韓 柳 葉黎離 孟令建 徐 艷 王 軍

支氣管肺發(fā)育不良 (bronchopulmonary dysplasia,BPD) 是極早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥,可增加患兒后期發(fā)生呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的風(fēng)險(xiǎn),甚至對(duì)健康和生活質(zhì)量具有終生影響[1～4]。BPD的病理特征主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少及肺部微血管發(fā)育不良,由于肺泡微血管的發(fā)育可以促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)的形成,在BPD病程中的作用越來(lái)越受到重視[1,5,6]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究證明,血小板在肺血管的形成和發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用[7,8]。

新生兒血小板減少癥(neonatal thrombocytopenia,NTP)是新生兒,尤其是早產(chǎn)兒最常見的血液學(xué)異常之一,定義為任何胎齡新生兒血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)低于150×109/L,嚴(yán)重的血小板減少可能導(dǎo)致各臟器出血甚至危及患兒生命[9,10]。然而,新生兒血小板減少癥的發(fā)生率尚無(wú)確切定論,早產(chǎn)兒出生后PLT水平的動(dòng)態(tài)變化及早產(chǎn)兒血小板減少癥是否與BPD發(fā)生相關(guān)尚不明確。因此,本研究采用回顧性分析方法,收集筆者醫(yī)院收治的胎齡≤32周早產(chǎn)兒的血小板計(jì)數(shù)及相關(guān)臨床資料,分析早產(chǎn)兒血小板減少癥的影響因素,并探討生后PLT水平變化及血小板減少癥與BPD發(fā)生的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選擇2018年9月～2022年2月筆者醫(yī)院NICU收治的胎齡≤32周早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性分析。排除標(biāo)準(zhǔn):①入院時(shí)日齡>1天;②住院時(shí)間不滿28天;③生后4周內(nèi)接受外科手術(shù);④先天發(fā)育畸形、嚴(yán)重先天性心臟病(房室間隔缺損與動(dòng)脈導(dǎo)管未閉除外)、先天性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病家族史、遺傳代謝性疾病;⑤生后4周內(nèi)缺少1周以上的血常規(guī)資料。本研究共納入197例,其中男患兒98例,女患兒99例;胎齡26～32周,平均胎齡為30.0±1.5周;出生體重為680～1490g,平均體重為1205±200g;有孕母免疫系統(tǒng)疾病史11例(5.6%),家族均無(wú)血液系統(tǒng)疾病史。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XYFY2022-KL302-01)。

2.臨床資料收集:通過(guò)查閱病歷記錄:(1)一般資料:性別、胎齡、出生體重、生產(chǎn)方式、子癇、妊娠期糖尿病、血液系統(tǒng)疾病史、免疫系統(tǒng)疾病史。(2)圍產(chǎn)期資料:產(chǎn)前類固醇促肺治療、胎膜早破≥18h、Apgar 1min和5min 評(píng)分。(3)并發(fā)癥:新生兒敗血癥、≥2期壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、≥2期新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、≥Ⅲ°顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathyofprematurity,ROP)、紅細(xì)胞增多癥等。(4)治療情況:紅細(xì)胞輸注量、有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)天數(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、生后類固醇的使用。

3.PLT值收集:通過(guò)查閱病歷記錄患兒生后第1天及生后第1～4周內(nèi)的PLT值。例如患兒在同一周內(nèi)多次監(jiān)測(cè)PLT值,則取PLT值的均值,如生后1～7天內(nèi)的平均值為第1周的數(shù)據(jù),以此類推。

4.血小板減少癥總發(fā)生率計(jì)算方法:血小板減少癥患兒例數(shù)(生后4周內(nèi)有1次PLT值<150×109/L)/總例數(shù)×100%。

5.胎齡分組:根據(jù)出生胎齡分為<28周組、28～29周組、30～31周組、32周組。

6.相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)新生兒血小板減少癥:根據(jù)生后4周內(nèi)PLT最低值分為正常PLT組(>150×109/L)和血小板減少癥組,后者分為輕度血小板減少組[(100～150)×109/L]、中度血小板減少組[(50～100)×109/L)]及重度血小板減少組(<50×109/L)。(2)BPD:采用2000年NICHD定義,即BPD是指任何氧依賴[吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)>21%]≥28天的早產(chǎn)兒。(3)其他新生兒疾病的診斷參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版[11]。

