席雪瑤，高亞男，王加啟，鄭楠

（中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶及奶制品質(zhì)量安全控制重點實驗室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估實驗室，北京 100193）

國家衛(wèi)健委2018年發(fā)布的《中國居民骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查報告》顯示，我國低骨量人群龐大，40～49歲人群低骨量率達到34.0%，50歲以上人群低骨量率為57.4%，針對骨質(zhì)流失問題，在2021年1月和2月分別召開的世界神經(jīng)外科學會聯(lián)合會（WFNS）脊柱委員會會議上均達成這樣的共識，即口服鈣（Calcium，Ca）是預防骨質(zhì)流失的有力干預措施[1]。Ca能夠影響骨骼健康是廣為人知的，但是鍶（Strontium，Sr）作為一種同樣重要的元素，其對骨骼健康的重要性卻一直未被充分認識。現(xiàn)有研究已證實Sr和Ca具有高度相似性，故Sr在各種細胞內(nèi)過程中常常可以取代Ca[2]。Sr在人體內(nèi)以Sr離子形式存在，含量約320 g，99%存在人體硬組織如骨骼中，在人體內(nèi)質(zhì)量分數(shù)不低于0.05%，為人體的必需元素[3,4]。已有研究證實Sr具有雙重成骨作用，即同時具有刺激成骨細胞和抑制破骨細胞活性的成骨潛力[5]。除此以外，近年來的研究還表明Sr還在抗炎、抗菌、抗癌、鎮(zhèn)痛等方面具有活性效果。

20世紀70年代的報道顯示有研究者將Sr的毒性定義為主要的關注點，結果顯示Sr攝入過量可能導致低血鈣癥和佝僂病的發(fā)生[6,7]，但Sr作為一種對人體的健康功效具有深遠意義的微量元素其每日攝入是不可或缺的，然而當前我國對Sr的限量攝入標準尚不明確，那么在Sr的攝入方面要達到安全性好、副作用小的目的無疑是通過飲食這一途徑，含鍶食品在日常生活中較含鍶藥物具有接觸頻率更高，原料更易獲得的優(yōu)點。根據(jù)美國地質(zhì)調(diào)查局（USGS）的數(shù)據(jù)顯示，全球Sr已探明儲量最少在6 230萬t以上，其中中國的產(chǎn)量排名位于全球前三，這表明我國擁有較為豐富的Sr資源，富鍶產(chǎn)品的研發(fā)極具前景。本文將對高發(fā)骨科疾病進行簡介，聚焦Sr于骨骼的作用機制以及富鍶食品的研發(fā)現(xiàn)狀進行綜述，以期為未來向民眾科普鍶于骨骼的健康知識，富鍶食品的研發(fā)以及應用提供更多參考依據(jù)。

1 常見骨科疾病發(fā)病類型

在門診患者中，骨科損傷很常見[8]，骨科疾病如骨關節(jié)炎、骨腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、慢性炎癥等不僅會導致運動障礙、其他軟組織和器官失去保護或造血功能障礙、影響礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)，甚至還會使其他功能發(fā)生失調(diào)[9]，這對人體健康的影響是巨大的。對此，國內(nèi)外對常見高發(fā)骨科疾病做了大量的研究。

1.1 關節(jié)炎

關節(jié)炎（Arthritis）是一種以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，常伴有關節(jié)疼痛、腫脹僵硬、活動受限等癥狀，其患病率隨著年齡的增加而增加，嚴重影響患者的健康和日常生活[10,11]。

常見關節(jié)炎包括骨關節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、銀屑病關節(jié)炎（Psoriatic Arthritis，PsA）和強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）[12,13]，其中骨關節(jié)炎（OA）是各種肌肉骨骼疾病中最常見的膝關節(jié)疾病[14]，多發(fā)于髖、膝等關節(jié)，會為患者帶來巨大的疾病負擔，目前已成為全球排名第二位的致殘疾病[15]，也是成人致殘的主要原因之一[16-18]。軟骨細胞自噬功能障礙常被認為是骨關節(jié)炎中軟骨降解的關鍵發(fā)病機理[19]，但因骨關節(jié)炎病理機制復雜，其發(fā)病機制尚不完全清楚，一般認為與衰老、肥胖、創(chuàng)傷和機械負荷等常見風險因素相關。

