方堅(jiān)強(qiáng) 張青春 劉裕 俞躍東 江婷 王家莉 李夏東

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，放療是宮頸癌的主要治療手段之一[1]。應(yīng)用固定野調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）可顯著降低小腸、直腸的受照劑量，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是從IMRT 技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，相對(duì)于IMRT，VMAT 通過360°多弧設(shè)定可以在任何角度范圍內(nèi)對(duì)腫瘤進(jìn)行旋轉(zhuǎn)照射，其通過調(diào)整機(jī)架旋轉(zhuǎn)中任一控制點(diǎn)的多葉準(zhǔn)直器形狀、劑量率改變射線的強(qiáng)度，讓靶區(qū)更適形，有效減輕靶區(qū)附近正常組織的照射損傷，并有效縮短治療時(shí)間[2]。但患者在VMAT 時(shí)BMI、體位與急性放射性腸炎的發(fā)生是否存在一定相關(guān)性并不明確[3]。本研究將探討不同BMI 宮頸癌患者在VAMT 時(shí)的理想體位固定方式，以期降低急性放射性腸炎的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2020 年8 月至2022 年5 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市腫瘤醫(yī)院37 例和浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院67 例共104 例宮頸癌患者行VMAT。排除VMAT 期間及VAMT 后3 個(gè)月內(nèi)腫瘤侵犯腸管或原發(fā)炎性疾病引起急性腸炎的患者6 例以及拒絕行腸鏡檢查的患者2 例，最終納入96 例患者，其中ⅠB 期29 例，ⅡA期33 例，ⅡB 期12 例，Ⅲ期22 例；年齡30～84 歲，中位年齡56.0（43.5，67.8）歲，身高140～170（164.3±5.6）cm，體 重32.7～75.0（57.9±18.6）kg，BMI 15.6～30.4（23.3±4.5）kg/m2。參考WHO 的定義，BMI＜18.5 kg/m2為偏瘦，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為偏胖，28.0～29.9 kg/m2為肥胖，30.0～39.9 kg/m2為重度肥胖，≥40.0 kg/m2為極重度肥胖[4]。將BMI＜24 kg/m2的患者作為正常及以下組，≥24 kg/m2的患者作為偏胖及以上組。放療時(shí)的體位固定方式包括俯臥位與仰臥位。本研究經(jīng)浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（批準(zhǔn)文號(hào)：ZJJHGFYY-2021-017），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 放療模擬定位 仰臥位患者采用科萊瑞迪一體架聯(lián)合熱塑體膜固定，俯臥位患者采用科萊瑞迪Belly board 俯臥板聯(lián)合熱塑俯臥膜固定。定位前1 h 先排空膀胱再飲水800 mL，定位CT 掃描前均使用膀胱尿量測定儀檢測患者尿量，維持尿量在200～300 mL。所有患者均用16 排飛利浦大孔徑CT 模擬定位機(jī)行CT 增強(qiáng)掃描，層厚5 mm。掃描范圍為胸11 椎體上緣至坐骨結(jié)節(jié)下4 cm。CT 定位圖像先傳至廈門Manteia 智能勾畫工作站（AccuContour V3.1）完成正常組織及危及器官（organ at risk，OAR）的勾畫，然后傳輸至瑞典醫(yī)科達(dá)公司Monaco 治療計(jì)劃系統(tǒng)（V5.11.03）。放療劑量：1.8 Gy/F，25 F，共計(jì)45 Gy。采用單野雙弧，能量為6 MV 的VMAT 計(jì)劃，前3 次放療每次行錐形束CT（cone beam CT，CBCT）引導(dǎo)，后續(xù)每周行1～2 次CBCT 體位驗(yàn)證。

