白廣旭 王 郝 崔 娜

膿毒癥(sepsis)是臨床常見(jiàn)急危重癥,病情危重、進(jìn)展迅速,年死亡人數(shù)逾百萬(wàn),90天再住院率高達(dá)30%～43%,是導(dǎo)致重癥患者死亡的第二大原因[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示,2017年全世界共有4890萬(wàn)膿毒癥患者,死亡病例中1100萬(wàn)與膿毒癥相關(guān)[2]。sepsis3.0將sepsis本質(zhì)定義為感染誘發(fā)宿主免疫失衡所導(dǎo)致的致死性器官功能損傷,宿主免疫失衡成為膿毒癥患者發(fā)生致死性器官功能障礙的核心機(jī)制[3]。大量研究表明,持續(xù)淋巴細(xì)胞減少與宿主免疫失衡的發(fā)生密切相關(guān),是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4,5]。因此,越來(lái)越多研究者將視線聚焦于膿毒癥患者淋巴細(xì)胞減少的病理生理機(jī)制,希望通過(guò)改善淋巴細(xì)胞增殖分化障礙來(lái)提高膿毒癥患者臨床預(yù)后[6,7]。

淋巴細(xì)胞程序性死亡是導(dǎo)致膿毒癥患者淋巴細(xì)胞減少的重要因素,細(xì)胞自噬和凋亡在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8,9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是細(xì)胞內(nèi)參與分泌作用的重要細(xì)胞器,通常被稱為蛋白質(zhì)折疊工廠,負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)位、折疊和翻譯后修飾,使蛋白質(zhì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。此外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)還是鈣離子儲(chǔ)存、脂質(zhì)合成和碳水化合物代謝的重要場(chǎng)所。研究表明,在膿毒癥、創(chuàng)傷、缺血、病毒感染以及某些特殊藥物引起的病理狀態(tài)下,大量未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白積累,改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài),引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER stress)[10,11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)3種超特化的前哨內(nèi)質(zhì)膜包埋蛋白來(lái)感受應(yīng)激,它們分別是肌醇需求蛋白1 (inositol-requiring protein 1,IRE1)、雙鏈RNA依賴蛋白激酶(RNA-dependent protein kinase,PKR)樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(double-stranded PKR-like ER kinase,PERK)、和轉(zhuǎn)錄激活因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。當(dāng)這些傳感器識(shí)別到逐漸增強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈現(xiàn)精細(xì)且復(fù)雜的適應(yīng)性反應(yīng),通過(guò)這些信號(hào)級(jí)聯(lián)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的積累,重建細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)[12]。而當(dāng)UPR無(wú)法解決蛋白積累問(wèn)題時(shí),就會(huì)激活包括細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬在內(nèi)的細(xì)胞程序性死亡(圖1)[13,14]。

圖1 ER stress引起細(xì)胞凋亡的機(jī)制

目前,大量研究證實(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與膿毒癥、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和糖尿病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展,在部分炎癥性疾病和腫瘤的動(dòng)物研究中,通過(guò)藥物或基因治療策略來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已經(jīng)成功阻斷其病理進(jìn)展,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制以及針對(duì)這一通路的策略越來(lái)越受到人們的關(guān)注,對(duì)T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究有望揭示膿毒癥免疫治療新靶點(diǎn)[15～19]。

一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其信號(hào)通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由小管和扁平囊泡構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),為了保證蛋白質(zhì)折疊的準(zhǔn)確性,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)相關(guān)基因維持環(huán)境內(nèi)平衡,保證網(wǎng)內(nèi)蛋白負(fù)荷與其調(diào)控蛋白負(fù)荷的能力相匹配(表1)。蛋白質(zhì)折疊是由與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的伴侶蛋白介導(dǎo)完成,包括蛋白二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase,PDI)和Hsp70家族成員葡萄糖相關(guān)蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78),又稱結(jié)合免疫球蛋白(binding protein,Bip)、鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白[20]。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指氧化還原調(diào)節(jié)紊亂、炎癥超負(fù)荷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡或蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)等一系列病理狀態(tài)所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)折疊機(jī)制受損。為了保護(hù)細(xì)胞免受這種壓力,細(xì)胞通過(guò)協(xié)調(diào)和整合未折疊蛋白信號(hào)通路來(lái)恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡,維系正常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能,主要表現(xiàn)為:①內(nèi)質(zhì)網(wǎng)感受器通過(guò)抑制蛋白質(zhì)翻譯和限制準(zhǔn)備在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中處理的mRNA池來(lái)減少蛋白質(zhì)負(fù)荷;②誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白正確折疊新生蛋白并使其轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體;③激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解機(jī)制(endoplasmic reticulum associated degradation,ERAD)捕獲未折疊蛋白。如果上述信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)不足以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,則細(xì)胞功能受損,凋亡就會(huì)啟動(dòng)。

