邱剛 張丹鳳 馬小董 潘文良 奚振華 張林祥

臨床上服用新型口服抗凝藥物（antagonist oral anticoagulants，NOACs）的患者日益增多，對于正在服用NOACs 合并急性缺血性腦卒中的患者是否可行靜脈溶栓治療仍存在爭議[1]。大約有1%～2%的非瓣膜性心房顫動(dòng)（下稱房顫）患者盡管已接受NOACs 治療，但仍會(huì)出現(xiàn)急性缺血性腦卒中[2]。截至目前，鮮有指南強(qiáng)烈推薦對接受NOACs 治療的患者進(jìn)行阿替普酶溶栓治療，因其可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]，對于正在服用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa 因子抑制劑的患者，阿替普酶靜脈或動(dòng)脈溶栓可能不利，一般不予推薦，除非實(shí)驗(yàn)室檢查，如APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、PLT 以及蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ecarin clotting time，ECT）、TT 或直接Ⅹa 因子活性測定正常，或超過48 h未服用上述藥物且腎功能正常的情況下可考慮使用[5]。對于部分實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常的患者，指南不推薦阿替普酶溶栓治療。在這種情況下，可嘗試使用尿激酶，目前國內(nèi)尿激酶用于靜脈溶栓的研究較多，但鮮有接受NOACs 治療的腦卒中患者報(bào)道，本文報(bào)道2 例尿激酶靜脈溶栓治療利伐沙班抗凝期間急性缺血性腦卒中患者的診治經(jīng)驗(yàn)。

例1患者女，79 歲。因“右側(cè)肢體無力3.5 h”于2020 年10 月10 日收治入海鹽縣人民醫(yī)院?；颊?.5 h 前無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，反應(yīng)稍遲鈍，不能行走，無口齒含糊、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、麻木、抽搐、大小便失禁等，家屬遂送至本院急診?；颊?：00 發(fā)病，11：19入院，11：37入住神經(jīng)內(nèi)科。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏80 次/min，呼吸20 次/min，血壓134/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高155 cm，體重58.7 kg，BMI 24.4 kg/m2，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）評分5分。頭顱CT檢查示：雙側(cè)側(cè)腦室旁及腦干缺血灶，老年性腦改變（見圖1A）。CT 血管造影（CT angiography，CTA）檢查示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1 段輕度狹窄（見圖1B）。兩肺紋理增深，右肺上葉散在少許纖維條索影、結(jié)節(jié)灶。心影飽滿，冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈壁鈣化斑塊，雙眼左側(cè)凝視，右側(cè)肢體肌力4 級，Babinski 征陰性，左側(cè)肢體無殊，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分12 分，改 良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分4 分，入院診斷：缺血性腦卒中（心源性）；房顫；老年性癡呆?；颊呒韧鶡o血液疾病、出血傾向及凝血功能障礙，近期無手術(shù)、外傷、活動(dòng)性內(nèi)出血?；颊哂心X梗死病史3年，長期服用利伐沙班片15 mg/次，1 次/d，阿托伐他汀片10 mg/次，1 次/d。有房顫病史10余年，長期服用酒石酸美托洛爾25 mg/次，1 次/d。老年癡呆癥病史5 年，平時(shí)口服鹽酸美金剛片1 片/次，1 次/d。有高血壓病史20 余年，最高血壓不詳，近2年未服藥，自述血壓控制尚可。

圖1 例1 患者溶栓前的頭顱CT 及頭顱CTA 影像學(xué)所見（A：頭顱CT；B：頭顱CTA）

入院急查血常規(guī)、血糖無明顯異常，因患者口服抗凝藥物利伐沙班，查凝血功能：INR 1.50，PT 16.30 s，APTT 36.80 s，TT 14.40 s。血壓106/69 mmHg，血肌酐90 μmol/L。充分與家屬溝通患者病情，12：07 予尿激酶130 萬U 靜脈微泵輸注0.5 h，患者從進(jìn)入醫(yī)院到靜脈溶栓開始的 時(shí)間間隔（door to needle time，DNT）48 min。12：37 溶栓結(jié)束，溶栓過程順利，無皮下出血、黏膜出血、尿血、便血等癥狀，溶栓結(jié)束后患者右側(cè)肢體肌力及凝視較前好轉(zhuǎn)，NIHSS 評分0 分。溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT 示左枕葉、顳葉出血，考慮出血性腦梗死1 型（見圖2），目前暫無手術(shù)指征，注意復(fù)查頭顱CT，給予凝血酶原復(fù)合物200 U 對癥處理，入院第2 天復(fù)查凝血功能：PT 16.00 s，INR 1.47，TT 30.20 s，APTT 35.70 s。入院第10 天復(fù)查頭顱CT 示左側(cè)顳葉、枕葉腦出血較前略有吸收，右側(cè)肢體肌力4 級，Babinski 征陰性，左側(cè)肢體無殊，NIHSS 評分2 分，吞咽功能Ⅱ級?？紤]患者心源性腦卒中，目前溶栓后顱內(nèi)有出血轉(zhuǎn)化，暫不予以抗凝治療，建議患者門診復(fù)查，好轉(zhuǎn)后繼續(xù)抗凝。溶栓1 個(gè)月后，患者出血轉(zhuǎn)化已部分吸收（見圖3）。

