朱德斌 呂水清 危貴君

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),是目前全球患病率最高的慢性肝病,其與肥胖、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病等多種代謝異常疾病密切相關(guān)[1]。

骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis, OP)是最常見(jiàn)的骨骼疾病,是一種以骨量低,骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[2]。慢性肝病可引起肝性骨病,如繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,其在原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、病毒性肝病中較為常見(jiàn)[3]。慢性肝病繼發(fā)性骨質(zhì)疏松或骨量減少的患病率為12%～55%,骨折發(fā)生率為5%～20%[4,5]。研究發(fā)現(xiàn),MAFLD可通過(guò)聯(lián)合多種因素減少骨密度,導(dǎo)致骨量減少及骨質(zhì)疏松,而相關(guān)機(jī)制尚不明確[6]。本研究旨在探討MAFLD患者合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

1.研究對(duì)象:本研究選取自2021年12月～2022年6月在筆者醫(yī)院診斷為MAFLD的體檢、門(mén)診及住院的患者共575例。對(duì)其進(jìn)行骨密度檢測(cè),選取其中骨密度正常及骨質(zhì)疏松患者,將MAFLD且存在骨質(zhì)疏松患者納入研究組,共223例,骨密度正?；颊呒{入對(duì)照組,共352例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>50歲;②診斷為MAFLD;③骨密度檢測(cè)提示骨質(zhì)疏松或骨密度正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在可能影響骨和鈣代謝的其他疾病(甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病和甲狀腺疾病等;②類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病;③影響鈣和維生素D吸收和代謝的消化系統(tǒng)和腎臟疾病;④神經(jīng)肌肉疾病;⑤多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病;⑥多種先天和獲得性骨代謝異常疾病;⑦長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物等。所有患者均簽署知情同意書(shū),本研究已通過(guò)湖州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審議通過(guò)(倫理學(xué)審批號(hào):2020KYLL017)。

2.一般資料收集:由專(zhuān)職護(hù)士對(duì)患者進(jìn)行測(cè)量身高、體重、腹圍,計(jì)算體重指數(shù)(body mass index, BMI),對(duì)患者進(jìn)行Child分級(jí);要求研究對(duì)象禁食12h,采集空腹靜脈血,測(cè)量血常規(guī)、生化指標(biāo)(包括血糖、血脂、肝腎功能等)、肝纖維化四項(xiàng)、骨代謝指標(biāo)等。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn):MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn):基于肝臟脂肪積聚(肝細(xì)胞脂肪變性)的組織學(xué)(肝活檢)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù),且符合以下 3 項(xiàng)條件之一:①超重/肥胖;②2型糖尿病[參考中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)];③代謝功能障礙[7]。

4.FibroScan檢測(cè):采用 FibroScan-502檢測(cè)儀進(jìn)行肝臟受控衰減系數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)及肝臟硬度(liver stiffiness measurement,LSM)測(cè)量,選用M探頭。檢測(cè)方法:將探頭置于右側(cè)腋前線至腋中線第 7～9肋間隙,調(diào)整探頭使探頭與患者肋間隙貼合,檢測(cè)過(guò)程中保持 探頭與肋間隙皮膚表面垂直,連續(xù)檢測(cè),每位患者要求成功檢測(cè)10次,取中位數(shù)為最終測(cè)定結(jié)果。肝臟脂肪含量以CAP表示,單位為一毫秒分貝數(shù)(dB/m);肝臟硬度以LSM值表示,單位為千帕(kPa)。

5.骨密度檢測(cè):對(duì)MAFLD患者進(jìn)行骨密度檢測(cè),采用美國(guó) Hologic QDR-4500A型扇形雙能X線骨密度儀(DXA)測(cè)量骨密度,由專(zhuān)科護(hù)士對(duì)每位患者進(jìn)行測(cè)量,測(cè)量部位包括腰椎1至腰椎4(L1～4)的骨密度,左側(cè)髖部總體骨密度。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較:與對(duì)照組比較,研究組患者多為女性,其BMI及腹圍更低,肝功能情況更差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在年齡、基礎(chǔ)疾病等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較:研究者患者丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶、層粘連蛋白原、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原N端肽、25羥維生素D3高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組患者總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血白蛋白、肌酐、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室資料比較

3.Fibroscan結(jié)果比較:通過(guò)無(wú)創(chuàng)的Fibroscan檢查,可評(píng)估MAFLD患者肝臟纖維化及脂肪含量情況。結(jié)果顯示研究者患者肝纖維化程度高于對(duì)照組(358.85±102.18 vs 344.97±107.78,P<0.05),兩組在脂肪含量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者Fibroscan結(jié)果比較

4.MAFLD并發(fā)骨質(zhì)疏松的多因素Logistic回歸分析:將性別、腹圍、BMI、ALT、AST、堿性磷酸酶、層粘連蛋白原、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原N端肽、25羥維生素D3、LSM纖維化進(jìn)行逐步回歸分析,結(jié)果顯示,AST、LSM是MAFLD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,25羥維生素D3則為保護(hù)因素,詳見(jiàn)表4。

表4 MAFLD患者合并骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素Logistic分析

討 論

NAFLD已經(jīng)成為全球慢性肝病的首要病因,累及約10億的世界人口,隨著NAFLD發(fā)生率的升高及人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)程度的加深,2020年2月,由22個(gè)國(guó)家30位專(zhuān)家組成的國(guó)際專(zhuān)家小組將“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”更名為“代謝相關(guān)脂肪性肝病”(MAFLD),從而將代謝功能障礙列為肝臟性肝病的重要病因[8]。在此背景下,越來(lái)越多的證據(jù)表明MAFLD肝外并發(fā)癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)肝臟本身疾病,其中,骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病,以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)惡化為特征,是慢性肝病患者的常見(jiàn)表現(xiàn)[9,10]。

