周 楨 王 倩 方 榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

膿毒癥多器官功能障礙綜合征是膿毒癥致死的首要原因［1］，其中肝臟位于腸道下游，同時(shí)接收肝動(dòng)脈和門靜脈的血流供應(yīng)，往往在膿毒癥中高度暴露于以腸源性微生物為主的各種病原體中，使急性肝損傷成為常見并發(fā)癥之一［2］。相比其他易損臟器，肝臟作為含巨噬細(xì)胞占比最高的實(shí)體免疫器官［3］，肝損傷將進(jìn)一步加劇全身炎癥反應(yīng)的發(fā)展［4］，已被證實(shí)為膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］，并發(fā)急性肝損傷的膿毒癥患者病死率甚至高于急性肺損傷［6］，被臨床獨(dú)立命名為“膿毒癥相關(guān)肝損傷（SALD）”。目前尚無治愈膿毒癥的方法，對(duì)膿毒癥治療的研究目前主要關(guān)注膿毒癥和器官功能障礙之間的發(fā)病機(jī)制［7］，探索肝臟在膿毒癥中的作用或促進(jìn)新的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略的發(fā)展［8］。中醫(yī)以“四證四法”為代表的膿毒癥辨證論治綱領(lǐng)目前已廣泛指導(dǎo)臨床［9-10］，但針對(duì)SALD等所致器官功能障礙的中醫(yī)病因病機(jī)及治則治法研究仍然偏少。鑒于肝臟在膿毒癥中的重要作用，本文將基于溫病衛(wèi)氣營(yíng)血辨證探討SALD 中醫(yī)病因病機(jī)，并結(jié)合藏象理論聚焦于肝，分析“涼血破瘀養(yǎng)血法”治療SALD 的理論依據(jù)及前期臨證實(shí)踐，進(jìn)一步豐富膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的中醫(yī)辨證思路，提供中醫(yī)藥治療SALD的新方向。

1 膿毒癥相關(guān)肝損傷中醫(yī)病因病機(jī)探討

中醫(yī)沒有SALD 相關(guān)的直接記載，而膿毒癥屬中醫(yī)“溫病”范疇，以“正氣虛于一時(shí)，邪氣暴盛而突發(fā)”為病機(jī)特點(diǎn)，正氣不足，邪犯肌表，隨后毒邪內(nèi)蘊(yùn)，深陷營(yíng)血，進(jìn)而毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻脈絡(luò)，最終臟腑百骸失于濡養(yǎng)而發(fā)病，具有從實(shí)邪偏盛為主的實(shí)中夾虛證逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘K腑虧虛為主的虛中夾實(shí)證的病機(jī)演變過程［11］，這與清代醫(yī)家葉天士提出的溫病衛(wèi)氣營(yíng)血辨證理論十分契合。其所謂“衛(wèi)之后方言氣，營(yíng)之后方言血”，揭示了溫病從最初外邪犯表之衛(wèi)分證發(fā)展到邪毒內(nèi)陷之血分證的傳變規(guī)律。已有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥“局部感染-全身炎癥反應(yīng)-多器官功能障礙綜合征-多器官衰竭”的病程發(fā)展順序可以分別對(duì)應(yīng)溫病衛(wèi)氣營(yíng)血理論“氣分證-營(yíng)分證-血分證-內(nèi)閉外脫證”的病位傳變順序［12］。因此，器官功能障礙作為膿毒癥病程發(fā)展的中末期環(huán)節(jié)，病機(jī)已進(jìn)入營(yíng)分證與血分證為主的“血病”階段［13］，或可作為探尋SALD 中醫(yī)病因病機(jī)的切入點(diǎn)。

據(jù)此筆者以衛(wèi)氣營(yíng)血辨證為綱，回顧性收集了筆者所在醫(yī)院急診ICU 病房自2019 年1 月至2022 年12月間收治的90 例符合SALD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］患者的相關(guān)中醫(yī)證候及舌脈表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者以身熱夜甚、心煩不寐、渴不欲飲、斑疹隱隱、神昏譫語等為主要證候，以舌絳紅少苔，脈細(xì)數(shù)為主要舌脈表現(xiàn)（見表1）。四診合參分析后，筆者認(rèn)為符合血分證辨證依據(jù)：熱入血分，營(yíng)血虧耗，故身熱夜甚；邪熱蒸騰，營(yíng)血虧虛，故渴不欲飲；營(yíng)氣通于心，營(yíng)血有熱，故心煩不寐，神昏譫語；熱竄血絡(luò)，血不循經(jīng)，則斑疹隱隱，舌脈亦加以佐證。而根據(jù)衛(wèi)氣營(yíng)血辨證理論，血分證包括血熱、耗血、瘀血、動(dòng)血、擾神5 個(gè)方面的病機(jī)，初期邪入血分，血熱相搏，病機(jī)為血熱耗血；中期熱毒旺盛，病機(jī)為血熱妄行；末期營(yíng)陰耗竭，病機(jī)為氣隨血脫［15］?？v觀該90 例患者仍處于動(dòng)血耗血階段，尚未高頻出現(xiàn)熱入心包、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)等動(dòng)血擾神之象，故有理由推測(cè)，SALD可屬溫病血分證中“熱入血分”之辨證分型。

