董 琛 邵 麗 張敬意 韓獻軍

全球范圍內腦卒中的發(fā)生率、致殘率和病死率一直居高不下[1]。腦卒中已超越了心血管疾病,成為我國首位致死及致殘的疾病。我國腦卒中總體發(fā)病風險為 39.9%,位居全球首位[2]。大動脈粥樣硬化 (large-artery atherosclerotic stroke, LAA) 型是臨床最常見的腦卒中類型, 動脈粥樣硬化 (atherosclerosis, AS) 是其病理生理基礎。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)已被證明在動脈粥樣硬化的進展中發(fā)揮了非常重要作用,是腦卒中后死亡和主要殘疾的獨立危險因素[3,4]。高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic euglycemic clamp,HEC)一直以來被認為是診斷IR的金標準,但因為其昂貴、復雜且費時的方法,臨床開展難度極大。浙江大學指數(shù)(Zhejiang University index,ZJU指數(shù))及甘油三酯葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index,TyG指數(shù))均為近年來新提出的復合代謝指標,這兩項新穎的代謝指標被研究證明均可以作為IR簡單且可靠的替代指標,且均與心腦血管事件及動脈疾病的發(fā)生風險有顯著相關性[5,6]。

ZJU 指數(shù)是2015年被中國研究者提出的一種新穎的復合代謝指標,由體重指數(shù)(body mass index, BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)及天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)組成,與血糖、脂質代謝、內臟功能密切相關[7]。ZJU指數(shù)的提出最初是為了在中國人群中評估非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生風險,隨后被研究證實與IR密切相關,且對IR的評估能力較體內穩(wěn)態(tài)模型高[8]。TyG指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)和HEC評估IR比較,其敏感度和特異性更高[9]。目前尚無ZJU 指數(shù)以及TyG指數(shù)與急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的不良臨床結局相關的研究。故本研究旨在探索TyG 指數(shù)、ZJU指數(shù)與急性缺血性腦卒中AIS預后不良的相關性,對AIS的神經功能預后的評估價值,可有助于進一步了解 AIS的發(fā)病機制,并且有助于預防神經功能損壞及腦卒中復發(fā)等后續(xù)事件,為預測腦卒中的預后探索簡單客觀的指標。

對象與方法

1.研究對象:本研究為回顧性研究,收集2021年10月～2022年6月于徐州醫(yī)科大學附屬徐州市立醫(yī)院神經內科住院的AIS 患者的病史及臨床檢查資料,本研究最終納入272例AIS患者。納入標準: ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS的診斷標準[10];②就診時距離發(fā)病 7 天以內;③入院48h內完成多模MRI檢查(包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列),DWI顯示新發(fā)腦梗死病灶;④完成頭頸MRA/CTA檢查。排除標準:①顱內出血、感染、占位等其他神經系統(tǒng)疾病;②既往有腦卒中病史且遺留嚴重神經功能殘疾,改良Rankin量表(mRS)評分>2分者;③患有各系統(tǒng)嚴重的器質性疾病;④可能的心源性栓塞所引起的急性缺血性腦卒中包括心房顫動、近期心肌梗死、擴張型心肌病、風濕性二尖瓣狹窄、心臟生物瓣膜等;⑤臨床資料或實驗室數(shù)據(jù)不全或失訪的患者;⑥住院期間進行溶栓或血管內治療。本研究已通過徐州醫(yī)科大學附屬徐州市立醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準{倫理學審批號:xyyll[2022]054號}?；颊呋蚣覍賹Ρ狙芯康哪康募斑^程知情,并同意本研究對相關數(shù)據(jù)的收集。

2.臨床資料收集:收集患者臨床病歷信息,包括年齡、性別、身高、體重,并根據(jù)身高和體重計算BMI。既往糖尿病史、高血壓病史、冠心病史。患者入院后12h內采集清晨空腹靜脈血并進行實驗室指標的檢測,具體包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、Apo A-I、Apo B、FPG、胱抑素C(Cys C)、肌酐、尿酸(uric acid,UA)、ALT、AST、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。

