張圣瓔 盧文波 劉文淵

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的一組疾病，一般在孕20 周以后首次出現(xiàn)高血壓可以診斷，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度可以分為妊娠期高血壓、子癇前期或者先兆子癇、子癇、慢性高血壓伴先兆子癇以及慢性高血壓，其中最常見的是子癇前期，這個(gè)階段可進(jìn)一步細(xì)分為子癇前期和重度子癇前期，是一種多因素、多機(jī)制及多通路致病的多器官、多系統(tǒng)功能紊亂綜合征，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒的生命健康[1]。脂溶性維生素是一類不溶于水但溶于脂肪和非極性有機(jī)溶劑的維生素，是人體必須的微量營(yíng)養(yǎng)元素，其在妊娠過程中母體健康以及胎兒正常發(fā)育方面都扮演了重要角色，其中維生素A、E 均具有抗氧化作用，缺乏時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)多組織氧化應(yīng)激的發(fā)生[2]，這也被一些研究認(rèn)為是子癇的致病機(jī)制之一。維生素D 是一類膽固醇衍生物的總稱，以維生素D2和維生素D3兩種形式存在于人體，主要從食物和紫外線照射中獲得，血清中的25-羥基維生素D[25-（OH）-VitD3]是衡量維生素D 水平最穩(wěn)定的指標(biāo)，且有研究認(rèn)為維生素D 在胎盤生理功能中發(fā)揮了重要作用[3]。研究顯示脂溶性維生素與多種妊娠期并發(fā)癥、胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常有關(guān)聯(lián)，但是，脂溶性維生素水平能否作為臨床子癇前期的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo)目前仍不明確[4]。基于此，本文將研究對(duì)象根據(jù)妊娠過程中是否患有妊娠期高血壓疾病以及疾病嚴(yán)重程度，分為對(duì)照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組、重度子癇前期組，測(cè)定孕婦外周血中3 種脂溶性維生素水平并比較其差異，分析孕婦孕早中期（孕28 周之前）脂溶性維生素水平與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系以及其對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床子癇前期的早期預(yù)測(cè)和治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取寧波市婦女兒童醫(yī)院2021 年1 月至2022 年5 月規(guī)律產(chǎn)檢的155 例18 周歲以上患有妊娠期高血壓疾病的單胎孕婦作為疾病組。妊娠期高血壓、子癇前期、重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[5]。妊娠期高血壓：孕20周以后首次出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg；蛋白尿檢測(cè)陰性。子癇前期：妊娠20 周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴有下列任意一項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)蛋白尿≥（+）；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤、胎兒受到累及等。重度子癇前期：在子癇前期的基礎(chǔ)上至少有以下一種癥狀或體征者：收縮壓≥160～180 mmHg 或舒張壓≥110 mmHg；肝細(xì)胞功能障礙，血清轉(zhuǎn)氨酶升高至少≥2 倍；24 h 蛋白尿＞2.0 g 或隨機(jī)尿蛋白+++以上。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為妊娠期高血壓組80 例，子癇前期組38 例，重度子癇前期組37 例。另選取同期正常妊娠孕婦220 例作為對(duì)照組。疾病組與對(duì)照組年齡、BMI、采血孕周、收縮壓、舒張壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組新生兒體重比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：EC2023-002）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～40 歲的單胎初孕婦；（2）孕20 周之前建檔并且規(guī)范產(chǎn)檢；（3）孕期無(wú)特殊用藥史；（4）同意參與本研究并能夠在隨訪期間提供必要的基本信息，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多胎妊娠和經(jīng)產(chǎn)婦；（2）有慢性肝腎疾病、結(jié)締組織疾病等急慢性疾病史；（3）未在孕20 周之前建檔或產(chǎn)檢數(shù)據(jù)不完整；（4）因流產(chǎn)或孕期永久性遷出致隨訪丟失。

