魏點點 李洪春

梗阻性黃疸是一類疾病的統(tǒng)稱,指由于各種原因所致肝內(nèi)及肝外膽管阻塞從而使得膽汁排出障礙,引起以全身及鞏膜黃染為主要特征的一類疾病。按梗阻性質(zhì)分為良、惡性梗阻性黃疸。惡性梗阻性黃疸近年發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升趨勢,一旦確診大多進入疾病晚期,包括膽管癌、壺腹周圍癌、胰頭癌、肝癌、膽囊癌等;而良性梗阻性主要包括肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、膽管炎、炎性狹窄等,它們均可產(chǎn)生相同或相似的臨床和影像學表現(xiàn)。

惡性梗阻由于腫瘤的“無痛性”以及患者對其臨床癥狀的不重視,使得大多數(shù)患者來就診時就已經(jīng)進展至晚期,錯失手術(shù)根治的機會[1]。而一些良性的梗阻性黃疸,其癥狀通常伴有不同程度的腹痛,使得患者能及時就診,愈后相對好。通常惡性梗阻性黃疸通過手術(shù)和病理等確診,但有一定的弊端,如需要熟練的操作技術(shù),具有創(chuàng)傷性,需二次手術(shù),假陰性可能,術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥(感染、出血、膽漏)等,所以臨床通過影像學及腫瘤標志物等無創(chuàng)傷性檢查初步判斷患者的患病情況,從而評估手術(shù)價值[2,3]。但這些腫瘤標志物在疾病早期通常升高不明顯,同時其在良性梗阻性黃疸(如膽管結(jié)石、急性膽管炎、膽管狹窄等)患者中也會表現(xiàn)出高水平,而且易受全身因素的影響,故其特異性與敏感度均不高[4]。

臨床工作中發(fā)現(xiàn),明顯黃疸標本常表現(xiàn)異常的血脂檢測結(jié)果,例如總膽固醇(total cholesterol,TC)遠大于高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)與低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)之和,同時,小而密低密度脂蛋白膽固醇(small and dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)檢測結(jié)果大于LDL-C,甚至超過TC,載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)與LDL-C變化不一致等現(xiàn)象,導致這種“不合常理”的檢測結(jié)果不排除黃疸標本的干擾,有研究表明黃疸對血脂的影響不大,因此這種主要存在于梗阻性黃疸的異常血脂現(xiàn)象值得深究[5]。本研究主要以天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平作為評價其肝膽功能的指標,以筆者醫(yī)院血脂全套項目包括TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)、ApoB、脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]、sdLDL-C作為觀察指標,通過觀察異常的血脂情況聯(lián)合常規(guī)的肝臟指標,分析歸納二者聯(lián)合是否可以鑒別良、惡性梗阻,以增加疾病診斷的準確性。

資料與方法

1.一般資料:分析2021年4月～2022年8月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的臨床確診為惡性梗阻性黃疸患者81例(惡性組)、良性梗阻性黃疸患者49例(良性組)。比較兩組患者基本資料、肝臟指標及血脂水平,采用單因素Logistic回歸分析篩選出與診斷惡性梗阻性黃疸相關(guān)的指標,多因素Logistic回歸分析排除混雜因素的影響,采用ROC曲線評價基本資料、生化指標及聯(lián)合指標對惡性梗阻性黃疸的預測價值。納入標準:①檢查資料完整,臨床表現(xiàn)以黃疸為首要癥狀,直接膽紅素/總膽紅素>50%;②經(jīng)腹部CT、彩超、磁共振胰膽管造影等證實肝內(nèi)或肝外膽管阻塞,經(jīng)手術(shù)和病理確診良惡性[6]。排除標準:①1周內(nèi)服用降脂藥;②合并嚴重的感染性休克及其他臟器衰竭等。梗阻性黃疸患者中,良性組(包括膽總管結(jié)石、膽總管炎性狹窄、先天/術(shù)后膽管狹窄、膽囊結(jié)石等),共49例,其中男性29例,女性20例,患者平均年齡為64.29±15.76歲;惡性組(包括膽管癌、胰頭癌、膽囊癌、肝癌、壺腹周圍癌等),共81例,其中男性41例,女性40例,患者平均年齡為68.53±10.23歲。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批(倫理學審批號:XYFY2022-KL317-01),并取得患者知情同意。

