郭子寧 梁 群 賈 璇 吳民民

近年來,隨著醫(yī)療水平發(fā)展,治療膿毒癥的手段越來越多樣,但從結(jié)果來看,針對膿毒癥的治療并沒有得到很大提升。膿毒癥仍然是重癥科里常見且病死率較高的疾病。根據(jù)sepsis3.0,膿毒癥被定義為一種宿主對感染的反應失調(diào)引起器官功能障礙的重大疾病[1]。

目前臨床上,膿毒癥合并心功能障礙即被定義為膿毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SICM),膿毒癥核心為多器官功能衰竭,各個器官功能命運相互依存,心血管系統(tǒng)是器官功能系統(tǒng)的核心,而心臟作為心血管系統(tǒng)中的重中之重,發(fā)揮著非同尋常的作用,心臟受損會促使機體血液全身供應減少,會導致出現(xiàn)組織缺氧、線粒體功能障礙和代謝功能障礙等,心臟作為膿毒癥常見靶器官受損,已經(jīng)成為造成膿毒癥死亡一個重要危險因素[2]。

根據(jù)研究顯示,在膿毒癥患者中,SICM的患者病死率高達70%[3]。造成SICM病死率之高,主要原因是目前對SICM重視程度不夠,甚至尚未有一個明確具體診斷定義標準。本文就SICM診斷、病理生理學以及治療進行討論,為大家對SICM目前研究臨床進程以及未來臨床進程發(fā)展有更加全面了解。

一、SICM診斷

1.具體診斷:SICM是以心肌功能障礙為主,但心肌障礙表現(xiàn)形式較多,目前已知SICM心肌障礙表現(xiàn)特征有:①左心室擴張,充盈壓正常或低;②心室收縮能力降低;③右心室功能障礙或者左心室功能障礙;④對容量輸注反應降低,由于表現(xiàn)特征多樣,造成目前對于SICM定義多樣,尚未形成一個統(tǒng)一標準[4]。

SICM早期被定義為急性左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions,LVEF)降低并伴有心室擴張,LVEF在往后由于沒有更好指標,一直被作為診斷SICM“金標準”。實際上在隨訪統(tǒng)計后,LVEF<40%的患者中,病死率大幅度降低[5]。隨后在另外一項膿毒癥休克患者調(diào)查中,SICM被定義為射血分數(shù)(ejection fraction,EF)<50%,相對于基線下降>10%,在這種定義規(guī)定下,有SICM和無SCIM的患者病死率差異不大[5]。顯然LVEF已經(jīng)不能作為SICM定義中“金標準”,主要原因有LVEF只能反映心臟檢測時的情況,在膿毒癥治療過程,受到液體復蘇、機械通氣及正性肌力藥的影響,不能體現(xiàn)膿毒癥時心功能障礙的演變過程,如前負荷降低可能引起測值升高,而足夠的容量可能會降低LVEF。此外,LVEF反映的是左心室收縮壓和左心室后負荷的疊加結(jié)果,若血管張力下降,后負荷降低,雖存在左心室收縮功能的嚴重受損,而LVEF值檢測結(jié)果仍可能正常,因而僅憑LVEF診斷SICM有一定局限性和漏診可能性[2]。

2.生物學診斷:(1)生物學指標:生物學指標作為診斷各種疾病的重要手段,在SICM也發(fā)揮重要作用。膿毒癥患者中肌鈣蛋白指標與左心室功能,膿毒癥發(fā)生嚴重程度,病死率有較大關(guān)聯(lián),在一項對1200多例膿毒癥患者進行Meta分析,有61%肌鈣蛋白升高患者病死率是沒有檢測的2倍[5]。利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)作為心室肌特異性指標,對SICM病死率也有重要作用,BNP與病死率呈正相關(guān)且作為參考治療指標作用優(yōu)于肌鈣蛋白[6]。BNP和肌鈣蛋白由于其特異性不足,并不能作為獨立預測或者診斷指標,但是可以作為SICM療效和預后參考的一種重要方式。近年來,在Hanumanthu等[7]研究中,白蛋白被證明能夠單獨預測SICM發(fā)展嚴重程度,白蛋白是一種急性期反應物,隨著膿毒癥的惡化而減少,是膿毒癥嚴重程度的指標。但是由于樣本量小等原因,不足以支撐其觀點。(2)散斑追蹤:既往研究已經(jīng)證明,LVEF已經(jīng)不能作為SICM的“金標準”,作為LVEF替代物的散斑追蹤技術(shù)已經(jīng)越來越被認可,使用半自動算法,該算法檢測通過組織內(nèi)超聲波束的漫反射引起的離散灰度變化形成散斑圖案,或者簡單理解為通過聲學“斑點”來追蹤心肌節(jié)段。這種獨特模式用來識別跟蹤并量化出二維和三維心肌組織變形和運動[8]。散斑追蹤技術(shù)最終能測量出復雜心肌組織變形,相對于LVEF受到負荷條件影響以及分布式?jīng)_擊導致偽常態(tài)化,散斑追蹤技術(shù)能發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)下的心肌異常運動,而此種心肌異?？赡苁切难芗膊』颊甙l(fā)生心血管疾病的獨立預測因子[9]。目前,在多項檢測對比下,GLS被證明為最敏感的SICM測量方法,并且這些患者LVEF值是正常的[8]。雖然目前已經(jīng)證明散斑追蹤已經(jīng)被證明為SICM較為敏感的指標,但由于其需要特殊設(shè)備和特殊條件,并不能馬上成為診斷SICM的方式,未來如何需要進一步證實。

