沈婕，呂瀟陽，王善志

腎性貧血是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）最常見的并發(fā)癥之一［1］。我國CKD 病發(fā)率高達10%，且有逐年升高趨勢，腎性貧血在CKD 中占比約70%，其發(fā)病率隨CKD 進展增加［2-3］。既往研究表明，腎性貧血病的發(fā)生與機體對貧血敏感性降低、腎功能損傷而減少促紅細胞生成素分泌、造血原料葉酸和鐵（ferric， Fe）缺乏、尿毒癥毒素加速破壞紅細胞等因素相關(guān)［4］。合并腎性貧血嚴重的患者會增加心血管事件發(fā)生風險，甚至導致死亡，嚴重影響生存質(zhì)量［5］。因而分析CKD 合并腎性貧血臨床特征，并尋找有效方式糾正腎性貧血有利于臨床防治，延緩CKD 進程，改善患者預后?，F(xiàn)階段臨床治療CKD 合并腎性貧血多使用重組人促紅細胞生成素，但該藥易受長期用藥不良反應、炎癥反應與促紅細胞生成素抵抗等因素影響，治療效果未達預期［6］。羅沙司他是新型小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，可模擬機體低氧狀態(tài)，綜合調(diào)控內(nèi)源性促紅細胞生成素生成，且可上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin， TRF）受體活性，從而增加Fe 吸收利用，多途徑改善貧血狀況［7］?；诖?，本研究探討CKD 合并腎性貧血的臨床特征及分析羅沙司他干預效果?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2021 年2 月至2022 年2 月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的CKD 合并腎性貧血患者120 例為研究對象。男性80 例、女性40 例，年齡23～82 歲，體重指數(shù)17～28。納入標準：（1）符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》［8］中CKD 診斷標準，且CKD 分期為3～5 期，CKD 分期標準參照NKF-K/DOQI 標準［9］執(zhí)行：腎小球濾過率≥90 ml/（min·1.73 m2）為1 期，腎小球濾過率≥60～89 ml/（min·1.73 m2）為2 期，腎小球濾過率45～59 ml/（min·1.73 m2）為3 期，腎小球濾過率15～44 ml/（min·1.73 m2）為4 期，腎小球濾過率＜15 ml/（min·1.73 m2）為5 期；腎性貧血診斷參考KDIGO標準［10］；（2）血紅蛋白（hemoglobin， HGB）水平為45～110 g/L；（3）近期慢性腎臟病藥物、降脂藥治療者；（4）患者及家屬均知情同意并簽署承諾書。排除標準：（1）心、肝、肺臟器功能不全者；（2）嚴重感染者；（3）合并腫瘤者；（4）活動性出血疾病或營養(yǎng)嚴重不良者；（5）臨床資料不全者；（6）妊娠、哺乳期者；（7）認知障礙不能配合本研究者。按數(shù)字表法隨機將患者分為研究組60 例與對照組60 例，本研究方案征得醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.2 方法

通過問卷表收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙情況、睡眠時間、糖尿病、高血壓、是否補充鐵劑、是否補充葉酸，并記錄檢查指標，包括腎小球濾過率、舒張壓、收縮壓、血紅蛋白值。根據(jù)血紅蛋白值將患者進行貧血程度劃分。為保證問卷質(zhì)量，由2 位研究人員對問卷進行數(shù)據(jù)錄入與檢查，檢查指標均為海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科結(jié)果，資料不全病例給予排除。

對照組患者給予重組人促紅細胞生成素（山東科興生物制品有限公司 規(guī)格3 000 IU/（1 ml·支），國藥準字S20000008）皮下注射治療，每周總量100～150 U/kg，分3 次注射為起始劑量，用藥1 個月后根據(jù)患者HGB 水平調(diào)整劑量，HGB 維持在115～130 g/L 目標水平。研究組患者給予羅沙司他口服（Roxadustat）治療，起始劑量根據(jù)患者體重選擇，≥60 kg 患者，透析者120 mg/次，非透析者100 mg/次，3 次/周；40～60 kg 患者，透析者100 mg/次，非透析者70 mg/次，3 次/周。每2 周進行1 次HGB 水平檢測，并進行劑量調(diào)整，HGB 水平維持在115～130 g/L。2 組患者飲食成分相對一致，均治療3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎性貧血［10］根據(jù)KDIGO 標準，患者≥15 歲，女性HGB 低于120 g/L，男性HGB 低于130 g/L，且HGB 高于90 g/L 為輕度貧血；HGB 60～90 g/L 為中度貧血；HGB 低于60 g/L 為重度貧血。