1.3 方法

1.3.1 收集一般資料 收集兩組孕婦早中期建檔時(shí)基本資料，包括姓名、年齡、采血孕周、基礎(chǔ)血壓、BMI 等，孕周以末次月經(jīng)為基礎(chǔ)，結(jié)合超聲測(cè)量核實(shí)，即孕婦本次妊娠前3 個(gè)月月經(jīng)規(guī)則（21～35 d），估算胎兒的孕齡指標(biāo)核實(shí)孕周，若月經(jīng)不規(guī)則，則根據(jù)早孕彩超胚胎頂臀長(zhǎng)（crown-rump length，CRL）或其他超聲測(cè)量數(shù)據(jù)核實(shí)孕周。

1.3.2 血清標(biāo)本采集與檢測(cè) 在孕早中期行唐氏綜合征產(chǎn)前篩選檢查時(shí)空腹采集外周靜脈血2 mL，4 000 r/min離心10 min分離血清，0～4 ℃避光貯存。采用AB Sciex 1260 質(zhì)譜儀，通過高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血清中維生素A、D、E水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。采用ROC 曲線分析各觀察指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)效能，計(jì)算AUC 用于評(píng)價(jià)不同觀察指標(biāo)單獨(dú)或者聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的效能，當(dāng)AUC 在0.5～1 時(shí)，數(shù)值越接近1 則說(shuō)明該因素的預(yù)測(cè)效能越高，AUC＜0.5 則說(shuō)明該指標(biāo)預(yù)測(cè)效果較差。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病組與對(duì)照組孕婦血清脂溶性維生素水平的比較 疾病組血清維生素A、D、E 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 疾病組與對(duì)照組孕婦血清脂溶性維生素水平的比較

2.2 不同嚴(yán)重程度妊娠期高血壓疾病組孕婦血清脂溶性維生素水平比較 妊娠期高血壓組、子癇前期組和重度子癇前期組孕婦血清維生素A、D、E 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度妊娠期高血壓疾病組孕婦血清脂溶性維生素水平比較

2.3 孕早中期孕婦血清脂溶性維生素水平預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的效能 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，孕早中期血漿維生素A、D、E 預(yù)測(cè)子癇前期的AUC 分別為0.597（95%CI：0.530～0.660）、0.782（95%CI：0.730～0.830）、0.775（95%CI：0.720～0.830），最佳截?cái)嘀捣謩e為0.435 mg/L、32.45 nmol/L、14.85 mg/L，靈敏度分別為0.35、0.46、0.60，特異度分別為0.87、0.99、0.85。維生素A、D、E 聯(lián)合使用預(yù)測(cè)子癇前期的AUC 為0.853（95%CI：0.810～0.890），靈敏度為0.85，特異度為0.75，見圖1。