圖2 例1 患者溶栓24 h 后的頭顱CT 影像學(xué)所見（A、B 為不同橫軸面）

圖3 例1 患者溶栓后1 個(gè)月的頭顱CT影像學(xué)所見

例2患者女，80歲。因“被發(fā)現(xiàn)意識不清1.5 h”于2021年4月29日收治本院?；颊?.5 h前入睡時(shí)正常，入睡3 h后家屬聽見患者呻吟，呼之不應(yīng)，右側(cè)肢體活動(dòng)較差，無惡心、嘔吐、大小便失禁、肢體抽搐、呼吸困難、大汗淋漓，送至本院急診。患者0：11入院，0：37 入住神經(jīng)內(nèi)科。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏74 次/min，呼吸20次/min，血壓160/70 mmHg，身高155 cm，體重63.0 kg，BMI 26.2 kg/m2，VTE 評 分5 分。頭顱CT檢查：雙側(cè)側(cè)腦室旁缺血灶，老年性腦改變。兩肺少許慢性間質(zhì)性炎癥考慮；心影增大，冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈壁鈣化，左上肢肌力5 級，左下肢肌力5 級，右上肢1級，右下肢2 級，腱反射存在，深感覺正常，淺感覺正常，Babinski 征陰性；發(fā)病前mRS 1 分，NIHSS 評分24 分，吞咽功能不能合作，入科mRS 評分5 分。入院診斷：缺血性腦卒中（心源性）；血吸蟲性肝硬化；腎囊腫；（頸、腦）動(dòng)脈粥樣硬化；肺動(dòng)脈高壓；房顫。患者既往無血液疾病、出血傾向及凝血功能障礙，近期無手術(shù)、外傷、活動(dòng)性內(nèi)出血。患者有高血壓病史5年，長期服用美托洛爾緩釋片23.75 mg/次，1 次/d；房顫病史5 年，長期服用利伐沙班10 mg/次，1 次/d；1 年前有腦梗死靜脈溶栓治療史，后恢復(fù)可，無明顯后遺癥。

入院急查血常規(guī)、血糖無明顯異常，患者口服抗凝藥物利伐沙班，查凝血功能：INR 1.08，PT 11.60 s，APTT 45.40 s。因患者入院時(shí)血壓偏高，故使用烏拉地爾降血壓，血壓降至145/91 mmHg，于入院當(dāng)日0：56 予尿激酶130 萬U 靜脈微泵輸注0.5 h，DNT 45 min。1：26 溶栓結(jié)束，溶栓過程順利，無皮下出血、黏膜出血、尿血、便血等癥狀，溶栓結(jié)束患者右側(cè)肢體肌力較前有好轉(zhuǎn)，有部分吩咐動(dòng)作，仍失語，NIHSS 評分13 分。10：12 查凝血功能：INR 1.37，PT 14.60 s，APTT 33.40 s，TT 26.00 s。溶栓24 h 后復(fù)查頭顱CT 示無出血轉(zhuǎn)化，溶栓72 h 后患者口齒含糊，但能完成吩咐動(dòng)作，雙上肢5 級，雙下肢5 級，肌張力不亢，腱反射存在，深感覺正常，淺感覺正常，Babinski 征陰性。NIHSS評分5分，患者病情趨于穩(wěn)定。入院第9 天患者神志清，口齒稍含糊，能簡單對答，完成吩咐動(dòng)作，NIHSS 評分3 分，重啟抗凝，采用利伐沙班片15 mg/次，1 次/d口服，考慮患者病情穩(wěn)定，予以出院?；颊呷芩ㄇ昂腿芩ê?4 h 頭顱CT 檢查見圖4。