一項2020年公布的流行病學結果提示，目前我國＞65歲人群關節(jié)炎整體發(fā)病率已達到驚人的8.1%，且隨著人口結構的轉變，老齡化的增加，患病人數(shù)很可能呈現(xiàn)出繼續(xù)增加的趨勢[20]。

1.2 骨腫瘤

骨腫瘤（Bone Tumours）是發(fā)生于骨骼或其附屬組織（血管、神經(jīng)、骨髓等）中的一種腫瘤。骨腫瘤有良性，惡性之分，良性骨腫瘤容易治愈，預后良好，惡性骨腫瘤發(fā)展迅速，預后不佳，死亡率高[21]。

已知的惡性骨腫瘤包括骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）、尤文肉瘤（Ewing Sarcoma，ES）、軟骨肉瘤（Chondrosarcoma）和脊索瘤（Chordoma）等[22]。需要引起注意的是，原發(fā)性惡性骨腫瘤雖然僅占所有人類癌癥的不到1%[23]，但惡性程度較高，易致殘，患病類型以骨肉瘤最為常見，其次是尤文肉瘤和軟骨肉瘤[24]，骨肉瘤常好發(fā)于兒童和年輕人[25]，其發(fā)病機制較為復雜，前期研究表明其最關鍵的途徑有Notch通路，經(jīng)典Wnt通路，NF-κB（Nuclear Factor Kappa-B）通路等[26]。為了有效區(qū)分骨肉瘤與其他原發(fā)性骨腫瘤，Barger等[27]對免疫組織化學標記物如堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）、骨連接蛋白（Osteonectin，ON）、骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）等的能力進行了評估，結果顯示這幾種抗體都對骨肉瘤的檢測表達高度敏感。

早些年間骨肉瘤的治療方法通常是多種藥物強化治療和手術切除聯(lián)合治療，但近幾年來隨著研究的深入，該方案已被證明具有顯著的藥物毒性以及復發(fā)率，可能導致患者二次遭受疾病的折磨，故而探索惡性骨腫瘤的發(fā)病機制為防癌治癌提供科學支撐，從而減輕患者痛苦是迫在眉睫的[28,29]。

1.3 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量減少和骨骼松質(zhì)微結構改變?yōu)橹饕卣?，伴隨著退化性骨質(zhì)流失，繼而可能導致骨折的疾病[30,31]。

OP主要分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，其中與絕經(jīng)和衰老相關的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病[32]。目前，大約有900萬美國成年人患有OP，預計到2030年，這些數(shù)字將增加到1 190萬[33]，且隨著年齡的增加該病的發(fā)生率也會越來越高，絕經(jīng)后的女性發(fā)生率尤其較高，故而女性被建議從65歲開始篩查OP[34,35]。OP常常引發(fā)諸多不良后果如肌肉力量下降、脆性骨折率升高等，據(jù)預測2040年我國年脆性骨折患病率將增加135%，到2050年我國因OP引起的骨折人數(shù)將近600萬，相應的醫(yī)療費用可高達1 745億元[36,37]。OP作為一項全球公共衛(wèi)生問題，如果其發(fā)病率和醫(yī)療保健費用繼續(xù)呈現(xiàn)增加趨勢，有可能會在未來給世界經(jīng)濟帶來嚴重負擔[38]。

Iwamoto等[39]提示當前OP的治療仍是以藥物治療和功能鍛煉為主，抑制破骨細胞分化和促進成骨細胞增殖是其主要思路。當前用于骨質(zhì)疏松的藥物主要關注點在骨吸收的抑制或者骨形成的促進的單方面作用[40]，因此，尋找一種能夠發(fā)揮雙重成骨作用的藥物至關重要。