二、病理生理學

雖然目前SICM發(fā)病機制尚未明確闡述,但是從大量文獻中可以了解到,SICM發(fā)病機制與膿毒癥革蘭陰性菌入侵密切相關(guān),內(nèi)毒素是不可忽略的一點。由于內(nèi)毒素的存在,直接導致了膿毒癥患者機體的炎性風暴,以及線粒體障礙從而驅(qū)使ROS,NO等大量產(chǎn)生進而引起氧化應激是SICM潛在的重要發(fā)病因素[10]。鐵死亡是最近較為前沿與SICM相關(guān)發(fā)病機制,下面將從這3方面解釋SICM的發(fā)病機制。

1.炎性風暴:在組織學檢查上,SCIM表現(xiàn)為間質(zhì)炎性浸潤,伴有膠原沉積增多,淀粉細胞里脂質(zhì)積聚和收縮裝備破壞[11]。膿毒癥期間,革蘭陰性菌入侵人體,其外膜的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)結(jié)構(gòu)脫落,產(chǎn)生內(nèi)毒素。內(nèi)毒素通過PAMPs(病原體相關(guān)識別模式),與TLR4受體結(jié)合,激活NF-κB(核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強)信息通路,這條通路隨后呼叫下游其他通路,產(chǎn)生炎性細胞因子。在膿毒癥期間,這種信息不斷被放大,一方面,破壞機體免疫系統(tǒng)平衡,進行至免疫抑制;另一方面,循環(huán)系統(tǒng)組織中大量的炎性介質(zhì)致使心肌細胞的炎癥過度激活,造成心肌細胞損傷,從而加劇病情發(fā)展最終至不可控狀態(tài),形成所謂“炎性風暴”[12]。

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是由活化巨噬細胞釋放,在免疫系統(tǒng)早期發(fā)生時候已經(jīng)出現(xiàn),作為炎性細胞因子的“先鋒軍”。與白細胞介素(interleukin,IL)-1β 通過自分泌和旁分泌兩種不同的方式,引起炎癥級聯(lián)反應,并進一步通過誘導其他細胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8的加速釋放,這使得心肌細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平降低,抑制了心肌收縮;同時細胞內(nèi)超負荷的活性氮、氧,造成心肌細胞負反應,抑制心肌細胞,引發(fā)更加嚴重的心肌損傷,從而進一步加重心臟功能障礙[13,14]。膿毒癥下還會使RhoA/ROCK信號通路被激活,研究證實膿毒癥期間,內(nèi)毒素促使細胞骨架改變、線粒體裂變以及自噬來進一步損傷心臟功能。此外在大鼠實驗中,給予RhoA/ROCK抑制劑,能夠抑制TNF-α誘導各種惡性反應尤其是針對于心肌細胞方面，這些發(fā)現(xiàn)表明了TNF-α可能通過RhoA/ROCK 信號通路進一步加重膿毒癥心肌功能損傷,似乎與SICM有相關(guān)聯(lián)系[15]。

