辜愷龍 徐愛芳 王飛 盧曾云 張艷

2021 年6 月30 日我國(guó)被WHO 認(rèn)證為無(wú)瘧疾國(guó)家[1]。目前，瘧疾是我國(guó)輸入性傳染病之一。自2019年發(fā)生新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）以來(lái)，對(duì)于境外回國(guó)人員，主要是篩查COVID-19。但由于瘧疾和COVID-19 患者的流行病學(xué)史、早期臨床癥狀（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、疲勞和肌痛）和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（如白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高）相似[2-4]，部分患者臨床癥狀不典型，特別是隨著病毒的變異導(dǎo)致無(wú)癥狀感染者增多，新型冠狀病毒和瘧原蟲的重疊感染可能會(huì)阻礙患者的及時(shí)診斷、治療和疾病預(yù)防。筆者回顧近年來(lái)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院收治的6 例COVID-19 合并輸入性瘧疾患者的臨床資料并進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2020 年1月至2022年8 月本院收治的6 例COVID-19 合并輸入性瘧疾患者的臨床資料，男5例，女1 例，年齡25～48 歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)[批準(zhǔn)文號(hào)：2020年（科）倫審第14號(hào)]。

1.2 方法 收集患者的一般臨床資料、流行病學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肺部CT 影像學(xué)特征以及臨床治療、預(yù)后情況，進(jìn)行歸納與分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 惡性瘧疾5例，卵形瘧疾1例?；颊邚娜朐旱酱_診瘧疾平均時(shí)間（5.75±1.50）h。6 例患者均來(lái)自非洲，主要癥狀為發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)2例，咳嗽、咳痰1 例，頭痛、嘔吐1 例，其余2 例無(wú)明顯癥狀。既往史有COVID-19 1 例，瘧疾3 例，乙肝1 例，脂肪肝3 例。例5在入院前接受抗瘧治療。6 例患者平均住院時(shí)間為（17.33±7.69）d，見表1。

表1 6 例COVID-19 合并輸入性瘧疾患者的臨床特征

2.2 肺部CT 檢查結(jié)果 6 例患者中病灶位置以右肺下葉受累為主3 例，雙側(cè)肺葉受累1 例，未見明顯異常2 例，兩側(cè)胸腔內(nèi)見少量積液1 例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 例5 入院前進(jìn)行過(guò)抗瘧治療，此次入院檢查顯微鏡檢查未見瘧原蟲蟲體，其余5 例顯微鏡檢查均可見瘧原蟲蟲體。6 例患者瘧原蟲快速診斷試劑（rapid diagnostic test，RDT）檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性。除例5 WBC 明顯降低外，其余5 例患者WBC 基本正常（占83.3%）。5例患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。例5、6 PLT下降明顯。所有患者CRP、血淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）均明顯升高，平均CRP 為34.51（15.59，61.31）mg/L，平 均SAA 為45.61（27.97，93.32）mg/L。有3 例患者D-二聚體水平升高。所有患者的ALT 、AST、TB 接近正常。所有患者的血樣送杭州市疾病預(yù)防控制中心經(jīng)PCR 檢測(cè)瘧原蟲陽(yáng)性。所有患者鼻、咽拭子COVID-19 核酸檢測(cè)陽(yáng)性，見表2。2.4 治療及預(yù)后 6 例患者均隔離行抗病毒治療，治療藥物主要包括鹽酸阿比多爾顆粒0.2 g、3 次/d，重組人IFNα-2b 針500 萬(wàn)U、2 次/d 霧化吸入（氧氣），利巴韋林分散片2 片、3 次/d，胸腺肽腸溶片（限COVID-19 患者）2 片、3 次/d；予雙氫青蒿素哌喹片口服抗瘧疾治療。其中例1 中性粒細(xì)胞百分比、CRP、SAA水平均偏高，考慮合并細(xì)菌感染，予左氧氟沙星抗感染治療。例5 發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏，予左氧氟沙星抗感染治療。6 例患者經(jīng)治療后復(fù)查血涂片未檢到瘧原蟲，鼻、咽拭子COVID-19核酸檢測(cè)陰性，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

表2 6 例COVID-19 合并輸入性瘧疾患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

現(xiàn)階段，我國(guó)COVID-19 主要以境外輸入病例為主。瘧疾也是我國(guó)主要的輸入性傳染病之一。在非洲，COVID-19 和瘧疾合并感染的發(fā)生率可達(dá)14.3%[5-6]。本研究中，COVID-19 和輸入性瘧疾合并感染的發(fā)生率較低，僅為1.5%，這可能與COVID-19 期間國(guó)際交流減少有關(guān)。

