陳 露,馬厚勛△,李寶善

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科,重慶 400016;2.重慶市急救中心老年病科,重慶 400016)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)是指絕經(jīng)后女性因卵巢功能衰退,雌激素水平下降及內(nèi)分泌功能失調(diào),導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換失衡的一種代謝性疾病[1]。PMOP作為一種年齡相關(guān)性疾病,隨著我國人口老齡化的加重,其發(fā)病率也隨之升高,現(xiàn)已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。PMOP不僅會引起患者全身疼痛、脊柱畸形,還會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、骨折等并發(fā)癥。有報道顯示,PMOP患者一生中,骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率為40%[2],骨折嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。因此,對于PMOP患者來說,尋找經(jīng)濟有效的治療方案至關(guān)重要。

當前,對于PMOP的治療,廣泛接受的是藥物和運動治療。在藥物治療中,地舒單抗是一種全人源單克隆抗體,也是目前唯一上市的RANKL抑制劑,因其用藥簡便,無藥物平臺期,長期治療可顯著提高各部位骨密度[3]等優(yōu)點,受到越來越多的關(guān)注。而運動治療,既經(jīng)濟實用,又不受客觀條件限制,近年來其臨床應(yīng)用價值也不斷被發(fā)掘。多項研究建議,PMOP患者宜采用以抗阻運動為主,并結(jié)合包括負重、沖擊、有氧和平衡運動等在內(nèi)的多樣化運動方案[4-7]。LESTER等[8]研究顯示,抗阻聯(lián)合有氧運動降低骨代謝標志物水平優(yōu)于單純有氧運動。吳志建等[9]的meta分析也表明,有氧聯(lián)合抗阻運動能明顯延緩絕經(jīng)后女性腰椎骨密度的下降。盡管已有的臨床研究表明,地舒單抗和運動均能有效改善患者骨代謝標志物水平,降低骨折風險,但因地舒單抗在我國上市時間短,有關(guān)地舒單抗聯(lián)合運動干預(yù)的臨床報道甚少。為此,基于以上證據(jù)支持,本文旨在研究地舒單抗聯(lián)合運動對PMOP患者的臨床療效,這對于PMOP患者的治療具有重要的臨床參考價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至2021年10月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的、需使用地舒單抗治療的PMOP患者90例。將其隨機分為兩組,兩組患者均常規(guī)服用維D鈣咀嚼片(安士制藥有限公司,300毫克/片),舒單抗可能增加低鈣血癥風險[10],需定期監(jiān)測血鈣水平。其中對照組為單用地舒單抗(Amgen Maunfacturing Limited.USA,60毫克/支)組,試驗組為地舒單抗聯(lián)合運動組,本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過,所有納入患者均簽署知情同意書。

1.1.1納入標準 (1)絕經(jīng)后女性;(2)漢族人群,無酗酒、大量飲用咖啡;(3)同一檢查器械;(4)臨床診斷為骨質(zhì)疏松癥(髖部或椎體發(fā)生脆性骨折,不依賴骨密度測定)或雙能X線吸收檢測法測量腰椎骨密度的T≤-2.5;(5)近3個月未服用影響骨代謝相關(guān)的藥物。

1.1.2排除標準 (1)惡性腫瘤或合并嚴重臟器疾病;(2)阿爾茨海默癥患者;(3)精神疾病患者;(4)肢體活動障礙患者;(5)長期服用抗氧化相關(guān)藥物;(6)長期服用激素替代藥物。

1.2方法

1.2.1分組及用藥 將90例患者隨機分為兩組,每組45例,所納入患者均服用維D鈣咀嚼片,每天1次,每次600 mg。其中對照組單用地舒單抗,每6個月1次,每次60 mg;試驗組在對照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合抗阻加有氧運動。但需要說明的是,運動處方的負載量需超過日常體力活動,在骨骼開始適應(yīng)給予的既定負荷后,再逐漸增加負荷量。鑒于本研究納入人群均為絕經(jīng)后女性,年齡跨度相對較大,為減少選擇偏倚,保證運動的可執(zhí)行性,選擇易于操作的分階段運動,并以6個月作為時間節(jié)點,具體運動處方[11]如下:初級階段(1～6個月):晨起后步行,每次30 min,每周3次;彈力帶訓(xùn)練(雙上臂內(nèi)收、外展、上舉,雙小腿內(nèi)收、外展,腰部前屈、后伸、旋轉(zhuǎn)),每組10個,每次3組。高級階段(6～12個月):晨起后步行,每次40 min,每周3次?？棺柽\動:彈力帶訓(xùn)練(雙上臂內(nèi)收、外展、上舉,雙小腿內(nèi)收、外展,腰部前屈、后伸、旋轉(zhuǎn)),每組20個,每次3組。以上運動以不產(chǎn)生疲勞或輕度疲勞為宜,初級階段最大心率控制在55%～65%,高級階段最大心率控制在55%～70%。