結(jié) 果

1.生后4周PLT變化:入選患兒的PLT值生后第1周最低,后隨周齡增加呈先上升后趨于穩(wěn)定的趨勢(shì)。生后第1天PLT均值195×109/L,21.8%的患兒PLT減少,主要為輕度減少;生后第1周達(dá)最低值(180×109/L),與其他時(shí)間點(diǎn)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),血小板減少癥占45.7%(90/197);隨后PLT值逐漸上升,至第4周左右逐漸趨于穩(wěn)定,升至333×109/L,僅11.7%(23/197)存在血小板減少癥,且主要為輕度PLT減少,詳見圖1、圖2。

圖1 生后4周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)水平與各組比較,*P<0.05

圖2 生后4周內(nèi)不同程度血小板減少癥構(gòu)成比

2.不同PLT組一般情況比較:生后4周內(nèi)總體血小板減少癥發(fā)生率為68.0%(134/197),其中輕度、中度及重度PLT減少組分別占52.2%(70/134)、36.6%(49/134)、11.2%(15/134)。各組性別、胎齡、產(chǎn)前類固醇促肺治療、孕母妊娠期糖尿病及孕母免疫系統(tǒng)疾病史比較,差異均無(wú)統(tǒng)汁學(xué)意義(P均>0.05);各組間出生體重、胎膜早破、孕母子癇比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較,正常PLT組、輕度PLT減少組出生體重大于中度、重度PLT減少組,輕度、中度PLT減少組胎膜早破比例小于正常PLT組和重度PLT減少組,輕度、中度PLT減少組孕母子癇比例大于正常PLT組和重度PLT減少組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),詳見表1。

表1 不同PLT組一般情況比較

3.不同PLT組患兒臨床特征比較:各組RDS(≥2期)、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),各組敗血癥、NEC(≥2期)、ROP、BPD、顱內(nèi)出血、紅細(xì)胞輸注量、有創(chuàng)呼吸機(jī)天數(shù)、產(chǎn)后類固醇比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較,其中,重度PLT減少組敗血癥發(fā)生率及NEC(≥2期)發(fā)生率高于正常PLT組、紅細(xì)胞增多癥發(fā)生率高于正常PLT組和中度PLT減少組,中度PLT減少組敗血癥發(fā)生率及生后類固醇使用率高于正常PLT組和輕度PLT減少組,紅細(xì)胞輸注量高于輕度PLT組,且BPD發(fā)生率高于正常PLT組,中度、重度PLT減少組BPD發(fā)生率及顱內(nèi)出血發(fā)生率高于輕度PLT減少組、出生體重低于正常PLT組和輕度PLT減少組,有創(chuàng)呼吸機(jī)使用天數(shù)高于正常PLT組和輕度PLT減少組,且重度PLT減少組顱內(nèi)出血率高于正常PLT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 不同PLT組臨床特征比較[n(%),M(Q1,Q3)]

4.BPD組與非BPD組患兒一般情況及臨床特征表現(xiàn):BPD組與非BPD組在出生胎齡、出生體重、Apgar 1min和5min評(píng)分、RDS、新生兒敗血癥、中度、重度血小板減少癥、紅細(xì)胞輸注量、有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)天數(shù)、PDA等方面比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

5.血小板減少癥與BPD的相關(guān)性:BPD高危因素多因素分析:通過(guò)單因素分析篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BPD的影響因素,以Logistic逐步回歸方法篩選自變量,以是否發(fā)生BPD作為因變量,構(gòu)建Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,Apgar 1min評(píng)分為BPD發(fā)生的保護(hù)因素,有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)天數(shù)、中度、重度血小板減少癥是BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。中度、重度血小板減少癥患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)是正常、輕度PLT組患兒的2.983倍(95%CI:1.027～8.662,P=0.044),詳見表4。

6.不同胎齡有無(wú)BPD患兒中重度血小板減少癥發(fā)生率比較:不同胎齡BPD患兒血小板減少癥發(fā)生率均高于非BPD患兒,但僅總體發(fā)生率、28～29周患兒的組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見圖3。

7.有無(wú)BPD組生后4周內(nèi)PLT值動(dòng)態(tài)變化:生后前3周無(wú)BPD組PLT值高于BPD組,其中第1周兩組間PLT水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),生后第4周非BPD組PLT值低于BPD組,但兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組PLT值均在生后第1周達(dá)最低值,隨后上升,在生后第4周左右趨于穩(wěn)定,詳見圖4。

圖4 有無(wú)BPD組患兒生后4周內(nèi)PLT值的動(dòng)態(tài)變化

討 論

血小板減少癥在新生兒較常見,早產(chǎn)兒發(fā)生率更高。國(guó)外報(bào)道NTP發(fā)生率占所有新生兒的1%～5%,在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中,血小板減少癥的發(fā)生率可達(dá)12%～35%,發(fā)生率與胎齡、體重呈反比。大多數(shù)NTP為輕度、中度,只有2%～25%為重度[12]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)明確發(fā)生率統(tǒng)計(jì)。本研究回顧性分析了197例胎齡≤32周早產(chǎn)兒的臨床資料,不同程度血小板減少癥患兒BPD發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在差異,中度、重度血小板減少癥是BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