1.3 靶區(qū)和正常組織勾畫 治療前常規(guī)明確病理診斷及腫瘤侵犯范圍和分期。臨床腫瘤體積（clinical target volume，CTV）包括可見的大體腫瘤（gross target volume，GTV）、足夠的陰道范圍（至少3 cm）、陰道旁和宮頸旁軟組織、盆腔淋巴引流區(qū)以及其他危險(xiǎn)的淋巴引流區(qū)域[3]。計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）包括CTV 三維方向外擴(kuò)5～10 mm。由同一位副主任醫(yī)師進(jìn)行靶區(qū)勾畫并檢查修改智能勾畫軟件完成的正常組織和OAR，再由另一位副主任醫(yī)師審核。

1.4 放療計(jì)劃設(shè)計(jì) 放射物理師采用Monaco 治療計(jì)劃系統(tǒng)按照宮頸癌計(jì)劃模板參數(shù)進(jìn)行1 野2 個(gè)弧的VAMT 計(jì)劃設(shè)計(jì), 靶區(qū)處方劑量：PTV 45 Gy/25 F，1.8 Gy/F，要求至少95%PTV 達(dá)到處方劑量，PTV 以外不可出現(xiàn)≥110%的劑量熱點(diǎn)。OAR 統(tǒng)一劑量限制，參考腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG），不同BMI 和治療體位患者的小腸和PTV 相對(duì)位置關(guān)系見圖1（插頁）。采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司Infinity直線加速器，1 次/d，5 次/周，每次治療前進(jìn)行膀胱內(nèi)尿量測定，治療前尿量與定位時(shí)尿量差異控制在30%以內(nèi)。前3 次每次行CBCT 圖像引導(dǎo)，后續(xù)每周行1～2次CBCT 引導(dǎo)，保持每次擺位誤差在3 mm 以內(nèi)。正常組織的劑量指標(biāo)采用劑量體積百分比（一定的等劑量線包繞正常組織體積占全部正常組織體積的百分比）。

圖1 不同BMI 和治療體位患者的小腸和PTV 相對(duì)位置關(guān)系圖（A：BMI≥24 kg/m2患者俯臥位；B：BMI＜24 kg/m2患者仰臥位；C：BMI＜24 kg/m2患者俯臥位；D：BMI≥24 kg/m2患者仰臥位）

1.5 急性放射性小腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) VMAT 治療期間和治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的小腸炎。Ⅰ級(jí)，患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、腹脹及血樣腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀；Ⅱ級(jí)，患者腹部增強(qiáng)CT 檢查顯示病變的解剖位置位于小腸；Ⅲ級(jí)，患者小腸鏡下出現(xiàn)黏膜充血水腫，血管紋理不清，甚至有潰瘍形成，黏膜脆弱，觸之易出血等表現(xiàn)[5-6]。

1.6 急性放射性直腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) VMAT 治療期間和治療結(jié)束后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的直腸炎。0 級(jí)，患者排便習(xí)慣無變化；Ⅰ級(jí)，輕微腹瀉或直腸痙攣，或每日排便5 次以內(nèi)，或輕微直腸黏膜出血；Ⅱ級(jí)，中度腹痛及腹瀉，每日排便5 次及以上，腸鏡檢查可見直腸黏膜出血過多或間接出血；Ⅲ級(jí)，患者發(fā)生需外科處理的腸道阻塞或腸黏膜出血的癥狀；Ⅳ級(jí)，腸鏡檢查可見直腸環(huán)形穿孔、瘺管[7]。