1.4 其他

除上述疾病外，近些年來骨科疾病方面同樣聚焦了其他的大量研究。Sposen等[41]發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭患者常伴隨腎性骨病如甲狀旁腺骨病等，而在選擇透析治療的患者中該病的患病率可能達到63%，且骨骼狀態(tài)往往會隨著血液透析時間的推移而惡化；Lou等[42]以1 566名女性和1 382名男性作為樣本，通過磁共振成像技術（MRI）來對腰椎間盤退變進行評估，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女椎間盤退變趨勢明顯；Mokhtari等[43]認為軟骨發(fā)育不全是基于FGFR3基因突變的罕見遺傳疾病，一項以1 374名患者（48.8%為女性）為原發(fā)性軟骨發(fā)育不全隊列的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，該病除表現(xiàn)為身材矮小骨骼發(fā)育不良外，還可能導致心血管疾病、疼痛、體重過重和睡眠呼吸暫停等不良健康后果。由此可見，骨科疾病對人體的危害不僅僅表現(xiàn)在疾病本身，其可能帶來的潛在威脅患者生活的并發(fā)癥也不容小覷。

骨骼健康取決于骨骼形成和吸收之間的平衡，在這種代謝平衡中破骨細胞和成骨細胞起到重要作用[44]，該平衡一經(jīng)打破，各種骨骼疾病極有可能接踵而至[45]。應該引起重視的是，大量的臨床和實驗研究已經(jīng)證實飲食攝入，體育鍛煉，日曬，肥胖和生活方式如酗酒和吸煙等（圖1）都可能對骨骼產(chǎn)生影響[46-49]，而這些因素往往為人們所忽視，現(xiàn)實情況是當骨缺乏癥狀被診斷出時，最好的治療機會通常已經(jīng)消逝[50]。因此，深入研究骨代謝的機理并向民眾及時科普骨骼健康知識對于優(yōu)化青少年時期的骨骼發(fā)育和規(guī)避晚年骨科疾病可能導致的可怕后果至關重要。

圖1 綜合因素對骨骼的影響及可能病變Fig.1 Effects of combined factors on bone and possible lesions

2 Sr對骨代謝的作用機制

必需營養(yǎng)素Ca在骨骼健康方面能夠發(fā)揮重要作用已經(jīng)成為共識[51]，但和Ca同屬于第ⅡA主族的Sr的機理研究卻長期為人們所忽視。直到1870年，Sr首次被觀察到可以自然地融入到喂食小劑量Sr鹽的動物的骨骼中[52]，這種特殊的堿土金屬才引起了人們的重視，伴隨研究的深入人們逐漸認識到Sr是一種像Ca這樣的親骨元素，其不僅表現(xiàn)在加入骨骼的速率與Ca非常相似，而且在人體內(nèi)的代謝情況也與Ca極其相似[53]。

Sr與Ca的濃度在影響骨再生方面存在雙重性，種種研究結果表明Ca/Sr的比率而不是Sr的絕對水平在促進骨形成和抑制骨吸收過程中起調(diào)節(jié)作用。一項體外實驗結果顯示在Ca濃度為1.8 mmol/L的情況下，Sr可能通過降低堿性磷酸酶的活性和抑制骨鈣素的吸收來抑制成骨細胞的功能；相反，高Ca濃度（9 mmol/L）會增強骨再生效果。這一結果與模擬骨組織中的高鈣濃度微環(huán)境和皮下部分的低鈣濃度的體內(nèi)動物模型的結果也是相吻合的，即Sr在用低劑量Ca處理時會抑制骨再生，但高劑量Ca處理時卻能促進骨再生[54]。Morohashi等[55]發(fā)現(xiàn)當大鼠接受每天87.5 μmol的Sr時，骨骼中的Ca含量會顯著增加，但Sr劑量高達10倍時則會導致骨Ca含量的降低和低鈣血癥，這與另一項靜脈注射高劑量Sr2+的研究結果也是相一致的[56]，發(fā)生這些情況的原因可能與腸道和腎小管中的Sr與Ca的競爭吸收/重吸收所導致的鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂有關[57]。以上的證據(jù)都表明，Sr和Ca于骨骼健康都可以發(fā)揮重要作用，但只有當Sr和Ca的比例在生物體內(nèi)處于穩(wěn)態(tài)或在某狹窄范圍內(nèi)波動時，才能對骨骼發(fā)揮有益的生物學功效。