既往研究顯示,敗血癥、NEC、免疫性因素、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、圍生期窒息等因素是導(dǎo)致血小板減少癥的主要原因[12～14]。本研究發(fā)現(xiàn),不同血小板減少癥組出生體重、胎膜早破、孕母子癇、敗血癥、NEC(≥2期)、ROP、BPD、顱內(nèi)出血、紅細(xì)胞輸注量、有創(chuàng)呼吸機(jī)天數(shù)、產(chǎn)后類固醇使用組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示這些因素可能與PLT水平相關(guān),而不同血小板減少癥組孕母妊娠期糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病史、RDS(≥2期)、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究指出免疫性因素已經(jīng)成為新生兒血小板計(jì)數(shù)減少的主要病因,但本研究中孕母及早產(chǎn)兒患有免疫系統(tǒng)疾病例數(shù)較少,還有待于設(shè)計(jì)大樣本量、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)[13]。

近年來(lái),隨著產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇使用、表面活性劑治療及新生兒護(hù)理技術(shù)、呼吸支持策略的不斷提高,早產(chǎn)兒存活率有所上升,尤其是小胎齡、低體重早產(chǎn)兒,但與此同時(shí),BPD發(fā)生率也在不斷增加[5]。研究發(fā)現(xiàn),血小板計(jì)數(shù)具有修復(fù)受損血管的作用,當(dāng)血管內(nèi)皮受損,暴露出內(nèi)皮下基質(zhì)成分,如血管性血友病因子等,血小板計(jì)數(shù)通過(guò)與血管性血友病因子結(jié)合,引起血小板活化,活化后的血小板釋放出內(nèi)部顆粒中的物質(zhì),包括黏附蛋白、生長(zhǎng)因子和促凝血因子,促進(jìn)血小板聚集,參與受損血管的修復(fù),促進(jìn)肺部血管的生成[15]。因此,BPD發(fā)病與血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系越來(lái)越受到重視,但血小板計(jì)數(shù)對(duì)BPD的作用及影響機(jī)制尚未得到全面揭示。本研究顯示,中度、重度血小板減少癥是BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素,推測(cè)可能與血小板計(jì)數(shù)減少導(dǎo)致其修復(fù)肺部血管的作用降低,影響肺泡化和肺血管發(fā)育有關(guān);同時(shí),本研究中中度、重度PLT減少組敗血癥發(fā)生率高于正常PLT組,中度PLT減少組敗血癥發(fā)生率高于正常PLT和輕度PLT減少組,可能原因?yàn)闄C(jī)體感染后釋放多種炎性細(xì)胞因子,損傷靶細(xì)胞及靶器官,同時(shí)感染后的炎性反應(yīng)導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少,分泌的生長(zhǎng)因子減少,影響肺泡化和肺血管發(fā)育,這可能也是血小板減少癥與BPD相關(guān)的重要機(jī)制之一[16]。

Chen等[17]研究結(jié)果顯示,BPD組第1天血小板計(jì)數(shù)低于非BPD組,提示血小板減少癥患兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非BPD患兒增加,本研究發(fā)現(xiàn),BPD組第1天血小板計(jì)數(shù)低于非BPD組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能與納入人群胎齡不同及納入偏倚有關(guān),而BPD患兒出生后第1周PLT較非BPD組顯著降低,還有待于開展大樣本量、回顧性研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

血小板計(jì)數(shù)通過(guò)C型凝集素樣受體2(C-type lectin like receptor2,CLEC-2)影響肺的發(fā)育,將小鼠的CLEC-2刪除后,小鼠的肺發(fā)育畸形,肺內(nèi)血管、淋巴管分化異常,CLEC-2缺乏的小鼠會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的肺內(nèi)彈性纖維丟失[19]。本研究為回顧性研究,無(wú)法進(jìn)一步驗(yàn)證此理論,在揭示血小板計(jì)數(shù)與BPD發(fā)生的關(guān)系方面存在局限性,但為下一步進(jìn)行前瞻性研究提供了新的思路。

綜上所述,早產(chǎn)兒血小板減少癥發(fā)生率較高,在出生后第1周PLT水平最低,中度、重度血小板減少癥與BPD發(fā)生相關(guān),BPD組生后第1周PLT水平明顯低于非BPD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,臨床上應(yīng)加以關(guān)注,并進(jìn)一步研究是否可以通過(guò)提高PLT水平減少BPD發(fā)生。