1.7 觀察指標(biāo) 在計(jì)劃系統(tǒng)中獲取直腸和小腸的體積參數(shù)，在劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）統(tǒng)計(jì)表中獲取小腸和直腸的V10、V20、V30、V40、V45 和Dmax 等體積-劑量關(guān)系，如直腸的V40_R=10%表示40 Gy 等劑量線包繞的直腸體積占全部直腸體積的10%，V30_SI=20%表示30 Gy 等劑量線包繞的小腸體積占全部小腸體積的20%。Dmax_R 表示直腸所接受的最大點(diǎn)劑量，Dmax_SI 表示小腸所接受的最大點(diǎn)劑量。記錄VMAT 治療期間和治療結(jié)束后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性小腸炎和直腸炎的病情，并記錄Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性小腸炎或者直腸炎患者的例數(shù)及嚴(yán)重程度。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R version 4.1.1 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Dunnett-t法，校正方法采用Bonferroni 法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二元logistic 回歸分析，分析發(fā)生Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性腸炎的危險(xiǎn)因素；繪制ROC 曲線分析得出的危險(xiǎn)因素診斷發(fā)生急性放射性腸炎的效能，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 0 級(jí)、Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性腸炎患者臨床資料、體積-劑量指標(biāo)的比較 96 例患者發(fā)生急性放射性小腸炎Ⅰ級(jí)68 例，Ⅱ級(jí)23 例，Ⅲ級(jí)5 例；急性放射性直腸炎0 級(jí)36 例，Ⅰ級(jí)33 例，Ⅱ級(jí)17 例，Ⅲ級(jí)10 例。在Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性小腸炎組間治療體位、小腸的體積、V10_SI、V20_SI、V30_SI、V40_SI、V45_SI 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間BMI 的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在0、Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性直腸炎組間V20_R、V30_R、V40_R、V45_R 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間BMI、治療體位的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 0 級(jí)、Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性腸炎患者臨床資料、體積-劑量指標(biāo)的比較

2.2 發(fā)生急性放射性直腸炎的危險(xiǎn)因素分析 將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二元logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，V40_R 是發(fā)生急性放射性直腸炎的危險(xiǎn)因素，見表2、3。

表2 急性放射性小腸炎的危險(xiǎn)因素分析

表3 急性放射性直腸炎的危險(xiǎn)因素分析

2.3 V40_R 預(yù)測發(fā)生急性放射性直腸炎的效能分析ROC 曲線分析得出，預(yù)測發(fā)生急性放射性直腸炎的V40_R 最佳截?cái)嘀禐?5%，靈敏度為0.926，特異度為0.826，AUC 為0.927，見圖2。

圖2 V40_R 預(yù)測發(fā)生急性放射性直腸炎的ROC 曲線

2.4 基于最佳截?cái)嘀档募毙苑派湫灾蹦c炎發(fā)生情況比較 將96 例患者根據(jù)不同BMI 和治療體位交叉組合分為4 個(gè)亞組，A 組為BMI≥24 kg/m2且俯臥位20 例，B組 為BMI＜24 kg/m2且仰臥位40 例，C 組為BMI＜24 kg/m2且俯臥位23 例，D 組為BMI≥24 kg/m2且仰臥位13例；根據(jù)V40_R 的最佳截?cái)嘀捣譃閂40_R＜45%組59例和V40_R≥45%組37 例，V40_R＜45%組Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性直腸炎發(fā)生率為3.4%，V40_R≥45%組Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性直腸炎發(fā)生率為67.6%，V40_R≥45% 組明顯高于V40_R＜45% 組。V40_R＜45%組中不同BMI、治療體位的亞組間Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性直腸炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4，而V40_R≥45%組中4 個(gè)亞組Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上急性放射性直腸炎發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A 組與D組發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.997，P＜0.05），說明仰臥位優(yōu)于俯臥位，見表5。