前期研究已經(jīng)證實Sr是一種通過協(xié)調(diào)成骨細胞和破骨細胞間的平衡以調(diào)節(jié)骨轉換、維持骨骼穩(wěn)態(tài)的關鍵生物活性元素[14,58,59]。綜合前人研究，下面主要針對Sr對骨骼的雙重作用機制（圖2）進行討論。

圖2 Sr對成骨細胞和破骨細胞的分子機制Fig.2 Molecular mechanism of strontium on osteoblasts and osteoclasts

2.1 鈣感應受體

Sr在體外發(fā)揮刺激成骨細胞功能的同時也能抑制破骨細胞功能，研究最多的指導這種反應的細胞機制涉及G蛋白偶聯(lián)受體鈣敏感受體，又名鈣感應受體（Calcium-Sensing Receptor，CaSR）[53]。CaSR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR），它的結構包括1個胞外（n端）結構域（配體結合位點），7個跨膜結構域和1個胞內(nèi)（c端）結構域[60]。CaSR可以維持我們體內(nèi)適當?shù)腃a離子穩(wěn)態(tài)，其機制發(fā)生主要是通過參與甲狀旁腺控制甲狀旁腺激素的分泌和調(diào)節(jié)腎小管中Ca離子的重吸收[61]。

CaSR已被證明可以控制關鍵的細胞功能，以響應部分二價陽離子的結合，如Ca2+、Sr2+等[62]。Borciani等[63,64]基于此做了相關研究，發(fā)現(xiàn)在Sr的刺激下CaSR主要通過兩種方式刺激骨骼的重塑，其不僅可以直接調(diào)控骨細胞功能，使其發(fā)生生長、分化和凋亡等，也可以間接激活CaSR從而啟動一系列信號傳導，導致破骨細胞凋亡和成骨細胞分化，從而達到增強骨組織的目的。Hamdy等[65]在體外實驗中使用不同濃度Sr2+（≤30 mmol/L）處理兔的成熟破骨細胞，證明Sr2+可以在CaSR的介導下呈劑量依賴性地刺激成熟破骨細胞的凋亡；Min等[66]采用MC3T3-E1小鼠胚胎成骨細胞進行驗證以后就Sr對骨骼的作用是通過CaSR介導達成了共識。以上種種研究皆可證實CaSR在Sr參與刺激骨形成與抑制骨吸收耦合的雙重機制中發(fā)揮了重要的作用。

2.2 干細胞

間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是從胚胎（如臍帶）和成熟來源（如脂肪組織和骨髓）中分離出來的多能干細胞[67]，其依賴不同的信號轉錄途徑分化成不同的細胞，如成骨細胞，軟骨細胞，脂肪細胞甚至成肌細胞，因此被認為是一種多能細胞[68,69]。

前期研究表明，Sr在干細胞的成骨分化過程中起著至關重要的作用，這一觀點在體外和體內(nèi)實驗中均得到了證實[70]。Li等[71]將人的BMSCs暴露于0.1和1.0 mmol/L的雷奈酸鍶（Strontium Ranelate，SrR）條件下，發(fā)現(xiàn)能夠顯著增加成骨基因ALP、骨唾液蛋白（Bonesialoprotein，BSP）和骨鈣素（Osteocalcin，OCN）的mRNA水平；Fan等[72]使用大鼠顱骨缺損模型來評估Sr的成骨潛力，其組織學和計算機斷層掃描結果顯示，大鼠體內(nèi)重塑的骨骼數(shù)量呈現(xiàn)出明顯增加趨勢，從體內(nèi)實驗角度證實了Sr可以增強MSCs的成骨分化。

