查偉鋒,溫偉為,王 穎,單筠筠

0 引言

隨著科學技術的發(fā)展,抑制腫瘤生長的新型藥物正在被廣泛應用于臨床,其中最受歡迎的是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制劑、程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑和程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)抑制劑。這些藥物可以有效地控制腫瘤增長,從而大大提高患者的存活率。信迪利單抗具備抗IgG4單克隆特異性,能夠與PD-1結合形成穩(wěn)定的絡合物,阻斷PD-1與其配體(PD-L1、PD-L2)相互作用而發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管信迪利單抗抗腫瘤效果明顯,但其可能引起T淋巴細胞失衡,從而引發(fā)一系列的免疫相關不良反應(Immune-related adverse events,irAEs),甚至會對機體健康造成不可逆轉的影響。irAEs可發(fā)生于任何組織和器官,不良反應譜廣泛,常累及的器官和系統是皮膚(34%～45%)、肝臟(5%)、胃腸道(<19%)、肺(5%～53%)、骨骼肌/結締組織(15%)及內分泌系統(5%～10%)[1-2]。皮膚是人體最大的器官,受到的影響往往也是最多的。皮膚毒性通常是早期表現,然而,一些患者會在治療結束后出現皮膚副作用[3]。多數情況下,與免疫相關的皮膚副作用較輕,嚴重的副作用少見,其表現形式包括從伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物性皮炎(Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)、急性發(fā)熱性嗜中性皮炎(Acute febrile neutrophilic dermatosis,Sweet病)、斯蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson Syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis,TEN)[4-7]。筆者全程管理救治1例食管癌伴腎轉移使用信迪利單抗6個月后出現中毒性表皮壞死松解癥的患者,經過對患者病史、用藥史以及藥物作用機制的全面分析,發(fā)現信迪利單抗可能會導致嚴重的藥物相關的皮膚副作用,需要引起臨床關注,現報道如下。

1 病例資料

患者,男,58歲,2021年4月3日因“全身皮膚紅斑丘疹伴癢半月余”入院?；颊甙朐掠嗲盁o明顯誘因全身皮膚出現大小不等的瘙癢性紅斑、丘疹,部分紅斑中央呈虹膜樣改變,無水皰、大皰、膿皰等損害,2021年3月19日至當地醫(yī)院住院治療,診斷為“多形性紅斑”,予“甲潑尼龍針40 mg qd靜脈滴注”等治療,2021年3月24日好轉出院。出院后口服甲潑尼龍片(16 mg,bid,服用3 d;16 mg,qd,服用4 d)等治療,停用甲潑尼龍后皮疹再次加重,瘙癢加劇。2021年3月31日和2021年4月2日先后2次至當地醫(yī)院門診就診,以“多磺酸粘多糖乳膏及哈西奈德溶液外用,非索非那定片和雷公藤片口服”治療,皮疹持續(xù)增多?；颊?1個月前因食管癌行手術治療,8個月余前因左腎轉移行左腎切除,7個月前開始行信迪利單抗治療(200 mg,每3周1次,共10個周期),在第8個周期時加用紫杉醇和奈達鉑,末次治療時間是2021年3月18日。信迪利單抗治療3周后,患者面部、頸部間斷出現小片狀淡紅斑,伴有皮屑,外用糖皮質激素藥膏可消退?；颊呒韧幸倚筒《拘愿窝撞∈?0年,每日口服恩替卡韋治療,乙肝病毒DNA拷貝在正常低限。否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病,否認外傷史、輸血史,否認藥物、食物過敏史。入院查體:36.7 ℃,淺表淋巴結未及腫大。頸部、耳、軀干、四肢皮膚散在大小不等的紅斑、丘疹,壓之褪色,邊界尚清,部分皮疹融合成片,背部少許丘皰疹,手足、肘可見綠豆、黃豆大水皰,全身散在抓痕及結痂,無大皰、血皰、膿皰,無糜爛、潰瘍。眼、唇、口腔、生殖器及肛周黏膜未累及。入院診斷:多形性紅斑。暫予“復方甘草酸苷注射液80 ml qd靜滴,抗組胺藥口服等”治療。

