劉雅欣,梁 樑,丁榮琴,張心愿,章 蓓

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院肛腸科,南京 210000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)居全球最常見惡性腫瘤的第3位,其死亡率高居第2位。2020年全球約有193.2萬新發(fā)CRC病例,約93.5萬CRC患者死亡[1]。CRC的流行病學(xué)在不同地區(qū)、年齡、性別和種族群體之間存在明顯差異。近年來,人們越來越認(rèn)識到,CRC發(fā)病率的升高與生活方式和飲食習(xí)慣有關(guān),并且由生活方式和飲食習(xí)慣形成的腸道微生物群已被大量研究證實為CRC的發(fā)病機(jī)制之一[2],其中飲食對腸道微生物群的影響尤為明顯?，F(xiàn)代社會主要以高熱量、高脂肪及低纖維素的飲食習(xí)慣為主,此飲食習(xí)慣容易導(dǎo)致血脂代謝異常,其通過刺激膽汁酸代謝,在腸道微生物群的作用下將膽汁酸轉(zhuǎn)化為促進(jìn)腫瘤生長的脫氧膽酸,增加了CRC的患病風(fēng)險[3-4]。本研究旨在通過對CRC患者術(shù)前血脂水平及術(shù)后病理分期進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)血脂代謝與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系,為從血脂代謝方面增加對CRC的篩查、預(yù)防及治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019-2020年本院收治并經(jīng)手術(shù)病理診斷明確的360例CRC患者的臨床資料。其中男221例,女139例,年齡24～90歲,平均(63.4±12.2)歲,其中結(jié)腸癌150例,直腸癌210例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)通過臨床及病理依據(jù),明確診斷為CRC;(2)有完整的臨床資料可供查閱;(3)術(shù)前患者均接受血脂7項、胸部及腹部CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有針對CRC進(jìn)行手術(shù)、化療或放療史;(2)合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤;(3)有家族性高脂血癥病史;(4)合并心、腦、肝、腎、血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病;(5)近2周服用影響血脂代謝的藥物(如他汀類、肝素、激素等)。

1.2 方法

通過本院電子病歷管理系統(tǒng)及實驗室管理系統(tǒng)收集入組CRC患者的臨床資料,包括姓名、性別、年齡、術(shù)前血脂水平、術(shù)后病理分期(分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017年UICC/AJCC制訂的CRC TNM分期)、腫瘤位置(結(jié)腸、直腸);其中術(shù)前血脂水平包括:總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白α、載脂蛋白AⅠ、載脂蛋白B。血脂各成分正常值參考南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院檢驗科的設(shè)定:TC為2.85～5.69 mmol/L,TG為0.45～1.70 mmol/L,LDL為1.50～3.12 mmol/L,HDL為1.04～1.55 mmol/L,脂蛋白α為0～300 mg/L,載脂蛋白AⅠ為1.0～1.6 g/L,載脂蛋白B為0.6～1.1 g/L,超過此范圍視為血脂異常?；颊吣挲g段劃分:≤44歲為青年人,45～59歲為中年人,≥60歲為老年人。分析CRC患者術(shù)前血脂水平對術(shù)后病理分期的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 血脂異常的分布情況

360例CRC患者中,血脂水平異常者296例(82.2%),其中TC水平異常34例(9.4%),TG水平異常69例(19.2%),LDL水平異常106例(29.4%),HDL水平異常159例(44.2%),脂蛋白α水平異常120例(33.3%),載脂蛋白AⅠ水平異常110例(30.5%),載脂蛋白B水平異常66例(18.3%)。

2.2 血脂水平在性別、年齡、腫瘤位置上的分布情況

血脂水平正常與否在性別分布上有差異(P<0.05),在年齡及腫瘤位置分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1～3。

表1 血脂水平與性別分布情況[n(%)]

表2 血脂水平與年齡分布情況[n(%)]

表3 血脂水平與腫瘤位置分布情況[n(%)]

2.3 血脂水平在T、N、M分期上的分布情況

TC、TG、LDL、脂蛋白α、載脂蛋白B水平在不同T、N、M分期上的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T、M分期HDL、載脂蛋白AⅠ水平組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 血脂水平在T、N、M分期上的分布情況

2.4 血脂水平在TNM分期上的分布情況

TC、TG、LDL、載脂蛋白B水平在TNM分期上的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);HDL、載脂蛋白AⅠ水平在TNM分期上的分布存在差異,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 血脂水平在不同TNM分期上的分布情況

2.5 logistic回歸分析影響因素

在控制性別、年齡、腫瘤位置等混雜因素的前提下,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示,LDL水平是病理分期的危險因素(P<0.05),TC、HDL、載脂蛋白AⅠ水平是病理分期的保護(hù)因素(P<0.05),見表6。