2.方法:所有標本均遵循規(guī)范操作流程采集,當日質(zhì)控顯示均為在控狀態(tài)。研究對象均在檢查前10h及以上禁食禁飲,次日采集肘部靜脈血4～5ml于含有分離膠-促凝劑的管中,用Allegra X-15R Centrifuge離心機離心,2862×g離心10min,然后2h內(nèi)于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科的羅氏Cobas 8000 c 701全自動生化分析儀(德國羅氏公司)系統(tǒng)上完成生化指標及血脂檢測。AST、ALT、ALP、GGT測定酶連續(xù)監(jiān)測法;TBIL、DBIL測定采用重氮法;TBA采用酶循環(huán)法;TC、TG采用酶法單試劑一點終點法;HDL-C、LDL-C、sdLDL-C采用勻相直接兩點終點法;ApoA1、ApoB采用免疫透射比濁法。

結(jié) 果

1.兩組患者肝臟指標水平比較:兩組患者GGT、ALP、TBIL、DBIL比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),其惡性梗阻性黃疸患者的GGT、ALP、TBIL、DBIL水平明顯高于良性組(表1)。

表1 兩組患者肝臟指標比較[M(Q1,Q3) ]

2.兩組患者血脂水平比較:惡性梗阻性黃疸患者TC、TG、HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC、ApoB、sdLDL-C與良性梗阻性黃疸患者比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),且惡性梗阻性黃疸患者TC、TG、ApoB、sdLDL-C明顯高于良性組,而HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC明顯低于良性組(表2)。

表2 兩組患者血脂水平比較[M(Q1,Q3)]

3.影響惡性梗阻性黃疸診斷的單因素Logistic回歸分析:以患者是否為惡性梗阻性黃疸為因變量(是=1,否=0),納入自變量GGT、ALP、TBIL、TBIL、TC、TG、HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC、ApoB、sdLDL-C等指標,采用單因素Logistic回歸分析篩選出與診斷惡性梗阻性黃疸有關(guān)的指標,結(jié)果顯示這10個指標比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

表3 以惡性梗阻為因變量的單因素Logistic回歸分析

4.影響惡性梗阻性黃疸診斷的多因素Logistic回歸分析:將上述有意義的指標采用多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC對患惡性梗阻性黃疸有預測價值(P<0.05,表4)。

表4 以惡性梗阻為因變量的多因素Logistic回歸分析

5.ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC及 ALP+DBIL+ApoB+(HDL-C+LDL-C)/TC(聯(lián)合指標)對惡性梗阻性黃疸的預測價值:ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC以及聯(lián)合指標在預測惡性梗阻性黃疸曲線下面積分別為0.787、0.808、0.770、0.730和0.902;敏感度分別為69.1%、86.4%、71.6%、88.9%和81.5%;特異性分別為77.3%、65.9%、75.0%、47.7%和88.6%。對應的P均<0.05,說明各指標對惡性梗阻的預測價值有統(tǒng)計學意義。DBIL與“聯(lián)合指標”預測惡性梗阻的準確性較高,(HDL-C+LDL-C)/TC的敏感度最高,ALP、ApoB及“聯(lián)合指標”的特異性較高,“聯(lián)合指標”的準確性及特異性最高,其診斷價值最大(表6、圖1)。

圖1 預測惡性梗阻性黃疸的ROC曲線

表6 ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC及聯(lián)合指標對惡性梗阻的預測價值

討 論

本研究結(jié)果顯示,肝臟指標聯(lián)合血脂檢測在良惡性梗阻性黃疸鑒別診斷中發(fā)揮重要的作用,通過比較良惡性梗阻性黃疸肝臟指標、血脂情況,發(fā)現(xiàn)二者存在顯著差異,利用單因素Logistic回歸分析篩選有關(guān)指標,采用多因素Logistic回歸分析排除混雜因素,最后采用ROC曲線預測梗阻性黃疸的良惡性,其中聯(lián)合指標診斷惡性梗阻的價值最高。

臨床上主要以AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA水平反映肝臟損傷、膽管梗阻等情況。梗阻性黃疸由于膽汁及膽紅素排泄受阻,膽汁反流破壞肝臟功能,造成多種酶學指標不同程度的升高。良惡性梗阻中這些指標均有不同程度的升高,本研究中AST、ALT、TBA在良惡性梗阻中差異無統(tǒng)計學意義,而GGT、ALP、TBIL、DBIL差異有統(tǒng)計學意義,惡性明顯較良性高。血清ALT、AST可評估肝臟實質(zhì)細胞及肝臟功能的損害,但對梗阻性黃疸的良惡性及黃疸病因和性質(zhì)的鑒別診斷價值非常有限,本研究結(jié)果與文獻一致[7]。