相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，男性（96.8%）、21～50 歲（87.2%）和外出務(wù)工人員（77.2%）是我國(guó)輸入性瘧疾病例的主要人群，來(lái)源地以非洲為主（93.4%），瘧原蟲類型以惡性瘧最常見（77.6%)[7-8]。本研究中，6 例患者的平均年齡為36.8 歲，全部來(lái)自非洲，這與我國(guó)勞務(wù)輸出以青壯年為主的國(guó)情相符。大多數(shù)COVID-19 合并瘧疾的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀[9-10]，本研究中，2 例患者無(wú)癥狀，其余4 例患者出現(xiàn)發(fā)熱和非特異性體征或癥狀，如寒戰(zhàn)、乏力、畏寒、偶有干咳、惡心、嘔吐、頭痛，這與Wilairatana 等[11]研究一致。6 例患者中除例3為卵形瘧外，其余均為惡性瘧。惡性瘧疾的發(fā)展非常迅速，易進(jìn)展為重癥瘧疾、腦型瘧疾，極易引起昏迷、休克乃至死亡，據(jù)統(tǒng)計(jì)，由惡性瘧原蟲引起的瘧疾感染約占全球瘧疾死亡的90%[12]，COVID-19 合并惡性瘧疾患者的病死率高達(dá)40.4%[9]，這可能與合并感染引起的炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)進(jìn)一步惡化有關(guān)。因此隨著確診時(shí)間的延長(zhǎng)，患者重癥化的可能性增加。據(jù)報(bào)道，COVID-19 期間，與診斷和治療延遲有關(guān)的重癥瘧疾病例增加[13-15]，我國(guó)一些地區(qū)也出現(xiàn)了輸入性瘧疾患者因就診延遲而發(fā)展為重癥瘧疾甚至死亡的情況[16]。本院是杭州市COVID-19 定點(diǎn)收治醫(yī)院，在24 h 內(nèi)對(duì)COVID-19 合并輸入性瘧疾患者明確了診斷，大大縮短了患者的診斷時(shí)間，為患者得到及時(shí)的救治贏得了時(shí)間。

目前，瘧原蟲檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)為顯微鏡檢查找到蟲體，特別是推薦的厚、薄血膜顯微鏡檢查，結(jié)果直觀可靠，檢出率高，可以有效避免延誤診斷，但此法對(duì)顯微鏡檢查人員個(gè)人水平要求較高。RDT 方法敏感性高，檢測(cè)方便，本研究中6 例患者RDT 檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性。COVID-19 患者其血樣標(biāo)本具有潛在危險(xiǎn)性，會(huì)導(dǎo)致樣本送檢疾控中心進(jìn)行瘧原蟲核酸復(fù)核延遲。因此建議若顯微鏡檢查和RDT 檢查結(jié)果一致，可不必再采用核酸檢測(cè)[4]。但當(dāng)血液涂片中瘧原蟲密度低，RDT 檢查結(jié)果陰性時(shí)診斷瘧疾更加困難，需通過(guò)核酸檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。

國(guó)內(nèi)外研究表明，COVID-19 與瘧疾合并感染患者產(chǎn)生的過(guò)度促炎反應(yīng)可能造成比單一感染更加嚴(yán)重的后果，合并感染者更容易出現(xiàn)高氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致病情的快速惡化和預(yù)后不良[16-17]。本研究中，6 例患者的炎癥指標(biāo)均明顯升高，平均CRP 為34.51（15.59，61.31）mg/L，平均SAA 為45.61（27.97，93.32）mg/L，平均住院時(shí)間為（17.33±7.69）d，合并感染后的高水平炎癥因子可能導(dǎo)致了新型冠狀病毒釋放時(shí)間的延長(zhǎng)。高水平的CRP 是導(dǎo)致COVID-19 患者病毒脫落時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與瘧疾特別是惡性瘧疾的預(yù)后也有關(guān)[9]。本研究中有5 例患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，一半患者出現(xiàn)D-二聚體水平升高。一項(xiàng)大型意大利隊(duì)列研究中指出促炎標(biāo)志物的改變，特別是淋巴細(xì)胞減少和D-二聚體水平升高，與病毒脫落時(shí)間延長(zhǎng)密切相關(guān)[18]。此外，本研究顯示，合并感染者胸部CT 檢查以右肺下葉受累為主。目前COVID-19 主要采取抗病毒治療，適時(shí)聯(lián)合抗菌藥物及對(duì)癥支持治療，輕型瘧疾的治療主要以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，重型或高度懷疑有嚴(yán)重傾向的患者，應(yīng)立即進(jìn)行靜脈注射青蒿琥酯。本研究中6 例患者均屬于輕型瘧疾，經(jīng)常規(guī)藥物口服治療后好轉(zhuǎn)。

隨著國(guó)際交流的增加，有必要對(duì)境外歸國(guó)人員，特別是來(lái)自瘧疾流行嚴(yán)重的國(guó)家和地區(qū)的人員聯(lián)合篩查COVID-19 和瘧疾，實(shí)現(xiàn)早診斷早治療，以避免合并感染的患者診斷延誤，導(dǎo)致臨床狀況惡化。