劉長(zhǎng)青,張 乾,謝萬(wàn)軍,惲 淵

(貴州省第二人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室,貴州 貴陽(yáng) 550001)

隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高,精神疾病受到越來(lái)越多的關(guān)注和重視。其中精神分裂癥作為較常見(jiàn)的精神類(lèi)疾病,嚴(yán)重?fù)p害了患者的精神活動(dòng)和社會(huì)能力,降低患者的生活質(zhì)量,給自身、家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前,臨床上對(duì)于精神分裂癥常以藥物治療為主,采用心理、電休克等手段進(jìn)行輔助治療,其中藥物治療第二代抗精神病藥物(SGAs)因具有較好的治療效果和低不良反應(yīng),常優(yōu)先于第一代抗精神病藥物(FGAs)使用[2]。

利培酮是第二代抗精神病藥物(SGAs)的代表藥物之一,屬于新型非典型抗精神分裂癥藥物,廣泛應(yīng)用與臨床,對(duì)多巴胺D2和5-HT2受體有強(qiáng)阻滯作用,與α1和α2受體也具有一定的親和力,主要用于治療急性、慢性精神分裂癥,以及其他各種精神病性明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))及情感性癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)均有療效。利培酮已記載的常見(jiàn)不良反應(yīng)為與劑量相關(guān)的錐體外系癥狀,因泌乳素水平升高引發(fā)的閉經(jīng)、溢乳和性功能障礙,部分還有焦慮、嗜睡、頭昏、惡心、便秘、消化不良、鼻炎、皮疹等。通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該藥還有可能通過(guò)改變胰島素水平,從而影響糖脂代謝,增加患糖尿病風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)還有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥、肝功能衰竭,與夢(mèng)游和失眠相關(guān)飲食失調(diào)癥等不良反應(yīng)?；诖?本研究擬通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)利培酮不良反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,為臨床安全用藥提供依據(jù)[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于2004年開(kāi)始對(duì)外公開(kāi)的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)(每季度更新1次)。本研究提取2020年第1季度到2023年第1季度共13個(gè)季度的ASCⅡ數(shù)據(jù)包的全部數(shù)據(jù),包括患者性別、年齡、藥物不良反應(yīng)以及報(bào)告類(lèi)型等信息表格。

1.2方法

1.2.1目標(biāo)藥物篩選 FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中字段(DRUGNAME)表示藥物名稱(chēng),字段(PROD_AI)表示產(chǎn)品成分,由于產(chǎn)品成分字段是2014年Q3之后新增的,若是2014年Q3之前上市的藥品,可基于DRUGNAME與PROD_AI進(jìn)行篩選所需要目標(biāo)人群,同時(shí)限定報(bào)告懷疑程度為“首要懷疑(PS)”,篩選條件。

1.2.2數(shù)據(jù)處理[3]根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)推薦的去除重復(fù)報(bào)告方法,選取DEMO表中的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段,按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序,對(duì)具有相同CASEID的報(bào)告,保留FDA_DT值最大的;其次,對(duì)于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的。自2019年第1季度以來(lái),每個(gè)季度的數(shù)據(jù)包中均存在刪除報(bào)告列表,在數(shù)據(jù)去重后,根據(jù)刪除報(bào)告列表中的CASEID進(jìn)行剔除報(bào)告。由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中不良反應(yīng)名稱(chēng)記錄采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)的PT術(shù)語(yǔ),而MedDRA詞典每年3、9月份進(jìn)行更新,每次更新會(huì)涉及PT層級(jí)的調(diào)整及SOC的變動(dòng)。因此,采用最新版本MedDRA詞典對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的PT名稱(chēng)進(jìn)行校正,并獲取最新版本MedDra詞典中的系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(PT)。

1.3分析方法[4]在四格表的基礎(chǔ)上,結(jié)合報(bào)告比值比法(ROR)與英國(guó)藥品和保健品管理局綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA)進(jìn)行ROR 值、比例報(bào)告比值法(PRR)值等進(jìn)行不良反應(yīng)信號(hào)挖掘,ROR與PRR計(jì)算公式見(jiàn)表2、3。