1.3.2 貧血指標、脂代謝指標、鐵代謝指標 治療前后分別采集2 組患者6 ml 空腹肘靜脈血，其中2 ml 置入含有EDTA-K2 真空管，通過全自動血液分析儀（WD-5000 吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司）檢測貧血指標水平，包括HGB、紅細胞比容（hematocrit，Hct）與紅細胞計數(shù) （red blood count， RBC）指標。2 ml 通過全自動化學發(fā)光免疫分析儀（博科全自動化學發(fā)光免疫分析儀BKI2200，濟南歐萊博技術(shù)有限公司）檢測脂代謝指標水平，包括高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein， HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein， LDL）、三酰甘油（triacylglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）。2 ml 通過全自動生化分析儀（BIOBASE 博科全自動生化分析儀BK-200，濟南程騰生物技術(shù)有限公司）檢測鐵代謝指標水平，包括總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity， TIBC）、Fe、鐵蛋白（ferritin， Fer）、TRF，并計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferin saturation，TSAT），TSAT 為Fe 與TIBC 的比例，以百分比表示。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間及組內(nèi)比較分別行獨立、配對樣本t檢驗，不同時間的計量資料采用重復測量方差分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 120 例CKD 合并腎性貧血患者年齡、性別分布情況

年齡方面，51～60 歲、61～70 歲、71～80 歲是病例數(shù)較多的年齡段；性別方面，男性病例數(shù)（66.67%）高于女性（33.33%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=26.667，P＜0.05），性別比例差異最大年齡段在81～90 歲，性別比例差異小的年齡段在20～30 歲、41～50 歲。見表1。

表1 120 例CKD 合并腎性貧血患者年齡、性別分布情況（例）

2.2 120 例CKD 合并腎性貧血患者不同程度貧血的年齡分布情況

120 例各階段年齡分布中CKD 合并腎性貧血以輕度貧血為主，輕度貧血、中度貧血、重度貧血均在61～70 歲中最常見。見表2。

表2 120 例CKD 合并腎性貧血患者不同程度貧血的年齡分布情況

2.3 120 例CKD 合并腎性貧血患者不同程度貧血的吸煙人數(shù)、體重指數(shù)、睡眠時間分布情況

根據(jù)吸煙情況發(fā)現(xiàn)隨著吸煙人數(shù)比例增加，貧血程度加重，但不同程度貧血患者吸煙情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且隨著貧血程度加重，患者體重指數(shù)、睡眠時間呈下降趨勢（P＜0.05）。見表3。

表3 120 例CKD 合并腎性貧血患者不同程度貧血的吸煙人數(shù)、體重指數(shù)、睡眠時間構(gòu)成情況

2.4 研究組與對照組患者一般資料比較

2 組性別、年齡、體重指數(shù)、腎小球濾過率、基礎(chǔ)疾病、高血壓、補充鐵劑情況、補充葉酸情況、貧血程度對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 研究組與對照組CKD 合并腎性貧血患者一般資料比較（每組n=60）

2.5 研究組與對照組患者治療前后貧血指標水平比較

2 組HGB、Hct、RBC 水平的時點、組間、交互效應比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2 組治療后HGB、Hct、RBC 水平與治療前相比均顯著升高（P＜0.05），且治療后研究組HGB、Hct、RBC 水平均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 研究組與對照組CKD 合并腎性貧血患者治療前后貧血指標水平比較（± s，每組n=60）

表5 研究組與對照組CKD 合并腎性貧血患者治療前后貧血指標水平比較（± s，每組n=60）

注：F 時點、F 交互均為主體內(nèi)效應，F(xiàn) 組間為主體間效應；F 時點＜0.05，提示該指標具有隨時間變化趨勢，或者隨時間變化；F 交互＜0.05、F 組別＜0.05，提示時間因素作用因組別不同而存在差異。CKD 為慢性腎臟病，Hct 為紅細胞比容，RBC 為紅細胞計數(shù)

指標血紅蛋白（g/L）F 值F 時點=873.626 F 組間=6.925 F 交互=39.560 P 值P 時點＜0.001 P 組間=0.010 P 交互＜0.001 Hct（%）F 時點=421.827 F 組間=19.885 F 交互=58.680 P 時點＜0.001 P 組間＜0.001 P 交互＜0.001 RBC（×1012/L）組別研究組對照組t 值P 值研究組對照組t 值P 值研究組對照組t 值P 值治療前71.91 ± 10.90 72.34 ± 12.43 0.201 0.841 24.01 ± 5.40 24.07 ± 4.30 0.067 0.946 2.82 ± 0.45 2.79 ± 0.42 0.378 0.706治療后109.29 ± 9.31 91.41 ± 10.37 5.492＜0.001 36.71 ± 4.64 29.87 ± 4.95 7.809＜0.001 3.48 ± 0.48 3.03 ± 0.51 4.977＜0.001 F 時點=130.115 F 組間=10.136 F 交互=28.336 P 時點＜0.001 P 組間=0.002 P 交互＜0.001