表6 logistic回歸分析影響因素

3 討 論

CRC在全球癌癥中的發(fā)病率和死亡率位居前列,一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點問題。目前認(rèn)為脂質(zhì)代謝改變是許多癌癥的突出性改變之一。癌細(xì)胞利用脂質(zhì)代謝來獲取增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移所需的能量及生物膜所需的組分,導(dǎo)致細(xì)胞能量失衡、信號傳導(dǎo)中斷、基因表達(dá)異常及蛋白質(zhì)分布破壞,從而促進(jìn)腫瘤的生長和新生血管形成[5-7]。有研究表明脂質(zhì)代謝在性別上存在差異,這可能與性激素表達(dá)相關(guān),因為肝臟不僅是脂質(zhì)代謝的主要器官,還是性激素表達(dá)的靶器官[8-9],這一理論與本研究中血脂異常在性別上存在差異的結(jié)論相符合。在CRC腫瘤位置分布上脂質(zhì)代謝結(jié)果也存在著差異,有研究證實直腸癌與結(jié)腸癌血脂水平的差異明顯,這可能與直腸癌和結(jié)腸癌的胚胎起源、形態(tài)學(xué)、生理及代謝特點不同有關(guān)[10]。本研究中暫未發(fā)現(xiàn)血脂正常與否在CRC腫瘤位置分布上存在差異,這可能與研究樣本量中CRC例數(shù)分布不均及樣本量偏小有關(guān)。

血脂水平與CRC病理分期之間的關(guān)系是近年來的研究熱點。有研究表明,脂質(zhì)狀態(tài)紊亂與CRC的發(fā)生密切相關(guān)[4,11]。本研究顯示:TC、HDL、載脂蛋白AⅠ水平是結(jié)直腸癌病理分期的保護(hù)因素,LDL水平是病理分期的危險因素。目前TC、LDL、HDL和載脂蛋白AⅠ對于CRC病理分期的影響可從以下幾方面解釋:(1)脂筏是構(gòu)成細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu),膽固醇作為細(xì)胞膜脂筏的調(diào)節(jié)因子,其代謝分子包括氧化甾醇[12]和膽汁酸[13]等,參與調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和凋亡過程,能夠促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。其中膽汁酸對腸道微生物菌群的影響較為突出,通過控制腸道共生菌群的生長、維持腸道黏膜屏障的完整性及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來影響腸道環(huán)境[14-15]。而越來越多的證據(jù)揭示了腸道微生物菌群的失衡對CRC的促進(jìn)作用[16-17]。膽固醇代謝異常、膽汁酸分泌失調(diào)致使腸道菌群紊亂,腸道黏膜屏障及免疫調(diào)節(jié)功能失常,CRC患病風(fēng)險增加,從而進(jìn)一步加重膽固醇代謝異常,形成惡性循環(huán)。(2)HDL是迄今為止最復(fù)雜的脂蛋白顆粒,與其主要蛋白質(zhì)成分載脂蛋白AⅠ參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運過程,在人體代謝中的作用包括抗氧化、抗炎癥、抗凋亡、抗血栓形成及免疫調(diào)節(jié)等功能[18-20];有研究顯示CRC患者的血清HDL水平降低[21]。也有薈萃分析表明,HDL水平每增加10 mg/dL,癌癥風(fēng)險降低36%[22],這與本研究結(jié)論相符。但也有研究表明,HDL水平與某些癌癥風(fēng)險之間呈正相關(guān)性[23-24]。因此,目前關(guān)于HDL與癌癥之間的積極或是消極關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究。根據(jù)不同類別癌癥發(fā)病機(jī)制的差異性,研究HDL與不同類別癌癥之間的關(guān)系或可作為后續(xù)研究的切入點。(3)LDL是一種能攜帶膽固醇從肝臟到外周組織和器官的脂蛋白顆粒,協(xié)助膽固醇對機(jī)體產(chǎn)生作用,研究證實血清LDL水平與癌癥風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián),不完全排除因果關(guān)系[25],甚至有研究提出利用LDL修飾的納米粒子進(jìn)行腫瘤靶向藥物的遞送,為癌癥的治療提供了新型抗癌方向[26-27]。LDL水平越高,外周膽固醇沉積越多,其代謝產(chǎn)物對機(jī)體影響越大,惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險越高,腫瘤侵襲及進(jìn)展的能力越強(qiáng)。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)血脂水平與CRC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),也進(jìn)一步為CRC的無創(chuàng)篩查和預(yù)防提供了新的方向和思路,同時證明了從脂質(zhì)代謝方面對CRC進(jìn)行靶向治療的可能性。但本研究也存在不足之處,樣本量偏少及數(shù)據(jù)類型分布不均,同時病例存在地域局限性,受環(huán)境、生活方式及飲食習(xí)慣等因素影響,后期采取多中心、大樣本量的臨床研究以驗證。