有研究報道Sr不僅對BMSCs的成骨分化具有誘導作用，對其他來源的干細胞也能發(fā)生相似的效應。Aimaiti等[73]為探究人類脂肪干細胞（hASCs）中骨誘導效率的劑量反應關系，選擇（25～500 μmol/L）Sr對其進行誘導，發(fā)現(xiàn)細胞外Ca沉積以及成骨基因RUNX2（Runt-Related Transcription Factor 2），Ⅰ型膠原蛋白（Type Ⅰ Collagen，PⅠNP），ALP的表達均有所升高，這表明Sr促進了hASCs的成骨分化。但需要注意的是，雖然在較低Sr濃度下hASCs的成骨分化被促進，但在較高劑量下，Sr可能會導致hASCs的凋亡，ERK1/2信號通路被認為在此凋亡過程中起到重要作用。

近來還有研究表明Sr鹽除了能夠刺激間充質(zhì)干細胞的成骨分化以外，可能對其他祖細胞也具有骨生成的誘導能力，這說明Sr的功能作用是多元化的[74]。

2.3 成骨細胞

適當?shù)墓侵厮苁怯蓛煞N相反的機制之間的平衡而維持的：骨形成和骨吸收，其中成骨細胞主要負責骨細胞間物質(zhì)成分的產(chǎn)生，參與骨形成的過程。成骨細胞是來自多能間充質(zhì)干細胞的單核特化細胞[75]，骨骼發(fā)育和出生后的穩(wěn)態(tài)依賴于成骨細胞的適當分化和活性。

轉錄因子Runt相關轉錄因子2是Runt家族的一員，在成骨細胞的整個分化過程中均有表達，而且在誘導間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞中起到主要的調(diào)控作用[76]。Runx2由Runx2基因編碼，該基因也參與誘導骨基質(zhì)蛋白基因的表達，如骨鈣素、PⅠNP和BSP等[77]。在一項體外實驗中，將U-33前成骨細胞暴露于SrR中，發(fā)現(xiàn)Runx2的表達顯著增強[78]，同時Songlin等[79]用氯化鍶（Strontium Chloride，SrCl2）（0～3 mmol/L）處理小鼠顱頂前骨細胞MC3T3-E1細胞，在24 h后收集條件培養(yǎng)基，發(fā)現(xiàn)骨細胞中骨保護素（Osteoclastogenesis Inhibitory Factor，OPG）mRNA表達和蛋白質(zhì)分泌量顯著增加，證明了Sr在成骨細胞中可以發(fā)揮作用。此外，p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen-Activate Protein Kinase，p38 MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）以及經(jīng)典WNT通路等也可以調(diào)控Runx2的轉錄活性[80]。

Sr顯示通過激活多種信號通路使關鍵成骨基因的表達增加。Wnt信號通路是調(diào)節(jié)BMSCs成骨分化的主要途徑，SrR誘導了典型和非典型Wnt蛋白的表達，而使用Wnt抑制劑后，這種作用被消除[81]。同時有研究表明使用0.25 mmol/L的SrR誘導SD大鼠的BMSCs，結果顯示出比對照組更強的軟骨形成能力，實驗結論證明通過抑制Wnt/β-catenin信號通路并促進大鼠股骨缺損的軟骨再生可以促進BMSCs的軟骨分化[82]。

先前的研究提出，Sr可能像Ca一樣，增強大鼠肉瘤基因（Rat Sarcoma，RAS）/MAPK信號通路。Peng等[83]選擇小鼠胚胎來源的間充質(zhì)干細胞C3H10T1/2細胞使其在有SrCl2的培養(yǎng)基中暴露后提取總蛋白，發(fā)現(xiàn)處理后的細胞中的ERK1/2和p38 MAPK磷酸化水平有所增加。RAS作為ERK1/2和p38的上游調(diào)控因子被Sr激活，進而他們使用了siRNA靶向敲除Ras后發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制Sr介導的成骨標志物如Runx2的表達，從而證明了這種作用依賴于Ras/MAPK信號通路，這同樣在人胚胎腎HEK293細胞中也得到了證明[84]。