表4 V40_R＜45%的4 個(gè)亞組患者急性放射性直腸炎發(fā)生情況比較（例）

表5 V40_R≥45%的4 個(gè)亞組患者急性放射性直腸炎發(fā)生情況比較（例）

3 討論

宮頸癌是女性惡性腫瘤的多發(fā)腫瘤，放療是宮頸癌的主要治療手段。VMAT 技術(shù)通過直線加速器機(jī)架連續(xù)旋轉(zhuǎn)并照射，在旋轉(zhuǎn)路徑的各個(gè)控制點(diǎn)上動(dòng)態(tài)調(diào)整多葉準(zhǔn)直器MLC 的形狀、停留時(shí)間和可變劑量率，達(dá)到靶區(qū)高度適形和靶區(qū)精準(zhǔn)照射目的[8]。高適形指數(shù)（conformation index，CI）能最大限度降低靶區(qū)周邊OAR 的劑量，減輕放療的毒副反應(yīng)[9]。雖嚴(yán)格按照OAR 的劑量限值并通過計(jì)劃系統(tǒng)反復(fù)迭代優(yōu)化，但在實(shí)際臨床實(shí)踐中急性放射性小腸炎和急性放射性直腸炎發(fā)生率仍然較高。在宮頸癌放療過程中，射野范圍內(nèi)的小腸、結(jié)腸、直腸和膀胱都與照射體積PTV 有交疊區(qū)域，其發(fā)生不良反應(yīng)的概率與OAR 的DVH 顯著相關(guān)[10]。嚴(yán)華梅等[11]研究指出婦科腫瘤IMRT 采用俯臥位可降低小腸及結(jié)腸接受照射劑量。Stromberger等[12]報(bào)道10 例宮頸癌VAMT 患者分別采用仰臥位及俯臥位放療，俯臥位直腸接受劑量比仰臥位高（10～40 Gy 比20.0～50.4 Gy）。楊國姿等[13]對(duì)宮頸癌放療中BMI和小腸等正常組織受量的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)BMI 越小，小腸平均受量越高。陳恩樂等[5]報(bào)道小腸V40_R 與BMI/BMIIMPd（腹盆體質(zhì)量指數(shù)）呈負(fù)相關(guān)，患者越瘦小，小腸V40_R 越高；上述研究單獨(dú)采用不同體位，或者不同BMI 等單個(gè)因素對(duì)放射性腸炎的影響，探討不夠充分。

本研究根據(jù)不同BMI 和治療體位交叉組合成4 組并對(duì)比各組的急性放射性腸炎發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)在放療期間至放療后3 個(gè)月內(nèi)均有患者發(fā)生急性腸炎；急性放射性小腸炎的發(fā)生率為3.4%，低于陳恩樂等[5]報(bào)道的28.2%；急性放射性直腸炎的發(fā)生率為64.6%，比羅丹等[14]報(bào)道的53.0%高，低于侯睿等[15]報(bào)道的75.0%。雖然采用了VMAT 技術(shù)和膀胱尿量控制的方式，但仍不能顯著降低急性放射性腸炎的發(fā)生。

logistic 回歸分析宮頸癌患者的劑量學(xué)指標(biāo)直腸V40_R 與急性放射性直腸炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而其他劑量學(xué)指標(biāo)如V10_R、V20_R、V30_R、V45_R 和Dmax 在發(fā)生和未發(fā)生Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上的急性放射性直腸炎的患者中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直腸器官為串形組織，其急性反應(yīng)發(fā)生率與高劑量照射體積相關(guān)。本研究也證實(shí)了直腸對(duì)相對(duì)高劑量劑量-體積指標(biāo)敏感而對(duì)低劑量劑量-體積指標(biāo)不敏感。而V45_R 和Dmax 相關(guān)的高劑量熱點(diǎn)區(qū)域，由于分次間、分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)，熱點(diǎn)區(qū)域并不能在每次治療時(shí)完全重疊照射在同一位置，沒有達(dá)到急性放射性腸炎的臨界點(diǎn)，這也許是急性放射性腸炎對(duì)高劑量劑量-體積指標(biāo)不敏感的原因。

根據(jù)V40_R 的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，無論何種體位，直腸與PTV 交疊體積的情況始終存在不能消失，俯臥位小腸因重力下垂，直腸可能也因重力下垂與PTV 交疊相對(duì)多的區(qū)域。所以在計(jì)劃制定過程中，放療醫(yī)師勾畫靶區(qū)要精雕細(xì)琢，盡量減少直腸與PTV 交疊的體積，交疊體積的大小和受照劑量更為關(guān)鍵，物理師計(jì)算劑量優(yōu)化控制直腸組織的V40_R值盡量＜45%。在降低放射性腸道損傷的研究，除了改變體位、改變固定方式、還有膀胱充盈技術(shù)、腸道排空技術(shù)和圖像引導(dǎo)等，但膀胱直腸陷凹注射膠體，安置spacer，擴(kuò)大靶區(qū)PTV與腸道的安全距離相對(duì)更為合理[16]。