表1 與膿毒癥有關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因

因此,UPR是一把雙刃劍,適度激活對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用,過(guò)久則威脅細(xì)胞,可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、死亡和疾病。UPR由上下游兩個(gè)部分構(gòu)成。上游是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一系列特殊的應(yīng)激感受器,包括IRE1、PERK和ATF6;下游則是與之相對(duì)應(yīng)的特異性轉(zhuǎn)錄因子,包括eIF2α(對(duì)應(yīng)PERK),碎片化的ATF6(對(duì)應(yīng)ATF6)以及剪輯后的XBP1(對(duì)應(yīng)IRE1),直接激活或重新編程伴侶蛋白的基因表達(dá)使其能夠適應(yīng)應(yīng)激或誘導(dǎo)凋亡。

研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要通過(guò)3條信號(hào)通路引起細(xì)胞凋亡(圖2)[21,22]。第1條通過(guò)IRE1、PERK、ATF6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄性激活C/EBP同源蛋白基因(C/EBP homologous protein,CHOP)引起凋亡;第2條是由IRE1介導(dǎo)激活c-Jun N-端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號(hào)通路,之后再進(jìn)一步激活TNF受體相關(guān)因子2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF2)和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 (apoptosis signal regulating kinase 1,ASK1)啟動(dòng)凋亡;第3條則直接通過(guò)細(xì)胞死亡程序相關(guān)的caspase-12來(lái)激活凋亡。Nagakawa等[23]研究發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?caspase-12缺陷小鼠對(duì)ER stress誘導(dǎo)的凋亡具有抵抗性,表明小鼠caspase-12是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可能是極具潛力治療靶點(diǎn)。因此,在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)中研究UPR通路并監(jiān)測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)研究膿毒癥及其他臨床相關(guān)疾病的致病機(jī)制具有重要意義。

圖2 ER stress引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控UPR也同樣通過(guò)3條信號(hào)通路。第1條信號(hào)通路是 IRE1-XBP1軸。IRE1/XBP1軸被認(rèn)為是UPR進(jìn)化保守的核心通路,小到酵母菌,大到人類,其廣泛存在于各類生物,對(duì)哺乳動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程至關(guān)重要[24]。IRE1是一種定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的Ⅰ型跨膜蛋白,參與UPR信號(hào)通路中的信息傳遞。其氨基末端區(qū)域存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi),是具有兩種不同功能的結(jié)構(gòu)域。被稱為激酶域和RNA酶域。激酶域可以感知未折疊蛋白的蓄積,并跨過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中有未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白蓄積時(shí),IRE1位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的結(jié)構(gòu)域被誘導(dǎo)發(fā)生二聚化,激活胞質(zhì)的蛋白激酶域,進(jìn)而發(fā)生自身磷酸化作用。而當(dāng)胞質(zhì)段蛋白激酶域激活后,會(huì)進(jìn)一步激活特定位點(diǎn)羧基末端的RNA酶域活化,從而在XBP1-U特定的內(nèi)含子和外顯子區(qū)域進(jìn)行切割,產(chǎn)生具有高度轉(zhuǎn)錄活性的XBP1-S。XBP1蛋白與參與UPR和ERAD的多個(gè)基因啟動(dòng)子結(jié)合,以恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并提供細(xì)胞保護(hù)。