表1 90例膿毒癥相關(guān)肝損傷患者中醫(yī)證候表現(xiàn)頻數(shù)分析

筆者認(rèn)為，膿毒癥所致器官功能障礙的病機(jī)特點(diǎn)與肝的相關(guān)程度最高。肝主藏血，體陰用陽，若邪毒內(nèi)陷導(dǎo)致營(yíng)血虧耗，肝臟無法完成藏血的生理功能，則肝陰不能制陽而迫血妄行，加之肝主疏泄，主升主動(dòng)，肝藏血失司亦影響氣機(jī)調(diào)暢，氣機(jī)逆亂，則血隨氣逆，動(dòng)血?jiǎng)语L(fēng)，促使疾病進(jìn)入血分證的后期階段［16］。因此，血分證的病機(jī)特點(diǎn)與肝之藏象密切有關(guān)，以溫病血分證歸納SALD 中醫(yī)病機(jī)合情合理。另外，根據(jù)上述回顧性研究筆者還發(fā)現(xiàn)“瘀血”是該病機(jī)階段中的關(guān)鍵病理因素——瘀血內(nèi)阻，則新血不生，津液不化，血不循經(jīng)，故見身熱夜甚，渴不欲飲，斑疹隱隱，而瘀血內(nèi)生將進(jìn)一步阻礙肝之蓄血生理功能，亦與SALD 發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。查閱文獻(xiàn)，陳氏收集中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室108 例膿毒癥肝損傷病例，分析中醫(yī)證素證型證候分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證素分布以血瘀證（28.5%）、熱證（22.2%）、陰虛證（16.7%）為主，中醫(yī)證型分布以陰虛瘀熱（32.2%）、氣虛血瘀（13.3%）、陽虛血瘀（12.2%）為主，中醫(yī)證素以血瘀證、熱證、陰虛證為主［17］，與上述筆者所探尋的辨證思想相呼應(yīng)。因此根據(jù)前期回顧及同仁的相關(guān)研究，中醫(yī)治療SALD應(yīng)在營(yíng)血尚未耗盡之時(shí)，泄熱涼血，祛邪外出，同時(shí)應(yīng)配合破瘀以促新血再生，養(yǎng)血以期恢復(fù)肝之蓄血，及時(shí)“截?cái)唷毖肿C向營(yíng)血耗竭、氣隨血脫階段發(fā)展。

2 涼血破瘀養(yǎng)血法治療膿毒癥相關(guān)肝損傷探討

近年來，已有部分研究證實(shí)了中醫(yī)清肝涼血法治療SALD 的功效。張氏在一項(xiàng)臨床研究中將62 例SALD 患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組及常規(guī)治療聯(lián)合清肝涼血解毒湯中藥治療組，10 d 后比較兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、CRP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、肝功能指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥治療組患者中醫(yī)證候評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分較對(duì)照組改善更明顯（P＜0.05），且CRP、IL-6 及肝酶水平較對(duì)照組下降更多（P＜0.05）［18］，提示清肝涼血法臨床可有效改善SALD 患者肝功能，減少炎癥反應(yīng)。祝氏實(shí)驗(yàn)研究了清熱涼血之犀角地黃湯對(duì)膿毒癥大鼠肝的保護(hù)作用，以盲腸穿孔結(jié)扎術(shù)構(gòu)建膿毒癥SD大鼠模型，以犀角地黃湯干預(yù)，比較各組大鼠血清肝功能、炎癥細(xì)胞因子水平以及肝組織勻漿一氧化氮（NO）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組大鼠肝組織NO、iNOS 表達(dá)水平及MDA 含量明顯低于模型組，SOD 表達(dá)水平明顯高于模型組（P＜0.05）［19］，提示犀角地黃湯能夠保護(hù)膿毒癥大鼠肝功能，降低炎性因子分泌水平。這些研究均說明了以“熱入血分證”作為SALD中醫(yī)辨證思路已為學(xué)界共鳴，而筆者將根據(jù)上述SALD病因病機(jī)論述，進(jìn)一步在此治法基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)破瘀養(yǎng)血，以期盡快恢復(fù)肝之藏血生理功能，及時(shí)調(diào)和氣血，截?cái)嘌肿C病程發(fā)展。