圖1 孕早中期孕婦血清維生素A、D、E 單獨(dú)及聯(lián)合使用預(yù)測(cè)子癇前期的ROC 曲線

3 討論

妊娠期高血壓疾病是一組疾病的統(tǒng)稱，在我國(guó)其發(fā)生率占全部妊娠的5%～10%，可導(dǎo)致孕婦及胎兒一系列不同程度的疾病甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，所造成的孕婦死亡約占妊娠相關(guān)的死亡總數(shù)的10%～16%，是孕婦死亡的主要原因之一[6]。其中，我國(guó)子癇前期發(fā)病率為5%～8%，導(dǎo)致約15%早產(chǎn)和42%孕婦死亡，母體以及胎兒的生命健康與安全都受到了威脅[7-8]。而子癇前期的基本病因之一血管內(nèi)皮損傷又是妊娠期高血壓發(fā)病的重要因素[9]。有研究提出降低子癇前期孕婦體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少血管內(nèi)皮損傷，以達(dá)到干預(yù)或者預(yù)防子癇前期的目的[10]。脂溶性維生素是一種不溶于水但溶于脂肪及有機(jī)溶劑的維生素[11]，由長(zhǎng)的碳?xì)滏溁虺憝h(huán)組成的聚戊二烯化合物，主要包含維生素A、D、E、K 等，是人體發(fā)育和新陳代謝以及維持正常生理功能中必不可少的微量營(yíng)養(yǎng)元素。本研究中，疾病組與對(duì)照組在年齡、孕早期BMI 以及基礎(chǔ)血壓方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），疾病組新生兒體重低于對(duì)照組新生兒體重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究通過對(duì)375 例孕婦孕早中期血清脂溶性維生素水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病組孕婦血清維生素A、D、E 水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），提示合并子癇前期的孕婦在孕中早期體內(nèi)脂溶性維生素即存在不同程度的異常表達(dá)。有研究認(rèn)為，25-（OH）-VitD3與子癇前期關(guān)系密切，若存在妊娠期高血壓的母體病情加重，25-（OH）-VitD3在母體外周血中的水平會(huì)出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，子癇前期孕婦適當(dāng)補(bǔ)充維生素D 有助于提高血清25-（OH）-VitD3水平，使絨毛膜組織中維生素D 受體蛋白表達(dá)水平上調(diào)，從而減少子癇的發(fā)生[12-13]，這與本研究結(jié)果相符。此外，維生素E 作為非酶類抗氧化劑，具有較強(qiáng)抗氧化作用，發(fā)生子癇前期的孕婦體內(nèi)抗氧化物質(zhì)有所減少[14]。有研究認(rèn)為，子癇前期孕婦在妊娠中期血清維生素A 和維生素E 水平均有所降低，維生素A 水平下降程度大于維生素E 水平的下降程度，認(rèn)為維生素A和維生素E 可以初步預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生[15]。這與本研究結(jié)果有所不同，本研究結(jié)果顯示在孕早中期，維生素A 水平用于預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的特異度較高，但靈敏度較低。通過比較3 種脂溶性維生素AUC 發(fā)現(xiàn)，維生素D 的AUC 最大，維生素E 與維生素D 較為接近，兩者都明顯大于維生素A 的AUC，說(shuō)明維生素D 和維生素E 用于預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生效果更好，預(yù)測(cè)效能均大于維生素A。此外，聯(lián)合3 種脂溶性維生素水平作分析，能為子癇前期的早期診斷和預(yù)測(cè)提供更有價(jià)值的參考，選擇聯(lián)合維生素D 和維生素E 水平分析也有一定的價(jià)值。若孕婦體內(nèi)脂溶性維生素均處于低水平狀態(tài)，應(yīng)該引起臨床的重視。本研究進(jìn)一步將疾病組按照疾病嚴(yán)重程度分成妊娠期高血壓組、子癇前期組、重度子癇前期組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，孕早中期外周血脂溶性維生素水平均值隨著疾病嚴(yán)重程度的上升略有下降，且子癇前期組和重度子癇前期組之間的數(shù)值更為接近，不同嚴(yán)重程度的妊娠期高血壓疾病組之間脂溶性維生素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。妊娠早中期外周血中維生素A、D 和E 水平與妊娠期高血壓疾病組不同嚴(yán)重程度的各階段之間的相關(guān)系還需要擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步的研究。

綜上所述，孕早中期外周血脂溶性維生素的檢測(cè)為妊娠期高血壓及子癇前期的早期診斷提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。本研究將疾病組和對(duì)照組以及不同嚴(yán)重程度的疾病組之間進(jìn)行比較，并用ROC 曲線評(píng)價(jià)了孕早中期外周血脂溶性維生素水平對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)效能，但由于樣本量有限，且樣本來(lái)源受到人群、地區(qū)、環(huán)境等不同因素的影響，仍需要大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)，是否需要在孕前或者孕早期補(bǔ)充脂溶性維生素仍需進(jìn)行更多試驗(yàn)和更多更深入的生物學(xué)研究。