圖4 例2患者的頭顱CT影像學(xué)所見（A：溶栓前；B：溶栓后24 h）

討論本文2 例患者均有基礎(chǔ)疾病，既往腦卒中病史，CT 檢查提示不同流域血管急性栓塞。2 例患者均長期服用NOACs 治療，但仍出現(xiàn)腦卒中復(fù)發(fā)，且起病時(shí)NIHSS 評分較高，提示2 例患者栓塞部位均在大血管。2 例患者均于急性期行血管內(nèi)治療，靜脈溶栓+動(dòng)脈取栓均可行，但囿于基層醫(yī)院機(jī)械取栓的局限，靜脈溶栓治療顯得尤為重要。目前臨床上鮮有評估服用NOACs 治療的患者接受靜脈溶栓治療的安全性與有效性的隨機(jī)對照研究。但部分指南還是傾向于在特定患者中使用靜脈溶栓治療，比如《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦對于凝血指標(biāo)正?；虺^48 h 未服用NOACs 的情況下可考慮使用。2021 版《歐洲卒中組織急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南》推薦，發(fā)病時(shí)間＜4.5 h 的急性缺血性腦卒中患者，如果在腦卒中發(fā)病前48 h 內(nèi)使用過NOACs，并且抗Ⅹa 活性＜0.5 U/mL（對于Ⅹa 因子抑制劑）或TT＜60 s（對于直接凝血酶抑制劑）的患者，沒有足夠的證據(jù)提出循證建議，在專家共識投票中，9 名專家中有7 名專家建議阿替普酶靜脈溶栓[1]。然而，常規(guī)測定的PT、INR、APTT 等指標(biāo)都不能準(zhǔn)確反映NOACs 的抗凝作用，PT 的測定特別依賴于所使用的試劑，對于利伐沙班，PT比APTT 更靈敏，即使PT 及APTT 結(jié)果正常也不能排除利伐沙班存在低殘留濃度（＜50 ng/mL）[6]。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道服用利伐沙班的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療后無出血并發(fā)癥[7]，但考慮到2 例患者PT＞15 s 或APTT 異常，結(jié)合臨床指南，本團(tuán)隊(duì)選擇了尿激酶進(jìn)行溶栓。

尿激酶作為非選擇性纖溶酶原激活劑，可催化纖維蛋白結(jié)合型和游離型纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，達(dá)到溶栓作用[8]。有研究表明尿激酶靜脈溶栓發(fā)病6 h 的急性缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者死亡率為5.6%，顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.4%，其中致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.2%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病至溶栓時(shí)間超過3 h 可增加患者住院期間死亡率[9]。有證據(jù)顯示縮短發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間，可顯著降低院內(nèi)死亡率、顱內(nèi)出血發(fā)生率，改善患者出院后的生活自理能力[10]。NIHSS 評分與腦組織缺氧程度具有相關(guān)性，NIHSS 評分可有效評價(jià)腦卒中發(fā)病時(shí)神經(jīng)功能損害程度，發(fā)病時(shí)NIHSS 評分越高，說明腦卒中越嚴(yán)重，提示梗死面積較大或梗死部位側(cè)支代償較差，獲得再灌注可能性較小且預(yù)后不良[11]。尿激酶溶栓治療后，例1 患者的NIHSS 評分從溶栓前的12 分降至溶栓后的0 分，出現(xiàn)少量出血轉(zhuǎn)化，例2 患者的NIHSS 評分從溶栓前的24 分降至溶栓后的13 分，出院時(shí)降至3 分，無出血轉(zhuǎn)化，說明2 例患者均取得了良好的溶栓結(jié)果。關(guān)于出血轉(zhuǎn)化發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為主要有梗死后缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂、血腦屏障破壞及其他[12-14]，當(dāng)前對出血轉(zhuǎn)化病理生理機(jī)制研究較多，但明切確的機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究探明[15]。例1 在使用尿激酶溶栓后出現(xiàn)了出血性腦梗死1 型出血轉(zhuǎn)化，但患者在接下來的幾天內(nèi)逐漸好轉(zhuǎn)。有研究表明，出血性腦梗死1 型與與患者的不良預(yù)后無明顯相關(guān)[16]。目前對于出血轉(zhuǎn)化尚缺乏明確有效的特殊治療措施，無法判斷任意一種糾正出血的手段均可用于出血轉(zhuǎn)化[17]。出血轉(zhuǎn)化一般處理原則與自發(fā)性腦出血的治療類似。

綜上所述，對于利伐沙班抗凝期間出現(xiàn)急性缺血性腦卒中的患者，選用尿激酶靜脈溶栓治療可能是一種可行的方案，然而未來仍需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。