3.數(shù)據(jù)處理:非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C (mmol/L) = TC-HDL-C。血脂比值指標包括TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C及ApoB/ApoA-Ⅰ。TyG 指數(shù)=ln{TG [mg/dl] ×FPG (mg/dl)/2}。男性:ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio 女性:ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio +2。

4.主要結局事件的定義:在發(fā)病后90天采用mRS評分表對患者進行神經功能預后評估。mRS 評分≤2分為預后良好;mRS 評分≥3分為預后不良。腦卒中復發(fā)定義為原發(fā)性神經功能缺損加重,或由缺血性或出血性腦卒中引起的再次住院。

結 果

1.兩組患者臨床資料比較:預后不良組年齡、BMI、女性、有糖尿病、既往腦卒中病史、顱內動脈粥樣硬化狹窄>50%、TG、Cys C、FPG、Hcy、TG/HDL-C均明顯高于預后良好組,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.不同分組ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)比較:預后不良組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于預后良好組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。復發(fā)組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于未復發(fā)組,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),詳見表2。

表2 不同分組ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)比較

3.影響預后不良以及復發(fā)的Logistic回歸分析:建立二元Logistic回歸模型,結果有糖尿病、顱內動脈粥樣硬化狹窄>50%、Cys C、Hcy、ZJU指數(shù)、TyG指數(shù)增大均為影響患者預后不良的獨立危險因素(OR>1,P<0.05)。Cys C、TyG指數(shù)增大均為影響患者復發(fā)的獨立危險因素(OR>1,P<0.05),詳見表3、表4。

表3 影響預后不良的Logistic回歸分析

表4 影響復發(fā)的Logistic回歸分析

4.ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)預測預后不良以及腦卒中復發(fā)的ROC曲線分析:男性中ZJU指數(shù)對預后不良的預測AUC為0. 723(95% CI:0.640～0.806,P<0.001),敏感度為71.7%,特異性為67.5%;TyGr指數(shù)對預后不良的預測AUC為0.714(95% CI:0.624～0.804,P<0.001),敏感度為64.2%,特異性為78.6%。女性中ZJU指數(shù)對預后不良的預測AUC為0.799(95% CI:0.713～0.885,P<0.001),敏感度為68.2%,特異性為79.3%;TyG指數(shù)對預后不良的預測AUC為0.728(95% CI:0.628～0.829,P<0.001),敏感度為56.8%,特異性為84.5%。

綜上所述,不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對預后不良的預測差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)預測復發(fā)的ROC曲線分析結果顯示,男性ZJU指數(shù)對腦卒中復發(fā)的預測AUC為0.765(95% CI:0.670～0.859,P<0.001),敏感度為86.4%,特異性為61.5%;TyG指數(shù)對腦卒中復發(fā)的預測AUC為0.827(95% CI:0.717～0.937,P<0.001),敏感度為81.8%,特異性為77.0%。女性中ZJU指數(shù)對腦卒中復發(fā)的預測AUC為0.812(95% CI:0.709～0.916,P<0.001),敏感度為82.4%,特異性為78.8%;TyG指數(shù)對腦卒中復發(fā)的預測AUC為0.817(95% CI:0.713～0.922,P<0.001),敏感度為82.4%,特異性為75.3%。由此顯示,不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對腦卒中復發(fā)的預測比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05,圖1)。