表2 四格表

表3 ROR與PRR計(jì)算公式

2 結(jié) 果

2.1ADE報(bào)告基本資料 本研究基本資料主要涉及指標(biāo)性別、年齡、報(bào)告者、報(bào)告類(lèi)型、不良反應(yīng)開(kāi)始日期與用藥日期及不良反應(yīng)。通過(guò)上述檢索及剔除重復(fù)數(shù)據(jù)。最終本研究共獲得利培酮不良反涉及患者11 168例,主要以男性患者為主,占比為67.38%;排除年齡缺失,年齡主要集中于<18歲及18～<45歲 2個(gè)年齡段,占比分別為18.45%、20.61%;報(bào)告者群體主要為藥師群體,占比40.75%;報(bào)告類(lèi)型中,嚴(yán)重不良反應(yīng)6 310例,占比56.5%,一般不良反應(yīng)4 858例,占比43.50%本次;不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間主要發(fā)生于0～30 d,1 453例,占比為13.01%;不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)中,導(dǎo)致住院例數(shù)2 582例,占比為23.12%。見(jiàn)表4。

表4 基本資料

2.2利培酮系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)下不良反應(yīng)發(fā)生信號(hào)結(jié)果 本研究中,利培酮不良反應(yīng)總共涉及27個(gè)器官,涉及信號(hào)數(shù)526個(gè),報(bào)告例數(shù)36 168例,SOC不良反應(yīng)發(fā)生前5位分別為精神病類(lèi)信號(hào)數(shù)為112個(gè),發(fā)生例數(shù)6 593例,占比18.23%,位居首位;各類(lèi)損傷、中毒及操作并發(fā)癥信號(hào)數(shù)35個(gè),發(fā)生例數(shù)5 007例,占比為13.84%位居第二;生殖系統(tǒng)及乳腺疾病信號(hào)數(shù)22個(gè),發(fā)生例數(shù)4 307例,占比為11.91%,位居第三;各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病信號(hào)數(shù)85個(gè),發(fā)生例數(shù)4 180例,占比11.56%,居第四;全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)見(jiàn)表5,信號(hào)數(shù)為28個(gè),發(fā)生例數(shù)3 813例,占比10.54%,位居第五。SOC下不良反應(yīng)發(fā)生信號(hào)結(jié)果見(jiàn)表5,不良事件例次構(gòu)成占比見(jiàn)圖1。

圖1 不良事件例次構(gòu)成占比

表5 SOC下不良反應(yīng)發(fā)生信號(hào)結(jié)果

2.3利培酮不良反應(yīng)ROR法聯(lián)合PRR法檢測(cè)結(jié)果 經(jīng)過(guò)ROR法聯(lián)合PRR法對(duì)利培酮PT層級(jí)進(jìn)行檢測(cè),按照頻數(shù)排名,不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)前5名依次分別為男性乳腺發(fā)育,3 641例,PRR 1 340.51,位居第一;情緒障礙,1 606例,PRR 152.16;超說(shuō)明書(shū)使用,1 397例,PRR 2.23;體重增加,1 114例,PRR 9.26;情緒困擾,1 062例,PRR 6.25,詳細(xì)頻數(shù)及PRR,見(jiàn)表6。

3 討 論

SGA又稱(chēng)非典型抗精神病藥,與 FGA在臨床有效性方面相當(dāng)。但SGA引起錐體外系癥狀(EPS)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的風(fēng)險(xiǎn)比FGA更低[5]。隨著SGA類(lèi)藥物在臨床中使用越來(lái)越廣泛,多項(xiàng)研究表明SGA類(lèi)藥物通常會(huì)引起體重增加及相關(guān)的代謝影響、低血壓、高催乳素血癥、EPS、性功能失調(diào)等不良反應(yīng),但對(duì)于不同SGA,上述不良反應(yīng)所引起的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度有所區(qū)別[6-7]。本次利培酮FEARS數(shù)據(jù)庫(kù)不良反應(yīng)挖掘研究數(shù)據(jù)表明,利培酮較易引發(fā)患者出現(xiàn)生殖系統(tǒng)及乳腺系統(tǒng)方面不良反應(yīng),不良反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果同樣表明利培酮與催乳素水平升高具有強(qiáng)相關(guān)性,與催乳素水平升高相關(guān)的男性乳腺發(fā)育、高催乳素血癥、溢乳不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)排名均在前20位,男性乳腺發(fā)育頻數(shù)與PRR值均位居不良反應(yīng)首位,與2013年一項(xiàng)關(guān)于SGA不良反應(yīng)研究中利培酮導(dǎo)致患者發(fā)生催乳素水平升高相關(guān)性最強(qiáng),甚至影響患者性功能方面不良反應(yīng)發(fā)生的結(jié)論相一致[8]。