血清總膽汁酸也是反映肝實質(zhì)和肝功能損傷的一項重要指標,梗阻性黃疸時,膽汁酸排泄障礙,導致膽汁淤積,逆流入血,使血清膽汁酸濃度處于較高水平,本研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸在良惡性梗阻性黃疸中均呈現(xiàn)高水平,但二者比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究同時顯示惡性梗阻性黃疸 GGT、ALP 水平均明顯高于良性梗阻性黃疸,其機制可能為除以上所述膽管梗阻引起酶活性升高外,癌細胞也可合成 GGT、ALP,這為良惡性梗阻性黃疸的鑒別診斷提供了重要指標[8,9]。TBIL、DBIL可用于評估黃疸程度,由于膽汁排泄不暢,膽紅素排除受阻,直接膽紅素逆流入血導致膽紅素升高,所以血清主要以直接膽紅素升高為主。由于惡性梗阻性黃疸病程較長,其黃疸程度較良性梗阻更重,因此膽紅素水平更高。

通常臨床醫(yī)生對梗阻性黃疸的肝臟指標應用廣泛,而血脂檢測絕大多數(shù)應用于心腦血管疾病的輔助診斷,卻對于判斷肝膽疾病的應用較少[10]。由于肝臟是合成分解脂質(zhì)及脂蛋白的重要場所,同時膽汁排泌減少本身也會影響脂質(zhì)的消化吸收,勢必會造成脂質(zhì)代謝的紊亂,因此梗阻性黃疸導致血脂代謝紊亂的機制較復雜并且有應用價值。其實早在1978年McIntyre等[11]就研究發(fā)現(xiàn)肝膽疾病會導致血脂的紊亂,Yazgan等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn),某些血脂可能作為判斷惡性梗阻的指標。所以選取筆者醫(yī)院血脂全套項目包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、Lp(a)、sdLDL-C作為研究梗阻性黃疸的血脂指標,另外由于正常情況下機體中大約有70%的膽固醇存在于LDL中,也就是說(HDL-C+LDL-C)/TC正常情況下應該大于70%,所以本研究引入了(HDL- C+LDL-C)/TC這一指標[13]。通過統(tǒng)計分析這些指標,初步了解梗阻性黃疸患者脂質(zhì)的變化情況,然后找出良、惡性梗阻性黃疸中血脂指標的差異,并探索其是否具有預測價值。

研究發(fā)現(xiàn),梗阻性黃疸患者TC、TG、ApoB、sdLDL-C水平較正常范圍高,且惡性梗阻性黃疸明顯高于良性,而HDL-C、LDL-C、ApoA1、Lp(a)、(HDL- C+LDL-C)/TC較正常水平低,惡性梗阻性黃疸患者HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC明顯低于良性梗阻。正常情況下ApoB主要反映LDL水平,因此血清中二者水平呈正相關(guān),而本研究中出現(xiàn)二者變化不一致的現(xiàn)象,而這種現(xiàn)象在惡性梗阻性黃疸患者更明顯,該研究與本研究結(jié)果基本一致[14]。由于梗阻性黃疸血脂代謝機制復雜,目前有關(guān)梗阻性黃疸異常的脂代謝機制眾說紛紜,但一致觀點傾向于異常脂蛋白的存在-LpX。而因梗阻性黃疸導致的脂紊亂不是單純的應用降脂藥物即可改善的,需通過解除梗阻,患者的血脂水平會逐漸趨于正常,口服考來烯胺也有助于改善血脂的異常等,這些特性進一步說明梗阻性黃疸血脂水平具有一定的規(guī)律特性[15,16]。總之,臨床上應重視對梗阻性黃疸患者的血脂檢測,并應用于臨床實踐,作為輔助診斷并檢驗其診斷價值,以便更為全面、高效的選擇治療方案。(HDL-C+LDL-C)/TC、ApoB有望成為診斷惡性梗阻性黃疸新型標志物。其相較于腫瘤標志物來說不僅價格低廉,檢測容易,而且準確性高。當然,找到特異性更高、經(jīng)濟、更加精準的指標來鑒別梗阻性黃疸的良惡性仍是今后科研工作的方向。

本研究存在一定的局限性:①受到臨床資料的影響,不能盡可能多地避免混雜因素的影響;②本研究共納入研究對象樣本量較小,樣本代表性可能不足;③黃疸程度對于各指標水平的影響程度有待于進一步探討。