圖1 ROC曲線上圖為各指標預測預后不良的ROC曲線,下圖為各指標預測復發(fā)的ROC曲線;A.男性;B.女性

討 論

ZJU指數(shù)、TyG指數(shù)均簡單且容易獲取,在臨床上也極易開展。目前為止,這是第一個評估ZJU指數(shù)與腦卒中相關性的研究,ZJU指數(shù)既往只被用于評估國內外不同人群中NAFLD的發(fā)生風險[11]。但由于ZJU指數(shù)與IR的顯著相關性,確定ZJU指數(shù)在腦卒中相關疾病中的作用可能有極大的臨床意義,可有助于進一步了解 AIS的發(fā)病機制。對于TyG指數(shù),這也是第一個評估TyG指數(shù)與腦卒中預后及復發(fā)相關性的研究。Irace等[12]研究證實了兩個不同組別的頸動脈粥樣硬化和TyG指數(shù)之間的相關性,而且TyG指數(shù)與頸動脈粥樣硬化的相關性優(yōu)于HOMA-IR。此外,一項納入 5217例韓國受試者的研究表明,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率與TyG指數(shù)顯著相關,并且與傳統(tǒng)的心血管危險因素無關,同時,TyG指數(shù)顯示出對冠狀動脈粥樣硬化比HOMA-IR更高的可預測性[13]。

在 Lee等[14]的研究中TyG指數(shù)與無癥狀的2型糖尿病受試者心血管疾病風險增加有關,可以幫助識別心血管疾病高風險的受試者。值得注意的是,上述研究只關注了健康人群,也僅關注了TyG指數(shù)與心血管疾病及動脈硬化的相關性,并沒有評估TyG指數(shù)與腦卒中相關風險。因此,明確TyG指數(shù)在腦卒中預后中的作用可能也是非常有意義的。一項有5014例健康的參與者進行的隊列研究表明,較高水平的TyG指數(shù)與腦血管疾病沒有顯著的相關性[15]。但在Wang等[16]的研究中,101510例參與者在11年的隨訪中,基線水平和長期累積平均TyG指數(shù)的升高可以獨立預測腦卒中和缺血性腦卒中。考慮在之前的研究隊列中,缺乏統(tǒng)計學意義可能是由于結果事件的數(shù)量較少。

本研究探討了TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)與腦卒中神經功能預后以及復發(fā)的關系。主要結果如下:①預后不良組、復發(fā)組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于預后良好組;②Logistic回歸分析顯示ZJU指數(shù)增大、TyG指數(shù)增大均為影響患者預后不良危險因素,但只有TyG指數(shù)是影響患者復發(fā)的獨立危險因素;③不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對預后不良以及復發(fā)的預測均有統(tǒng)計學意義。IR可能是解釋這些關聯(lián)的主要原因,如代謝性疾病、亞臨床炎癥和內皮功能障礙[17,18]。當胰島素受體信號通路維持神經保護和神經毒性作用之間的平衡被打破,它會導致神經元的存活和突觸可塑性的變化,在IR水平高時,大腦的突觸可塑性降低,這干擾了其從原發(fā)性損傷中恢復[19]。骨骼肌中的IR降低葡萄糖轉運途徑,導致活性氧過多和線粒體功能障礙,這可能會影響甚至中斷神經功能的恢復。IR導致內皮功能障礙,促進泡沫細胞在動脈粥樣硬化形成,促進易損斑塊破裂。由此推斷,胰島素增敏劑如二甲雙胍、吡格列酮等,應該可以減少IR患者的心腦血管事件。

近年來一項針對亞洲人群的大型隊列研究表明,與未接受吡格列酮治療的患者比較,給予胰島素增敏劑吡格列酮的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風險較低。EMPA-REG研究是首項被證實降糖藥物能夠降低心血管事件風險的試驗,該研究表明,在常規(guī)治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使糖尿病患者的全因病死率降低32%,心血管病死率降低38%[20]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑類例如利拉魯肽同樣可以顯著降低心血管終點事件的發(fā)生率?？梢?新型口服降糖藥對于改善腦卒中預后有著極大的探究空間。

綜上所述,TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)是急性缺血性腦卒中神經功能預后不良及腦卒中復發(fā)有效的預測指標。本研究存在一定的局限性,實驗室指標的測量存在不可避免的個體差異,并且只評估了患者入院后單次的TyG指數(shù)及ZJU指數(shù),沒有評估TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)的持續(xù)變化對腦卒中患者預后長期的預測作用。今后需要開展更大樣本量和長期研究來予以進一步證實。