本研究結(jié)果顯示,存在骨質(zhì)疏松的MAFLD患者有更低的BMI、腹圍、血鈣、骨代謝指標(biāo),更高的Child C 級(jí)比例、總膽固醇、LDL-C、胰島素抵抗及肝纖維化程度。因此,研究發(fā)現(xiàn),MAFLD患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率伴隨肝功能損害程度升高而升高。骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素包括種族、老齡化、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史、不健康生活方式[包括體力活動(dòng)少、吸煙、過(guò)量飲酒、過(guò)多飲用含咖啡因的飲料、營(yíng)養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過(guò)多或不足、鈣和(或)維生素D缺乏、高鈉飲食、體質(zhì)量過(guò)低]、相關(guān)疾病及藥物等[11]。本研究發(fā)現(xiàn),在MAFLD患者中,除相關(guān)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素外,AST、LSM為MAFLD合并骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,25羥維生素D3則有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

MAFLD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松具體機(jī)制較為復(fù)雜,現(xiàn)階段認(rèn)為隨著肝功能損害程度的加重,體內(nèi)維生素D和鈣代謝異常、肝病營(yíng)養(yǎng)不良、肝病的慢性炎癥、性腺功能減退、并發(fā)不同程度的骨營(yíng)養(yǎng)不良均可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[12]。有研究認(rèn)為,慢性肝病對(duì)成骨細(xì)胞分化和存活具有直接或間接的毒性作用[13]。血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor-1, IGF-1)是一種主要在肝臟合成的多肽類(lèi)成骨細(xì)胞刺激激素,是骨形成和骨吸收緊密偶聯(lián)的關(guān)鍵因素,隨著肝功能減退、肝臟合成功能下降、胰島素抵抗等導(dǎo)致IGF-1明顯下降,刺激成骨細(xì)胞活性成分減少,骨吸收比率高于新骨合成,影響骨平衡[14]。

ALT是存在于肝細(xì)胞胞液中的酶,當(dāng)存在輕度肝損傷時(shí),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ALT釋放入血,ALT水平升高[15]。因此,ALT水平是評(píng)估和監(jiān)測(cè)肝損傷應(yīng)用最廣泛的微創(chuàng)且經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。而80%以上的AST存在于線粒體中,當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重病變時(shí),線粒體的AST釋放入血,故AST水平升高多提示重度的肝損傷。因此,本研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)MAFLD患者存在重度肝損傷時(shí)易并發(fā)骨質(zhì)疏松,需定期監(jiān)測(cè)肝功能情況。

維生素D不足在骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中的作用是眾所周知的,在維生素D的代謝過(guò)程中,須在肝細(xì)胞先經(jīng)25-羥化酶系統(tǒng)作用,使其轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥維生素D3,此過(guò)程受肝臟影響。此外,一項(xiàng)大鼠模型研究表明, 對(duì)于與肥胖相關(guān)的MASH,通過(guò)人工光照,可使維生素D3活性形式升高, 或通過(guò)維生素D3的補(bǔ)充,可有效地改善MASH進(jìn)展, 減少肝細(xì)胞凋亡,減少炎性反應(yīng)[16]。以上均表明,維生素D與MAFLD密切相關(guān),在MAFLD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松過(guò)程中至關(guān)重要的影響。

目前關(guān)于肝纖維化與骨質(zhì)疏松的研究較少,通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn),隨著肝纖維化的加重,骨質(zhì)疏松發(fā)生率升高。MAFLD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的慢性炎癥過(guò)程似乎與骨密度的降低有關(guān),細(xì)胞脂質(zhì)超載導(dǎo)致細(xì)胞脂毒性, 觸發(fā)由肝星狀細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng), 產(chǎn)生多種促炎癥、促凝血和促纖維化分子,從而導(dǎo)致肝纖維化和炎癥性骨質(zhì)疏松[17]。此外,肝纖維化患者存在肝臟合成功能下降,合成生長(zhǎng)激素IGF-1能力下降。生長(zhǎng)激素直接降低脂肪生成, 從而誘導(dǎo)脂解, 脂解決定胰島素抵抗。IGF-1是骨膠原蛋白和成骨細(xì)胞刺激因子,刺激葡萄糖攝取,有利于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),這也減輕胰島素抵抗對(duì)骨密度影響[18]。IGF-1的活性也參與了骨組織成熟和骨骼重建。因此,隨著肝纖維化加重,生長(zhǎng)激素及IGF-1合成減少,從而骨密度降低,產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。

本研究在NAFLD更名為MAFLD后對(duì)這部分患者合并骨質(zhì)疏松情況做了大樣本量的研究,明確了MAFLD患者合并骨質(zhì)疏松的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素,對(duì)這部分患者的臨床診治具有重大意義。本研究也有一定的局限性,本研究發(fā)現(xiàn)肝臟纖維化與骨質(zhì)疏松密切相關(guān),但并未進(jìn)行肝臟活組織檢測(cè),缺少肝臟病理情況分析,有待于日后進(jìn)一步完善相關(guān)研究。

綜上所述,MAFLD與骨質(zhì)疏松密切相關(guān),AST、肝纖維化為MAFLD是MAFLD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而25羥維生素D3則有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生,因此MAFLD患者需定期監(jiān)測(cè)肝功能及Fibroscan,及時(shí)補(bǔ)充維生素D以預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。