Sr還能刺激成骨細胞中的活化T細胞核因子c1（Nuclear Factor of Activated T-cells，Cytoplasmic 1，NFATc1）信號通路[85]，F(xiàn)romigué等[81]使用小鼠MC3T3-E1和原代小鼠成骨細胞，發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（一種具有磷酸酶活性的蛋白質(zhì)）抑制劑能夠減弱成骨細胞復制和SrR誘導的成骨細胞表型標志物Runx2、ALP和PⅠNP的表達，說明SrR能夠增加成骨細胞中的NFATc1反式激活，證實了Sr能激活成骨細胞中的NFATc1信號傳導，其機制是Sr激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，它通過去磷酸化作用于NFATc，在非活性狀態(tài)下，該轉錄因子在細胞質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)，但在被鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶激活后，它易位到核[86]，在那里它附著在Runx2和ALP基因上，促進成骨生成并增加它們的表達[85]。

種種研究表明，含有Sr鹽的藥物具有改變骨平衡以實現(xiàn)骨合成的能力，在Sr的作用下可以觀察到骨骼質(zhì)量增加與骨微結構改善等積極現(xiàn)象，許多常見骨科疾病如骨折、骨質(zhì)疏松等的發(fā)生率都隨Sr的攝入呈現(xiàn)降低趨勢且呈現(xiàn)劑量依賴性[87]。

2.4 破骨細胞

破骨細胞是由多個抗酒石酸磷酸酶（Tartrate Resistant Acid Phosphatase，TRAP）陽性的源自造血干細胞的循環(huán)單核前體細胞融合形成的多核巨細胞[88,89]，它在骨穩(wěn)態(tài)中擔任骨吸收的功能，溶解骨成分并進行吞噬，其具體吞噬過程主要是通過含有分泌型溶酶體和肌動蛋白環(huán)的褶皺緣進行的[90]。

一項使用SrR對來自顱骨的原代小鼠成骨細胞和破骨細胞進行治療的實驗證實了骨中的雙重作用模式，Sr治療已被證明可以劑量依賴性地減少破骨細胞的生成，實驗結果說明Sr通過對成骨細胞分化和功能的積極作用刺激骨形成，并通過破壞肌動蛋白細胞骨架組織來降低破骨細胞分化和功能[91]。

核轉錄因子κB受體活化因子（Receptor Activator of NF-κB，RANK）/核轉錄因子κB受體活化因子配體（Receptor Activator of NF-κBLigand，RANKL）/OPG通路是調(diào)節(jié)破骨細胞成熟以防止骨質(zhì)流失的關鍵通路[92]，RANKL是一種由成骨細胞前體細胞、成骨細胞和骨細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是RANK受體的配體，該受體存在于破骨細胞及其前體的表面[93]。OPG和RANK都是腫瘤壞死因子受體超家族（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily，TNFRSF）的成員，它們通過競爭RANKL來調(diào)節(jié)破骨細胞的形成和功能。RANKL通過RANK激活促進破骨細胞發(fā)育，而OPG通過隔離RANKL來抑制這一過程[94]。有研究發(fā)現(xiàn)Sr降低了誘導破骨細胞分化的RANK的水平，表明Sr可能直接抑制破骨細胞的分化[95]。Zhu等[96]通過體外實驗證明了Sr通過阻斷RANKL誘導的NF-κB通路激活而損害破骨細胞生成，同時骨髓源性巨噬細胞中破骨細胞形成、破骨細胞生成相關基因表達、破骨細胞骨吸收均有所下降且呈劑量依賴性。

除此以外，仍有許多研究證明Sr對破骨細胞的調(diào)控存在其他機制。Blair等[97]研究發(fā)現(xiàn)除RANKL以外的腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）（包括TNF-α和TRAIL）可修飾RANK信號傳導。Sun等[95]使用Sr對小鼠顱頂前骨細胞MC3T3-E1細胞進行處理，發(fā)現(xiàn)增強了低密度脂蛋白受體相關蛋白6（LRP6）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）/OPG信號通路，而該信號傳導途徑可能負責調(diào)控破骨細胞生成，因為OPG、RANK存在對RANKL的競爭性結合作用，從而證明了鍶間接抑制RANKL誘導的破骨細胞分化。同時，RANKL與RANK結合觸發(fā)信號級聯(lián)，也可以激活NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇三激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Protein Kinase B，Akt）通路，刺激破骨細胞生成[98]。