2.6 2 組CKD 合并腎性貧血患者治療前后脂代謝指標、鐵代謝指標水平比較

研究組治療后HDL 水平高于治療前，LDL、TC水平低于治療前（P＜0.05），且HDL 水平高于對照組，TC 水平低于對照組（P＜0.05）。2 組治療后TIBC 水平高于治療前，F(xiàn)er、TSAT 水平低于治療前（P＜0.05）；研究組Fe、TRF 水平高于治療前（P＜0.05）；研究組治療后TIBC、Fe、TRF 水平高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 研究組與對照組CKD 合并腎性貧血患者治療前后脂代謝指標、鐵代謝指標水平比較（± s，每組n=60）

表6 研究組與對照組CKD 合并腎性貧血患者治療前后脂代謝指標、鐵代謝指標水平比較（± s，每組n=60）

注：CKD 為慢性腎臟病，HDL 為高密度蛋白膽固醇，LDL 為低密度蛋白膽固醇，TG 為三酰甘油，TC 為總膽固醇，TIB 為總鐵結(jié)合力，F(xiàn)e 為血清鐵，F(xiàn)er 為鐵蛋白，TSAT 為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，TRF 為轉(zhuǎn)鐵蛋白

組別時點脂代謝指標（mmol/L）鐵代謝指標Fer（ng/L）265.70 ± 183.52 175.89 ± 127.69 3.112 0.002 271.62 ± 190.32 171.32 ± 129.47 3.375 0.001 0.173 0.863 0.195 0.846 TSAT（%）26.96 ± 19.94 18.15 ± 13.33 2.845 0.005 27.18 ± 18.16 17.83 ± 7.92 3.656＜0.001 0.063 0.950 0.160 0.873 TRF（ng/L）1.82 ± 0.53 2.76 ± 0.63 8.844＜0.001 1.91 ± 0.55 2.01 ± 0.56 0.987 0.326 0.913 0.363 6.892＜0.001 LDL 2.43 ± 0.65 2.02 ± 1.13 2.436 0.016 2.48 ± 0.64 2.16 ± 0.93 1.738 0.087 0.425 0.672 0.741 0.460 TG 1.40 ± 0.26 1.31 ± 0.27 1.860 0.065 1.41 ± 0.24 1.32 ± 0.39 1.522 0.131 0.219 0.827 0.163 0.871研究組TC 4.08 ± 1.07 3.35 ± 1.11 2.741 0.008 4.06 ± 1.08 3.93 ± 1.11 0.485 0.629 0.102 0.919 2.862 0.005治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值TIBC（μmol/L）43.44 ± 5.75 53.20 ± 7.71 7.860＜0.001 43.92 ± 5.42 49.09 ± 7.59 4.294＜0.001 0.471 0.639 2.943 0.004對照組Fe（μmol/L）11.06 ± 2.70 12.08 ± 2.27 6.544＜0.001 10.69 ± 2.64 9.08 ± 2.72 3.290 0.001 0.759 0.449 6.559＜0.001 HDL 0.92 ± 0.31 1.27 ± 0.48 3.794＜0.001 0.94 ± 0.35 1.01 ± 0.44 0.745 0.459 0.331 0.741 3.093 0.002 t1 值（2 組治療前）P1 值（2 組治療前）t2 值（2 組治療后）P2 值（2 組治療后）

3 討論

腎性貧血多見于腎小球濾過率較低者，尤其是長期透析終末期腎病患者。研究表明，CKD3 期患者貧血發(fā)生率可達51%，CKD5 期患者可達90%［11］。腎性貧血患者氧分壓低，增加心臟負荷，存在高輸出狀態(tài)，持續(xù)時間久了會使左心室肥大，甚至全心擴大與心力衰竭，使患者致死率增加。因而臨床分析CKD 3～5 期合并腎性貧血臨床特征，開展有效治療，對腎性貧血臨床防治，降低心血管并發(fā)癥與死亡的風險具有重要意義。