1.2.2觀察指標 分別記錄試驗組和對照組治療前腰椎骨密度(BMD)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)及β-特殊膠原系列(β-CROSSL),治療后6、12個月TPINP、β-CROSSL變化,以及治療后12個月腰椎BMD變化。此外,為了比較試驗組和對照組的治療效果,定義了治療前后TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD的變化率,計算公式如表達式(1)-(3)所示。其中,CT和Cβ分別代表TPINP和β-CROSSL的變化率,其值越小表明效果越顯著;CB代表腰椎BMD的變化率,其值越大表明效果越顯著。

(1)

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2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及相關(guān)指標基線比較 本研究共納入90例絕經(jīng)后女性患者,試驗組中8例,對照組中3例因失訪而被排除分析,最終分析79例,其中對照組42例,年齡42～88歲,平均(67.52±10.46)歲;BMD -2.2～-6.1 kg/m2,平均(-3.53±1.11)kg/m2,TPINP 14.55～110.20 ng/mL,平均(42.86±23.16)ng/mL,β-CROSSL 0.06～1.42 ng/mL,平均(0.38±0.32)ng/mL;試驗組37例,年齡51～80歲,平均(64.89±9.04)歲,BMD -2.2～-5.0 kg/m2,平均(-3.35±0.70) kg/m2,TPINP 25.09～100.30 ng/mL,平均(54.63±31.12)ng/mL,β-CROSSL 0.08～1.18 ng/mL,平均(0.42±0.27)ng/mL。兩組患者在年齡、腰椎BMD及TPINP、β-CROSSL方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組治療前一般情況及相關(guān)指標基線比較

2.2治療后兩組TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD比較 治療后6、12個月,兩組患者TPINP、β-CROSSL水平均較治療前明顯下降,且治療后12個月下降幅度更大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后12個月兩組患者腰椎BMD較治療前均明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

表2 兩組治療后6、12個月TPINP、β-CROSSL比較

表3 兩組治療后12個月腰椎BMD比較

2.3治療后兩組腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL變化率比較 試驗組治療后12個月CB提升幅度高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而治療后6、12個月,試驗組CT、Cβ均小于對照組,且治療時間越長,下降程度越大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組治療后腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL變化率比較

3 討 論

PMOP是一類危害絕經(jīng)后女性健康的慢性疾病,在無明顯骨痛甚至骨折之前,它是大多數(shù)患者的“隱形殺手”,癥狀明顯時往往提示已出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的破壞性改變。因此PMOP的早診斷、早治療是關(guān)鍵。目前,BMD是公認的診斷PMOP的“金標準”。多項研究將其作為PMOP篩查和評價的方法[12-13],但BMD變化緩慢[14],短期內(nèi)隨訪差異不大。有研究表明,在骨質(zhì)疏松的監(jiān)測中,BMD發(fā)生明顯改變需要6個月甚至1年時間[15]。因此,僅僅依靠BMD無法準確評估病情,容易導(dǎo)致患者錯失最佳治療時機,增加骨折等并發(fā)癥風險。除了BMD,以TPINP、β-CROSSL為代表的骨代謝標志物(BTM)因具有高特異性和敏感性,在血清中較為穩(wěn)定,不易受激素水平影響[16]等優(yōu)勢,被用于反映骨代謝的不同階段及PMOP 的治療效果[17]。例如,李國新等[18]研究表明,OP患者的TPINP、β-CROSSL水平均明顯高于非PMOP患者,且在PMOP伴骨折患者中更高。LEE等[19]也提出BTM能早期反映骨量變化和動態(tài)反映骨骼重建。此外,針對本研究的絕經(jīng)后女性,WEI等[20]發(fā)現(xiàn),BTM在圍絕經(jīng)期明顯增加,而在絕經(jīng)后維持在高水平。因此,本研究以TPINP、β-CROSSL作為短期觀察指標,BMD作為遠期觀察指標,用于PMOP患者早期病情評估,全程病情監(jiān)測及骨折風險預(yù)測的依據(jù)。同時為了更直觀地反映和對比分析試驗組和對照組治療效果,本研究以變化率來表示兩組指標變化情況,并將BMD、TPINP、β-CROSSL的變化率分別定義為CB、CT和Cβ。