筆者一項(xiàng)前期臨床試驗(yàn)研究采用清胰湯（筆者所在醫(yī)院主治“下焦?jié)狃鲎C”的經(jīng)驗(yàn)方，組方包括生大黃10 g，芒硝10 g，桃仁10 g，當(dāng)歸15 g，苦杏仁9 g，玄參15 g，麥冬10 g）中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺炎，已被證實(shí)療效確切［20］。隨后，筆者臨證納入急診ICU 收治的相關(guān)病例64 例，隨機(jī)非盲分為予常規(guī)治療的對(duì)照組和予常規(guī)治療配合清胰湯的治療組，觀察主要療效指標(biāo)（肝功能）及次要療效指標(biāo)［序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）］變化。結(jié)果表明，治療組較對(duì)照組可以更快地降低總膽紅素水平（P＜0.05），且治療組SOFA 評(píng)分與對(duì)照組比較下降更明顯（P＜0.05）［21］。提示涼血破瘀養(yǎng)血之清胰湯對(duì)血分證SALD 的療效，亦再次為SALD “血分證，熱入血分”的中醫(yī)辨證分型提供了依據(jù)。

清胰湯配伍思路源于承氣湯，但區(qū)別于“攻下泄熱”，本方更傾向于臨證中以急性起病，隨后病邪直入或傳變至下焦，濕熱濁瘀內(nèi)阻，正虛邪戀，逐漸耗傷臟腑營(yíng)陰，遷延不愈的病機(jī)階段。方中除大黃、芒硝為溫病常用泄熱涼血之品外，配伍桃仁活血破瘀以調(diào)暢血脈，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血以充盈肝血，玄參清營(yíng)滋陰以祛血分之熱，麥冬滋陰生津以促新血津液化生，苦杏仁降氣通腑以排瘀外出，具有“泄熱涼血之余，兼顧破瘀養(yǎng)血”之功效，十分契合上述對(duì)SALD 中醫(yī)治則治法的描述，具有“舊方新用”的潛在運(yùn)用價(jià)值，以此臨床提出以涼血破瘀養(yǎng)血法運(yùn)用清胰湯治療血分證SALD。

3 結(jié) 語

近年來，一系列圍繞抗感染或抗炎癥介質(zhì)治療膿毒癥的臨床試驗(yàn)未獲得理想結(jié)果，人們逐漸意識(shí)到免疫功能紊亂的問題受到了忽視［8］。研究表明，膿毒癥免疫反應(yīng)呈動(dòng)態(tài)變化，初期的過度促炎狀態(tài)會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變到后期的免疫失能狀態(tài)［22］。由于免疫過度和免疫抑制之間的平衡在每個(gè)患者的疾病過程中均不相同，其具體機(jī)制復(fù)雜，干預(yù)策略仍不明確。因此，膿毒癥的防治研究已從單純抗炎轉(zhuǎn)向如何恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，以調(diào)節(jié)免疫平衡為特征的新方法探討成了膿毒癥研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和挑戰(zhàn)。肝臟作為機(jī)體重要的實(shí)體免疫器官，是拮抗全身炎癥反應(yīng)的主要場(chǎng)所之一，對(duì)SALD 的早期識(shí)別與及時(shí)干預(yù)，或是調(diào)節(jié)膿毒癥患者免疫環(huán)境具有較大的潛力［23］。

綜上，筆者基于葉天士溫病衛(wèi)氣營(yíng)血辨證理論，認(rèn)為膿毒癥所致器官功能障礙已進(jìn)入營(yíng)分證或血分證辨證階段，以此針對(duì)性地運(yùn)用回顧性研究具體觀察SALD患者相關(guān)中醫(yī)證候要素，總結(jié)出SALD 可辨證為“溫病，血分證”，并發(fā)現(xiàn)SALD 患者大多處于“熱入血分”的血分證辨證階段，以血熱耗血為病機(jī)特征，以瘀血為關(guān)鍵病理因素。目前，相關(guān)研究已證實(shí)了清肝涼血治法治療SALD 的功效，在此基礎(chǔ)之上，筆者進(jìn)一步提出應(yīng)配合“破瘀養(yǎng)血法”以期恢復(fù)肝之蓄血，及時(shí)“截?cái)唷毖肿C發(fā)展的新的治法思路，并以筆者所在醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)方“清胰湯”作出初步臨床驗(yàn)證，印證了筆者對(duì)SALD的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)及治法思路，細(xì)化了膿毒癥相關(guān)器官障礙的中醫(yī)內(nèi)涵，為涼血破瘀養(yǎng)血法治療SALD的進(jìn)一步臨床及實(shí)驗(yàn)研究作出先導(dǎo)基礎(chǔ)。