0.12 0.10 0.07 0.20 0.02 0.30 0.30 0.36 0.29 0.27 0.81 0.89 0.93 0.83 0.48 1.52 0.55 73.7 ± 5.8 224（138/86）25.5 ± 1.84 6.2 ± 1.7 122.6 ± 4.1 77.3 ± 10.5 2.9 ± 0.97 86 ± 7.8 0.005 ± 0.001 64.79 ± 18.81 54（24.1）13（5.8）40（17.8）10（4.5）110（49.1）84（37.5）67（29.9）2組（n = 225）72.8 ± 6.9 225（143/82）25.3 ± 2.01 6.1 ± 2.8 135.1 ± 3.4 75.7 ± 10.6 3.0 ± 0.85 91 ± 5.3 0.004 ± 0.003 65.01 ± 18.38 53（23.5）16（7.1）38（16.8）9（4.0）107（47.6）87（38.7）71（31.6）F/χ2值2.23 0.01 2.60 1.68 11.95 0.93 1.58 2.01 1.07 1.43 0.68 0.16 0.12 0.25 1.62 0.13 1.71

2.2 不同收縮壓水平發(fā)生心腦血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險比較 兩組患者總共發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件49 例，急性冠脈綜合征24 例，腦卒中事件17 例，急性失代償性心力衰竭19 例，心血管事件死亡8 例。1組有21例（9.3%）患者發(fā)生了主要復(fù)合終點(diǎn)事件，2 組有28 例（12.4%）患者發(fā)生了主要復(fù)合終點(diǎn)事件。主要復(fù)合終點(diǎn)事件指急性冠脈綜合征、卒中、急性失代償性心力衰竭及心血管死亡的綜合結(jié)果。次要復(fù)合終點(diǎn)事件包括單項(xiàng)終點(diǎn)事件和全因死亡。單項(xiàng)終點(diǎn)事件指急性冠脈綜合征、卒中、急性失代償性心力衰竭、心血管死亡。對主要復(fù)合終點(diǎn)事件和次要復(fù)合終點(diǎn)事件使用Fine-Gray 風(fēng)險模型計算風(fēng)險比（HR）、95%置信區(qū)間（95%CI）和P值。應(yīng)用Cox 回歸模型計算全因死亡風(fēng)險。兩組之間主要復(fù)合終點(diǎn)事件累積發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR= 0.75，95%CI：0.61 ～ 0.94，P= 0.006）。調(diào)整競爭風(fēng)險前后均顯示了同樣的結(jié)果。1 組較2 組主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件明顯降低。單項(xiàng)終點(diǎn)事件，如卒中（HR= 0.68，95%CI： 0.46 ～ 0.95）、急性冠脈綜合征（HR= 0.71，95%CI： 0.48 ～ 0.96）、急性失代償性心力衰竭（HR= 0.27，95%CI： 0.08 ～0.98）1 組的獲益均顯著優(yōu)于2 組。心血管死亡（HR= 0.57，95%CI： 0.39 ～ 0.85）和全因死亡（HR=0.93，95%CI： 0.54 ～ 0.97）亦呈現(xiàn)降低的趨勢。見表2、圖1。

圖1 兩組主要復(fù)合終點(diǎn)事件的累積發(fā)生率Fig.1 Cumulative incidence of primary composite endpoint events in both groups

表2 兩組心血管事件的風(fēng)險比較Tab.2 Comparison of risk of cardiovascular events between the two groups