研究表明,在T淋巴細(xì)胞中選擇性缺乏XBP1的卵巢癌小鼠表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤免疫能力,延緩了惡性進(jìn)展并提高了總生存率?？刂苾?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或靶向調(diào)控IRE1-XBP1信號(hào)通路可能有助于恢復(fù)腫瘤宿主T淋巴細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和抗腫瘤能力,提示XBP1在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[25]。此外,除了核糖核酸內(nèi)切酶,激活的IRE1還可作為激酶與TRAF2結(jié)合,進(jìn)而招募ASK1并激活JNK和p38 MAPK的磷酸化。IRE1依賴的JNK激活是激活轉(zhuǎn)錄因子CHOP和NF-κB的重要信號(hào)機(jī)制,其改變基因表達(dá),有助于細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。IRE1還參與自噬激活。有研究指出,sXBP1占據(jù)了TF(轉(zhuǎn)錄因子)EB啟動(dòng)子的-743～-523位點(diǎn),而TFEB是自噬和溶酶體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子;在小鼠中,肝臟中XBP1的缺失抑制了TFEB的轉(zhuǎn)錄和自噬,而肝臟中XBP1-S的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了TFEB的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞自噬[26]?？傊?IRE1/ XBP1軸是維持各種生理過(guò)程的關(guān)鍵,并在細(xì)胞死亡和適應(yīng)應(yīng)激方面發(fā)揮雙重功能,其功能方向取決于細(xì)胞類型和應(yīng)激刺激的程度。

ER stress調(diào)控UPR的第2條信號(hào)通路是PERK信號(hào)通路。PERK的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域與IRE1相似,同樣作為Ⅰ型跨膜蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,感知未折疊的蛋白。然而其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域并無(wú)RNA酶域而只具有激酶活性。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),在沒(méi)有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況下,GRP78與PERK的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,抑制其激活。在ER Stress下,PERK與GRP78分離,通過(guò)二聚化和第51位絲氨酸磷酸化激活,進(jìn)而使啟動(dòng)因子eIF2α失活,從而抑制一般蛋白向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)譯。這種抑制作用通過(guò)減少錯(cuò)誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)進(jìn)一步流入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

ER stress調(diào)控UPR的第3條信號(hào)通路是ATF6信號(hào)通路。ATF6是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ⅱ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白。其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域與IRE1和PERK相同,用以感知錯(cuò)誤折疊蛋白,但在胞質(zhì)部分ATF6有一個(gè)包含堿基亮氨酸拉鏈基序(bZIP)和轉(zhuǎn)錄激活的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域[27]。在正常情況下,ATF6被合成為非活性前體并與GRP78結(jié)合。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下,ATF6從GRP78中分離出來(lái),通過(guò)囊泡運(yùn)輸轉(zhuǎn)移到高爾基體。在高爾基體中,它被一對(duì)加工蛋白酶所切割,分別稱為位點(diǎn)1蛋白酶(S1P)和位點(diǎn)2蛋白酶(S2P)。這種蛋白水解導(dǎo)致其胞質(zhì)域ATF6f (ATF6的一個(gè)片段)的釋放,它是ATF6的一種活性形式。ATF6活性片段易位進(jìn)入細(xì)胞核,強(qiáng)化ERAD和蛋白折疊相關(guān)的分子伴侶和多個(gè)基因,如GRP78、GRP94、鈣網(wǎng)蛋白以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激應(yīng)答元件(ERSE)的表達(dá),通過(guò)促進(jìn)錯(cuò)誤/未折疊蛋白的水解來(lái)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[28]。

二、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是膿毒癥相關(guān)細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制

隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激認(rèn)識(shí)的不斷加深,筆者發(fā)現(xiàn),抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可穩(wěn)定蛋白構(gòu)象,促進(jìn)突變蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn),提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力,不僅是糖尿病、囊性纖維化、創(chuàng)傷出血和器官缺血性損傷等多種疾病的重要潛在發(fā)病機(jī)制,而且與膿毒癥相關(guān)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[29,30]。Ferlito等[31]研究發(fā)現(xiàn),凋亡因子CHOP的表達(dá)在膿毒癥小鼠中顯著增強(qiáng),通過(guò)給予H2S抑制CHOP表達(dá)可提高膿毒癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷拇婊盥?表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與膿毒癥發(fā)生。Zhang等[15]研究顯示,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激成分(GRP94、CHOP和caspase-12)在膿毒癥大鼠心臟中上調(diào),抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可保護(hù)大鼠心肌免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。除此之外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致膿毒癥小鼠淋巴細(xì)胞凋亡異常,提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路可能成為臨床預(yù)防和治療膿毒癥相關(guān)淋巴細(xì)胞凋亡的新靶點(diǎn)[32]。這些研究大大增加了人們對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和膿毒癥病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí),同時(shí)也提出了膿毒癥相關(guān)免疫治療可能的新靶點(diǎn)和新策略。

三、T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是改善膿毒癥免疫抑制的潛在靶點(diǎn)