炎性風暴不是單一發(fā)揮其作用,由于炎性風暴產(chǎn)生,人體中損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)被激活。在這種情況下,溶酶體脫落導致內(nèi)皮糖萼降解,內(nèi)皮糖萼降解產(chǎn)物硫酸乙酰肝素釋放,而溶酶體中自有乙酰肝素降解硫酸乙酰肝素則會導致內(nèi)皮糖萼重塑,從而不斷循環(huán)此過程[11]。膿毒癥患者中硫酸乙酰肝素片段增多會誘導心肌細胞和心肌細胞線粒體障礙的促炎反應,進一步導致炎性風暴再次加重[16]。高遷移蛋白1(HMGB1)也是在炎性風暴下由內(nèi)毒素介導產(chǎn)生一種物質(zhì),可刺激機體多種細胞合成、釋放TNF-α、IL-6等多種炎性細胞因子,對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生一定損傷,從而降低機體生物屏障功能、物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能以及協(xié)同白細胞調(diào)控炎性反應的能力,與TLR4相結(jié)合亦加重心功能障礙,其研究值得進一步探討。

2.線粒體障礙:一般情況下,心臟能量主要通過脂肪酸氧化來供給。線粒體作為能量供給“主力軍”發(fā)揮不可替代的作用。正常情況下,線粒體通過4個復合物產(chǎn)生能量,分別為復合物Ⅰ、復合物Ⅱ、復合物Ⅲ以及復合物Ⅳ。在復合物 Ⅰ到Ⅱ過程中以單價方式還原O,從而產(chǎn)生少量O-(超氧陰離子)作為正常代謝產(chǎn)物。隨后,抗氧化系統(tǒng)里的超氧歧化酶以及還原型谷胱甘肽會代謝消除超氧陰離子,從而達到維持平衡的目的。而在膿毒癥期間,由于活性氧大量產(chǎn)生,同時超氧歧化酶以及還原型谷胱甘肽水平降低,超出抗氧化系統(tǒng)所能代謝的最大程度,打破了正常平衡導致氧化應激。在膿毒癥大鼠灌注實驗中也證明了這一現(xiàn)象,還原型谷胱甘肽在心肌線粒體中6h之內(nèi)耗竭,超氧歧化酶活性 4h 之內(nèi)降低,以致抗氧化系統(tǒng)逐漸開始失衡[7]。同時內(nèi)毒素也會產(chǎn)生大量ROS和NO,進一步加強氧化應激。

線粒體功能障礙機制其他令人值得關(guān)注的是,單一的三磷酸腺苷減少并不會直接造成嚴重的心肌細胞功能障礙,補償糖酵解可以一定程度地彌補這一缺失,然而因為單純地補償糖酵解無法完全滿足能量需求,因此人體會降低細胞的代謝活性以適應能量不足的情況,引發(fā)類似于細胞冬眠的機制來保護細胞死亡。另有研究表明,SICM期間,組織耗氧量增加,問題的關(guān)鍵不是氧輸送率,而是氧利用率。線粒體不能利用輸送的氧氣,這造成了細胞的病理性缺氧狀態(tài)。線粒體呼吸速率降低,耗氧和產(chǎn)能同時減少,使心肌收縮能力降低,導致心肌的結(jié)構(gòu)性改變,心臟產(chǎn)生壓力、射血能力減低,進一步加重了SICM。

3.鐵死亡:Tang等[23]在近年提出鐵死亡概念。與正常細胞凋亡、細胞壞死以及自噬比較,鐵死亡是一種鐵依賴性的,新型的細胞程序性死亡方式[21]。鐵死亡是由于細胞內(nèi)ROS的積累超過了谷胱甘肽和以谷胱甘肽為底物的磷脂氫過氧化物酶維持的氧化還原含量所致。膿毒癥期間,LPS刺激增強了核受體共激活因子4的表達,核受體共激活因子4隨后與鐵蛋白相互作用并促進其自噬降解,大量游離鐵出現(xiàn)促使線粒體鐵離子轉(zhuǎn)運蛋白過度釋放,從而導致線粒體鐵超載和過量ROS,鐵超載會導致氧化還原過程失衡,最終觸發(fā)心肌細胞脂質(zhì)過氧化和心肌細胞鐵死亡,這一過程似乎是SICM潛在發(fā)病機制[22]。Li等[23]研究證實,鐵蛋白吞噬介導的鐵死亡是膿毒癥誘導的心臟損傷的關(guān)鍵機制之一,在脂多糖誘導的膿毒癥小鼠模型中,研究人員發(fā)現(xiàn)脂多糖增加了核受體輔激活因子4的表達。Li 等[23]在心力衰竭大鼠和異丙腎上腺素誘導的膿毒癥模型中證明了心肌細胞發(fā)生鐵死亡。但目前針對鐵死亡研究都處于初步試驗階段,鐵死亡是否為SICM潛在發(fā)病機制仍需進一步求證。也有部分觀點認為膿毒癥患者血紅素加氧酶-1的表達上調(diào)配合鐵死亡共同導致鐵超載進一步加重SICM,此類研究相當缺乏,值得深入研究。