3 討論

老年高血壓患者常合并多種疾病，是發(fā)生心腦血管事件的高危人群。降壓治療可以降低心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，從而達(dá)到最大的臨床獲益。國內(nèi)外的幾個大型試驗(yàn)如SPRINT、Syst-China、Syst-Eur、SHEP 表明，積極的收縮壓控制能夠顯著降低心血管不良結(jié)局和全因死亡的風(fēng)險［16-20］。ZHANG 等［21］研究也顯示在≥ 65 歲亞組中，收縮壓控制在140 mmHg 以下有更好的心血管終點(diǎn)獲益。盡管SPRINT 研究顯示收縮壓≤ 120 mmHg 對心血管有益處，但可能面臨用藥成本增加而導(dǎo)致臨床服藥依從性差，且對≥ 75 歲老年高血壓患者腎臟損傷發(fā)生率增加，所以收縮壓降低到120 mmHg以下其實(shí)面臨一系列臨床問題。關(guān)于老年高血壓患者合適的收縮壓控制目標(biāo)范圍，通過本研究對449 例老年高血壓患者的收縮壓水平與心腦血管事件關(guān)系的回顧性分析顯示，在6.35 年的平均隨訪期內(nèi)，收縮壓110 ～ 130 mmHg 組有9.3%的患者發(fā)生了急性冠脈綜合征、卒中、急性失代償性心力衰竭、心血管死亡等主要轉(zhuǎn)歸事件，而收縮壓130 ～ 150 mmHg 組有12.4%的患者發(fā)生了主要轉(zhuǎn)歸事件，絕對差異為3.1%，收縮壓110 ～ 130 mmHg組較收縮壓130 ～ 150 mmHg 組顯著降低了心血管事件的發(fā)生率。兩組的單項(xiàng)終點(diǎn)事件比較，也顯示在急性冠脈綜合征、卒中、急性失代償性心力衰竭、心血管死亡、全因死亡等并發(fā)癥方面，收縮壓110 ～ 130 mmHg 組更獲益。多年以來有關(guān)高血壓RCT 研究顯示對于≥ 65 歲以及80 歲的老年高血壓患者收縮壓降至120 mmHg 以下，心血管事件仍能安全地減少［22］。ZHANG等［23］研究也提示收縮壓控制在110 ～ 130 mmHg 未觀察到腎損傷發(fā)生率增加。2019 中國高血壓健康管理規(guī)范［24］，2020 全球高血壓實(shí)踐指南［25］等均將高血壓患者的血壓控制目標(biāo)下調(diào)為收縮壓＜ 130 mmHg。對于老年高血壓患者的降壓目標(biāo)，目前大多數(shù)歐美國家的治療指南多建議控制到＜ 130/80 mmHg，更低的收縮壓控制方案正在全球多個國家逐步推行。本研究也證實(shí)，在65 ～ 95 歲的高血壓患者中，收縮壓110 ～ 130 mmHg 比130 ～ 150 mmHg 顯著降低心血管事件的發(fā)生率，全因死亡的風(fēng)險也較低，提示老年高血壓患者在降壓治療時，逐步耐受后可將血壓控制在收縮壓110 ～ 130 mmHg 之間，以減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究是以65 ～ 95 歲的老年人為研究對象，其中包含了大量虛弱、癡呆、心力衰竭的高齡患者，以不同收縮壓水平分組，其他疾病的伴隨狀況（如合并冠心病、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全、腫瘤等）具有廣泛的老年高血壓的代表性，故而能更直接反映真實(shí)世界心血管事件的發(fā)病情況。本研究也存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究人群平均年齡偏大，回顧時間較長，中間環(huán)節(jié)難以控制，對部分影響因素及部分危險因素?zé)o法進(jìn)行干預(yù)，可能會對研究結(jié)果造成影響。（2）研究對象未入選卒中患者，卒中患者的降壓目標(biāo)水平需根據(jù)卒中的時間、依據(jù)患者的身體狀況綜合評定，卒中患者的血壓控制水平不在本研究的討論范圍，故不能將本研究結(jié)果直接應(yīng)用于所有老年高血壓患者。（3）本研究樣本量偏小，該方案是否能降低老年高血壓患者的心腦血管事件，尚需要大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步加以證實(shí)。

【Author contributions】HUANG Hui： Conceptualization，investigation，methodology，project administration，resources，formal analysis，writing original draft.SU Jinhu： Validation，data curation，formal analysis.WU Bing： Funding acquisition，writing review and editing.All authors read and approved the final manuscript as submitted.