關(guān)于T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究,目前主要集中在腫瘤和自身免疫病領(lǐng)域。Thaxton等[18]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過(guò)調(diào)節(jié)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子來(lái)定義CD4+T淋巴細(xì)胞表型和功能,證明與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子具備通過(guò)T淋巴細(xì)胞免疫進(jìn)行腫瘤治療的潛力。Cao等[33]研究指出,T淋巴細(xì)胞中CHOP的缺失改善CD8+T淋巴細(xì)胞自發(fā)抗腫瘤免疫特效,增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫治療的療效。他們發(fā)現(xiàn),CD8+T淋巴細(xì)胞中的CHOP主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)激酶PERK和隨后ATF4的誘導(dǎo)而升高,并直接抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞功能主要調(diào)控因子T-bet的表達(dá),提出CHOP在腫瘤誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮重要作用以及阻斷CHOP或改善T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激提高抗腫瘤免疫治療潛力的重要理念。

一項(xiàng)對(duì)照SLE和健康人群的研究發(fā)現(xiàn),在藥物誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用下,SLE患者T淋巴細(xì)胞自噬水平較健康捐獻(xiàn)者明顯減低,凋亡水平顯著增加,GRP78和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)分子如PERK、p-eIF2α、IRE1和ATF6的表達(dá)明顯減少,而凋亡因子CHOP的表達(dá)水平明顯增高[34];抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-XL水平減低,而促凋亡因子Bax和caspase-6表達(dá)增加,從而推測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞異常自噬并參與SLE發(fā)病的重要機(jī)制。Wu等[35]通過(guò)脂多糖腹腔注射和盲腸結(jié)扎穿刺手術(shù)制造膿毒癥體內(nèi)和體外模型,利用動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白1(dynamic related protein 1,drp1)選擇性抑制劑mdivi-1處理后,分選出CD4+T淋巴細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其活性氧(reactive oxygen,ROS)產(chǎn)生顯著減少,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和相關(guān)細(xì)胞凋亡受到抑制;應(yīng)用tunicamycin藥物誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后,mdivi-1對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的保護(hù)作用被逆轉(zhuǎn),證明阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是mdivi-1在膿毒癥中保護(hù)CD4+T淋巴細(xì)胞的潛在機(jī)制,mdivi-1作為一種新的治療策略,可以靶向調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞在膿毒癥期間的凋亡。

此外,近年來(lái)發(fā)表在《Cells》上的一篇綜述更進(jìn)一步闡述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞發(fā)育和功能分化中的重要作用[36]:①未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞需要激活I(lǐng)RE1/XBP1才能在成熟樹(shù)突狀細(xì)胞中分化;②成熟的DCs在遇到損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)時(shí),通過(guò)激活PERK/CHOP通路完成IL-23合成釋放;③當(dāng)巨噬細(xì)胞被Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)與DAMPs和PAMPs結(jié)合并釋放激活信號(hào)后,IRE1作為TLRs的下游靶點(diǎn),誘導(dǎo)XBP1剪接和炎性小體激活,從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α。此外,在疾病背景下,脂質(zhì)積累對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成、細(xì)胞死亡和分解反應(yīng)受損。其證據(jù)是在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活與發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞死亡和組織損傷的增加有關(guān)。因此,可以預(yù)見(jiàn)的是,T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為改善膿毒癥患者免疫抑制的靶點(diǎn)方面具備極大的潛力。

四、展 望

綜上所述,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種對(duì)外部毒素和病原體侵襲極為敏感,可以感知細(xì)胞微環(huán)境任何變化的傳感裝置,它可以作為一個(gè)豐富的平臺(tái)來(lái)理解環(huán)境信號(hào)和生物反應(yīng)之間的相互作用。T淋巴細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其相關(guān)UPR信號(hào)的研究在膿毒癥免疫失衡方面具有極高的研究?jī)r(jià)值和研究潛力,將有助于更深入思考膿毒癥免疫失衡的發(fā)生和發(fā)展,換一個(gè)角度去理解膿毒癥T淋巴細(xì)胞免疫抑制的內(nèi)在分子機(jī)制,有助于開(kāi)拓新的治療靶點(diǎn),為膿毒癥新型治療手段提供理論基礎(chǔ),從實(shí)質(zhì)上推進(jìn)膿毒癥免疫分子基礎(chǔ)研究的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化進(jìn)程。