三、治 療

1.傳統(tǒng)療法:目前除了關(guān)于早期目標導向療法(early goal-directed therapy,EGDT)初步研究外,還沒其他明確獨立SICM治療方法,EGDT療法到目前為止還沒有得到廣泛認可,仍有待于進一步檢驗。SCIM治療仍是使用“膿毒癥生存運動”指南中把液體復蘇當作基石,SICM臨床表現(xiàn)為低灌注、左右心室射血分數(shù)降低,心臟作為全身血流泵器官,早期進行液體復蘇,確保各個臟器組織灌注對SICM患者至關(guān)重要,根據(jù)推薦指南,液體復蘇早期應該立即補液,并且在3h內(nèi)輸液至少0.03L/(kg·h)晶體液[24]。在近年來一項Meta研究中,白蛋白代替0.9%氯化鈉溶液進行復蘇,病死率有降低的趨勢;此外白蛋白作為氧自由基的抗氧化劑,還可以針對SICM發(fā)病機制中氧化應激問題,但仍未開展大量臨床試驗,值得深入研究。

去甲腎上腺素在目前沒有更好的藥物治療之前,仍然是我們的首選。因為相對于腎上腺素和多巴胺,去甲腎上腺素在病死率研究中占絕對優(yōu)勢,接受腎上腺素和多巴胺治療時病死率更高[25]。

2.新興療法:炎性風暴作為SICM重要發(fā)病機制,針對炎性風暴治療仍在不斷探求,目前已證實單一治療炎性細胞因子并不能改善心功能,LPS作為內(nèi)毒素一種,在最近一項研究中體外造模干擾LPS能使心功能指標有好轉(zhuǎn),因此對于干擾LPS藥物,仍然值得進一步研究。

另一方面,線粒體障礙上,Szeto-Schiller 肽 (SSP)作為線粒體靶向藥物已被證實有效。SSP一種具有極高水溶性四肽藥物,能夠結(jié)合心磷脂發(fā)揮強大的抗氧化作用并且可以逆轉(zhuǎn)線粒體相關(guān)的功能障礙,同時可以清除多種氧化劑和過氧化物,包括超氧化物、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽,以及減弱脂質(zhì)過氧化作用。鐵死亡方面藥物治療,尚處于不斷摸索階段。

褪黑素具有抗炎,抗氧化的作用,褪黑素介導對靶向受體相互作用蛋白激酶的抑制作用改善了線粒體生物能,減少了線粒體引發(fā)的氧化損傷所持續(xù)的線粒體學,減輕心排出壓力,使鈣循環(huán)正?；?并激活了心肌細胞的心臟信息通路。褪黑素治療尚處于動物階段,但是值得我們進一步期待。

四、展 望

綜上所述,由于SICM心肌障礙表現(xiàn)多樣性以及不斷研究佐證,LVEF已經(jīng)不能成為一個合格標準,找出一個全新“金標準”診斷是迫切需要。肌鈣蛋白以及BNP等生物學指標由于特異性不足不能被作為診斷指標,白蛋白仍在求證階段,把生物學指標運用在療效以及預后上能得到更大的好處。內(nèi)毒素所導致的“炎性風暴”、線粒體障礙中的氧化應激以及鐵死亡是SICM重要病理演變機制,仍處在動物實驗階段,未來進一步研究需要我們進一步努力。臨床上,SICM尚未有單獨特定治療指南,目前治療仍然按照傳統(tǒng)治療方法比較保險,及時液體復蘇以及有效藥物治療是降低病死率重要措施。新興干擾LPS和線粒體靶向藥物具有很大意義,但都處于動物實驗階段。

在膿毒癥治療選擇中,應全面了解心血管系統(tǒng),膿毒性心肌病作為導致膿毒癥病死率較高的重要并發(fā)疾病需得到重視。本文介紹了SICM概況以及目前公認力較強的幾種病理機制和治療方法。雖然針對膿毒癥的認識在不斷加深,但膿毒性心肌病背后的病理生理機制尚不明確,治療方面也未有特定的治療方案。最后,隨著研究的不斷深入,會有越來越多的有效干預手段應用在SICM的各種關(guān)鍵環(huán)節(jié),顯著降低膿毒癥以及SICM病死率,期待未來更多的研究來探討和解決SICM的問題。