綜上，Sr在維持骨代謝平衡時可以發(fā)揮雙重作用，即同時發(fā)揮促進成骨細胞介導的骨形成和抑制破骨細胞介導的骨吸收已經(jīng)得到了廣泛的證實，此外，Sr對BMSCs增殖和分化、血管形成等均有促進作用[5]。Marx等[53]認為在這種耦合作用下骨骼可以直觀表現(xiàn)為骨體積、皮質(zhì)骨厚度、骨小梁數(shù)量的增加以及骨小梁分離度的減小，這意味著骨骼微結構的改善、骨礦物質(zhì)密度的增長、骨生物力學性能的加強。盡管SrR、SrCl2、檸檬酸鍶（Strontium Citrate，Sr-citrate）、葡萄糖酸鍶（Strontium Gluconate，GluSr）早已在大量的動物實驗中被使用，但目前在人體中應用較多的還是SrR（表1）[99-107]。

表1 Sr對骨骼健康的影響Table 1 Effects of strontium on bone health

3 食品型鍶制品的現(xiàn)狀及開發(fā)

前文中提到的藥物SrR雖已被廣泛應用，但因其是一種非天然的人工合成化合物，不能被人體主動代謝，只是被動地排出體外，因此其效果和安全性不如天然Sr鹽類[112]。骨骼是一種富含人體內(nèi)90%以上Sr元素且在不斷代謝的活體組織，每天都有礦物質(zhì)的流失，所以通過飲食來補充Sr是必要的，且最好以天然Sr化合物形式補充[112,113]。因此，人們正在逐步朝通過生產(chǎn)富集Sr的食物從而使人能夠通過正常膳食就能補充這種有益元素的方向前進。

3.1 開發(fā)富鍶食品的必要性

Sr在人體中發(fā)揮著重要的作用，除了本文所述Sr作用于骨骼的機制以外，Tang等[114]發(fā)現(xiàn)Sr可能在妊娠高血壓的發(fā)病機制中發(fā)揮潛在的保護作用，Loren等[115]發(fā)現(xiàn)10 mmol/L的Sr能夠有效刺激小鼠孤雌生殖卵母細胞活化和囊胚發(fā)育，Ko?odziejska等[116]指出Sr還與精神抑郁、老年癡呆癥、癌癥等疾病發(fā)病相關。同時，一項流行病學調(diào)查顯示飲水中Sr含量水平可能和多種心血管疾病發(fā)病率、心臟病病死率呈現(xiàn)負相關[117]。值得一提的是，現(xiàn)有的研究證實至少有34種疾病與體內(nèi)Sr含量的減少有關[118]，這提示科學應用Sr的生理調(diào)節(jié)作用對某些疾病進行預防或治療可能是具有非凡意義的。

然而一項關于中國地區(qū)的Sr攝入量研究顯示中國人從食物中攝取的Sr普遍不足，平均攝入量僅為國際輻射防護委員會（ICRP）參考人推薦值的44%[119]。作為人群主要攝Sr來源的一項礦泉水調(diào)研顯示我國不同地區(qū)天然淡水含Sr量跨度較大，最低至13 μg/L，高可達300 μg/L，雖然平均值為119 μg/L，但較發(fā)達國家來說這個數(shù)值并不樂觀，在一定程度上反映出我國個別省市人民可能存在因地理位置、飲食習慣等原因?qū)е耂r攝取不足的情況[120]。為了消除缺乏Sr元素給我國人民帶來的健康影響，進一步開發(fā)Sr資源并對富鍶食品進行研發(fā)是必要的。

3.2 天然食品中的Sr含量

Sr在地殼中的含量極為豐富，是一種僅次于Ca的堿土金屬[18,121]。人體日常攝入Sr的主要途徑是飲用水和食品，有分析研究表明因為食物種類的不同，其Sr含量差別巨大，常見魚類和海鮮中的平均Sr含量為9.56 μg/g，各種肉類平均Sr含量為1.20 μg/g，牛奶為0.50 μg/g，谷物和蔬菜中分別為5.04 μg/g和2.12 μg/g[122]。同時，Varo等[123]為分析芬蘭食品中的Sr含量，根據(jù)國家食品消費統(tǒng)計數(shù)據(jù)估算了每日平均Sr攝入量為每人1.9 mg/d，其中最重要的來源是乳制品（35%），蔬菜和水果（32%）。