本研究中,從骨代謝指標來看,無論是地舒單抗聯(lián)合運動組還是單用地舒單抗組,患者治療后6個月和12個月TPINP、β-CROSSL水平均發(fā)生明顯下降,且用藥時間越長,治療效果越好。從BMD水平來看,兩組治療后12個月腰椎BMD水平較治療前均有顯著增加,這證明了地舒單抗治療骨質(zhì)疏松能顯著提升BMD。BOOEN等[21]研究結(jié)果顯示,地舒單抗可持續(xù)增加BMD,并降低椎體、非椎體及股骨頸骨折的風險[21]。CUMMINGS等[22]研究表明,觀察期內(nèi)地舒單抗可降低椎體和髖部骨折風險,同時降低BTM水平。KANG等[23]提出,地舒單抗能有效改善PMOP患者的BMD及骨重塑。此外,相對于對照組,試驗組(地舒單抗聯(lián)合運動干預(yù))的骨密度變化率CB高于對照組(單用地舒單抗),且CT和Cβ變化均更明顯(P<0.05),這表明地舒單抗聯(lián)合運動治療PMOP優(yōu)于單用地舒單抗。分析其原因可能是抗骨質(zhì)疏松藥物與運動之間存在協(xié)同作用。已有研究證明,阿侖膦酸鈉聯(lián)合運動、甲狀旁腺激素聯(lián)合運動治療PMOP的療效優(yōu)于單用藥物治療[24-25]。在本研究中,地舒單抗與運動協(xié)同治療PMOP的機制可用骨代謝通路解釋。具體來說,RANKL/RANK/OPG是調(diào)節(jié)破骨細胞分化、活化及功能的關(guān)鍵信號通路之一[26],三者相互協(xié)調(diào)以維持機體骨重建和骨吸收的動態(tài)平衡,而地舒單抗能夠以高特異性和親和力與RANKL結(jié)合,從而抑制破骨細胞活化,減少骨吸收。對于運動,其產(chǎn)生的機械應(yīng)力可促進OPG、抑制RANKL的表達,使OPG/RANKL比值提高,從而達到降低破骨細胞活性,抑制骨吸收的效果[27]。因此,從作用機制上來看,地舒單抗聯(lián)合運動的治療效果優(yōu)于單用地舒單抗治療,這與本研究結(jié)論一致,且已經(jīng)被MARTNEZ-REINA等[28]通過理論模型所證實。需要說明的是,針對試驗組腰椎BMD改善程度統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果未達顯著差異性這一結(jié)論,究其原因可能與研究時間短(僅1年)及樣本量偏小有關(guān),研究者DEAL[29]也建議在不改變治療方案的前提下,推薦間隔時間2年或2年以上重復(fù)BMD檢查。故本研究結(jié)果有待于進一步擴大樣本量及觀察時間來加以驗證,其結(jié)果值得大家關(guān)注。

綜上所述,現(xiàn)已有多項研究證實地舒單抗能給PMOP患者帶來確切的臨床療效,而運動作為一種經(jīng)濟有效的非藥物干預(yù)方法,其不僅可以保護骨骼的完整性,增加骨強度,還能改善絕經(jīng)后女性的平衡力及調(diào)整身體狀態(tài)[30]。本研究通過1年的臨床實踐證實,地舒單抗聯(lián)合運動組能改善腰椎BMD,同時顯著降低TPINP、β-CROSSL水平,且治療時間越長,療效越顯著,這表明地舒單抗聯(lián)合運動能給PMOP患者帶來更好的臨床療效。本研究結(jié)論可為PMOP患者提供新的臨床診治方向及健康指導(dǎo),推薦臨床患者使用。