利培酮作為目前臨床上使用最為廣泛的SGA藥物之一,主要通過(guò)CYP2D6代謝,與氯氮平相比,藥物相互作用較少,抗膽堿能不良反應(yīng)弱[9]。但是有部分研究表明利培酮是SGA中引發(fā)患者出現(xiàn)EPS風(fēng)險(xiǎn)最大的藥物,導(dǎo)致成人發(fā)生EPS風(fēng)險(xiǎn)約為8%～25%,明顯高于氯氮平及其他SGA藥物,尤其是當(dāng)劑量大于4 mg/d[10]。本研究中利培酮發(fā)生椎體外系不良反應(yīng)的頻數(shù)為14位,因此,利培酮在劑量增加期間應(yīng)每周詢(xún)問(wèn)和關(guān)注患者椎體外系反應(yīng),如相關(guān)躁動(dòng)癥狀、運(yùn)動(dòng)緩慢、震顫和肌強(qiáng)直等不良反應(yīng)情況[11]。體重增加是精神類(lèi)疾病患者最常見(jiàn)的問(wèn)題,并且有研究表明體重與精神類(lèi)疾病患者的死亡率相關(guān)[12]。本研究中不良反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果顯示,利培酮在應(yīng)用過(guò)程中易導(dǎo)致患者出現(xiàn)體重增加及肥胖不良反應(yīng)。2023年一項(xiàng)關(guān)于利培酮、奧氮平和阿立哌唑12個(gè)月體重變化追蹤研究表明,利培酮與顯著的體重增加相關(guān),并且與奧氮平組無(wú)顯著差異;同時(shí)該研究還指出患者體重基礎(chǔ)較輕、首次治療及具有家族性精神疾病史的患者更容易出現(xiàn)體重增加及肥胖[13]。神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)可直接導(dǎo)致患者死亡,目前機(jī)制尚未明確,但已有相關(guān)病例報(bào)告研究發(fā)表過(guò)關(guān)于利培酮引發(fā)NMS導(dǎo)致患者死亡的病例[14]。本研究發(fā)現(xiàn),利培酮引發(fā)NMS頻數(shù)為128,PRR為29.74,與NMS存在較強(qiáng)相關(guān)性,由于NMS好發(fā)于藥物治療前2周內(nèi),劑量快速增加是NMS高危因素。因此在使用利培酮過(guò)程中應(yīng)避免快速增加劑量以及更換藥物等容易誘發(fā)NMS發(fā)生的因素。

通過(guò)此次利用FEARS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)利培酮不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的挖掘,發(fā)現(xiàn)利培酮不良反應(yīng)大部分發(fā)生于起始治療的30 d內(nèi),導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)以及患者再次住院的比例也較大,結(jié)合利培酮不良反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果。臨床上啟用利培酮藥物治療時(shí),應(yīng)從小劑量開(kāi)始治療,觀察患者變化和監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化,如監(jiān)測(cè)患者體重、糖、脂質(zhì)代謝等變化,男性患者需緊密監(jiān)測(cè)泌乳素水平以及乳房變化,確定患者耐受逐步增加至有效維持濃度。當(dāng)劑量滴定至4 mg/d時(shí)需注意EPS癥狀的發(fā)生,以便及時(shí)調(diào)整當(dāng)前治療方案。此次研究中的數(shù)據(jù)及分析結(jié)果提供了利培酮藥物監(jiān)測(cè)的側(cè)重點(diǎn),同時(shí)也為進(jìn)一步提高用藥安全和降低藥物使用風(fēng)險(xiǎn)提供了數(shù)據(jù)支撐。