飲用水作為日常生活中最易得到的Sr來源引起了各國研究人員的關注，一項以日本大阪超市里33個品牌天然礦泉水為樣本的調(diào)查顯示Sr的平均值為0.90 mg/L[124]，在德國908個礦泉水樣本中的Sr平均含量為0.54 mg/L[125]，而我國國標（GB 8537-2018）中規(guī)定飲用天然礦泉水中Sr的含量為≥0.2 mg/L，由此可見當前世界范圍內(nèi)對Sr的限量標準尚未完全明確，各國對于Sr的允許添加量并不統(tǒng)一甚至差異較大。值得注意的是，Melnyk等[126]發(fā)現(xiàn)在食物制備中使用含有溶解Sr的自來水也會影響該元素的膳食暴露水平，故在含飲食的評估中，應考慮將用含Sr水制備的食物中的Sr含量也納入食物總Sr含量的一部分。

3.3 富鍶食品的研究現(xiàn)狀

當前市場上已獲得上市許可并可流通的含鍶食品還是比較匱乏，截至目前我們所得知明確標注含有Sr的產(chǎn)品只有一部分礦泉水，如依云、昆侖山、巴黎水、巴馬泉等品牌，但其也并未將Sr元素作為產(chǎn)品賣點。

除上述礦泉水外，國內(nèi)在Sr元素的食品研發(fā)方面目前聚焦較多的是各大高?；蚩蒲性核c富鍶地區(qū)當?shù)卣?lián)合打造的富鍶農(nóng)產(chǎn)品，如貴州省道真縣的硒鍶茶、山東省沂源縣的富鍶蘋果、甘肅省臨澤縣的富鍶黑小麥、山西省靈丘縣的富鍶水稻等，目前我國已知已申請專利的富鍶食品有富鍶食鹽、富鍶薯類粉條、富鍶淀粉、高鍶金針菇、富鍶豆芽[112,127-131]等，見表2。

表2 富鍶食品研發(fā)現(xiàn)狀Table 2 Status of research and development of strontium-rich foods

在現(xiàn)代社會，農(nóng)民和生產(chǎn)者正在摸索更合適的基于農(nóng)藝和加工的策略來生產(chǎn)高質(zhì)量的富鍶食品，生物強化是生產(chǎn)富鍶產(chǎn)品的有效途徑，但在加工過程當中常規(guī)加工方法如加熱、研磨等是否會降低Sr含量還不得而知。除此以外，環(huán)境條件、農(nóng)業(yè)實踐等都可能對動植物產(chǎn)品中的Sr含量產(chǎn)生影響。因此，為了提高Sr的含量和生物可利用性，我們需要利用高新技術生產(chǎn)富鍶食品，同時優(yōu)化富鍶食品的深加工，人類在最大限度地從食品中獲得Sr這種微量元素方面仍有很長的路要走。

4 結語

Sr在人體生物學上的功能尤其是在骨骼方面的雙重成骨作用是顯而易見的，在人口老齡化時代，與老齡相關的骨科疾病與高發(fā)病率、高死亡率、醫(yī)療保健資源的財務成本以及這些損傷對健康系統(tǒng)造成的社會和經(jīng)濟影響緊密連接，因此這種意義顯得更為重要。

目前Sr全部的生物學功能、作用機制和限量標準尚未完全明確，這可能是導致富鍶產(chǎn)品種類單一，質(zhì)量良莠不齊的原因；同時由于Sr的深入研究和科普宣傳還很匱乏，使得富鍶食品的發(fā)展受到很大程度上的限制。因此Sr在人類健康中的作用以及富鍶食品的開發(fā)仍需要進一步的探究，為Sr在營養(yǎng)學上的應用提供更多重要的理論依據(jù)。