本研究納入的120 例CKD 3～5 期合并腎性貧血患者中，51～60 歲、61～70 歲、71～80 歲是病例數(shù)較多年齡段，分析原因，隨著年齡增長，機體各臟器功能與狀態(tài)下降，從而易引發(fā)貧血癥狀［12］。男性病例數(shù)多于女性，男女物質(zhì)代謝與生理功能存在差異，腎臟病為慢性疾病，女性發(fā)生貧血概率更低［12］。同時，研究顯示CKD 合并腎性貧血隨著吸煙比例增加，貧血程度加重概率更大。且隨著貧血程度加重，患者體重指數(shù)、睡眠時間呈下降趨勢。分析原因，吸煙可因氧化應激對紅細胞生成進行干擾，促進貧血發(fā)生［12］。肥胖是慢性炎癥疾病，存在脂肪組織細胞內(nèi)炎癥細胞因子釋放、炎癥信號通路激活等病理改變，脂肪組織釋放炎癥因子進入血液循環(huán)對紅細胞增殖分化產(chǎn)生影響，使紅細胞壽命縮短，對內(nèi)源性促紅細胞生成素產(chǎn)生抑制，進而引發(fā)貧血［12］。反之可得出貧血程度越嚴重患者體重指數(shù)越低。貧血患者因心臟供血不足影響睡眠，而睡眠不足會影響紅細胞增殖分化，兩者互為因果［13］。

臨床治療腎性貧血包括以下方式［11,14-15］。（1）鐵劑補充治療。CKD 貧血患者補充鐵劑至關(guān)重要，但研究表明，靜脈注射鐵劑會增加心血管事件與感染風險，且存在患者腸胃不良反應較大，同時鐵劑治療時需定期檢測鐵水平，避免鐵負荷導致的肝臟沉積與氧化應激損傷，臨床推廣使用受限。（2）紅細胞生成刺激劑是臨床治療腎性貧血主要藥物，其代表藥物為重組人促紅細胞生成素，可有效刺激骨髓造血進而改善貧血狀況，其機制可能為減少細胞凋亡、促進腎小管再生，降低半胱天冬酶活性與減少間質(zhì)纖維化，但易增加臨床心血管事件與死亡風險。且既往一項國內(nèi)橫斷面調(diào)查顯示，腎性貧血患者經(jīng)重組人促紅細胞生成素治療后HGB 達到靶目標值概率較低，且存在部分患者對重組人促紅細胞生成素呈低反應甚至是抵抗［16］。（3）低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑是通過失活脯氨酰羥化酶抑制缺氧誘導因子-2α 模擬低氧產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細胞生成素的口服制劑，為腎性貧血提供潛在療法，其主要藥物為羅沙司他，研究證明羅沙司他可有效提高腎性貧血患者HGB 水平，且不增加心血管事件與死亡風險。

本研究中對研究組患者給予羅沙司他治療，與對照組重組人促紅細胞生成素治療相對比顯示，治療后研究組HGB、Hct、RBC 水平均高于對照組。提示羅沙司他改善CKD 患者腎性貧血狀況效果更好。既往Ⅰ～Ⅲ期臨床研究已證實羅沙司他治療腎性貧血效果顯著，且我國Ⅲ期臨床研究已證實其改善CKD 患者HGB 水平較重組人促紅細胞生成素更好［17］。研究表明，CKD 患者發(fā)生脂代謝紊亂概率較大，是心血管疾病發(fā)生的主要危險因素［18］。本研究顯示，研究組治療后HDL 水平高于治療前，LDL、TC水平低于治療前，且HDL 水平高于對照組，TC 水平低于對照組。這提示羅沙司他治療CKD 腎性貧血可有效改善患者脂代謝水平，維持脂代謝平衡。分析原因可能為，缺氧誘導因子-α 可對丙酮酸脫氫酶激酶1 基因進行激活，進而丙酮酸脫氫酶失活，使膽固醇合成原料減少。且缺氧誘導因子-α 可對胰島素誘導基因2 轉(zhuǎn)錄激活，使肝臟中TC 合成中限速酶活性減少，進而降低TC［19］。另2 組治療后TIBC 水平高于治療前，研究組治療后TRF、Fe 水平高于治療前，且研究組TIBC、Fe、TRF 水平高于對照組。這提示羅沙司他可有效改善鐵代謝，羅沙司他可抑制低氧誘導因子降解，促進內(nèi)源性促紅細胞生成素生成，增強促紅細胞生成素受體活性，促進腸道的鐵吸收與增強鐵利用與轉(zhuǎn)運，進而改善鐵代謝。而對照組Fe 水平低于治療前，分析原因可能與患者食欲不佳或營養(yǎng)不良相關(guān)。

綜上所述，CKD 合并腎性貧血以輕度貧血為主，61～70 歲患者最常見，且與吸煙比例、體重指數(shù)、睡眠時間有相關(guān)性，羅沙司他干預效果明顯，可有效緩解患者貧血狀態(tài)，改善機體脂代謝與鐵代謝。本研究不足之處為研究樣本量較少，仍有待進一步行大樣本研究驗證。