入院后病情變化及治療調整:血常規(guī):白細胞4.9×109/L,紅細胞3.31×1012/L,血紅蛋白110 g/L,血小板84×109/L,嗜酸性粒細胞百分比4.3%,嗜酸性粒細胞絕對值0.12×109/L;淋巴細胞分型:CD45+淋巴細胞數800×106/L,CD3+T淋巴細胞600×106/L,CD19+B淋巴細胞85×106/L,CD4+輔助性T淋巴細胞311×106/L;CRP 10.9 mg/L;PCT 0.048 ng/ml;白蛋白31.6 g/L;腫瘤指標、抗核抗體、肝腎功能正常。4月4日,患者出現發(fā)熱,最高體溫38.6 ℃,手足部位新發(fā)皮疹繼續(xù)增多,累及唇黏膜,皮損受累面積小于10%的體表面積,修改診斷為重癥型多形紅斑,停復方甘草酸苷注射液,加用甲潑尼龍注射劑(40 mg,qd)靜脈滴注。4月6日,患者發(fā)熱,最高體溫37.8 ℃,皮疹繼續(xù)增多,累及生殖器黏膜,病情有進一步進展趨勢,增加甲潑尼龍劑量至60 mg,加用人免疫球蛋白(22.5 g,qd)靜滴治療5 d;4月7日,患者體溫正常,無新發(fā)皮疹,皮膚摩擦無松解。4月8日,患者發(fā)熱,最高體溫39.0 ℃,無明顯新發(fā)皮疹,背部部分紅斑摩擦后出現表皮松解。4月9日,患者發(fā)熱,最高體溫38.7 ℃,軀干、上肢表皮松弛,四肢較多水泡,足底大皰,皮損受累面積<10%,診斷調整為SJS。4月10日,患者發(fā)熱,最高體溫38.4 ℃,軀干、四周松弛剝脫面擴大,出現滲出,受累皮膚面積占體表面積的10%～30%,診斷調整為SJS/TEN重疊。4月11-12日,患者體溫正常,皮損范圍及松解、剝脫面積無變化。4月13日,患者體溫正常,背、四肢皮膚出現明顯的松解,剝脫糜爛面顯著增大,受累面積大于體表面積的30%(圖1),診斷調整為TEN,轉皮膚重癥監(jiān)護室層流病房。

圖1 患者下肢(a)及背部(b)大片皮膚松解剝脫

4月13日,給予患者第1次血液灌流,納米銀輔料覆蓋剝脫面。4月15日,給予患者第2次血液灌流,皮疹顏色轉暗,水皰有吸收。4月16日,患者水皰繼續(xù)收干,糜爛面縮小且有新生皮島。4月17日,給予患者第3次血液灌流,水皰基本吸收,剝脫糜爛面繼續(xù)縮小,滲出減少。4月18-21日,患者水泡收干,剝脫糜爛面趨向干燥,大片新生皮島。

4月21日將患者轉回普通病房,將甲潑尼龍劑量減為40 mg,靜滴至5月13日,以甲潑尼龍片12 mg qd口服出院,此時患者全身皮膚剝脫面基本愈合,僅肘、踝等關節(jié)處留有少許創(chuàng)面(圖2)?；颊咴谄胀ú》科陂g體溫正常,轉氨酶輕度升高,白蛋白低于30 g/L,予多烯磷脂酰膽堿護肝、白蛋白補充治療。

圖2 患者治療后四肢皮疹

2 討論

2.1 藥物不良反應關聯性評價 免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor,ICIs)治療過程中,皮膚毒性作為一種與藥物不良反應有關的免疫反應,其發(fā)生率高達30%～50%[8],這一比例在臨床實踐中極具代表性。本例患者在信迪利單抗治療早期即發(fā)生皮膚毒性反應,表現為面部、頸部間斷出現的小片狀淡紅斑,外用糖皮質激素藥膏后消退。在信迪利單抗治療的第9個周期結束后,出現嚴重的皮膚免疫毒性反應,經糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白、血液灌流等治療后,皮疹愈合。從時間順序看,符合藥物致敏后再次接觸發(fā)生嚴重不良反應的一般規(guī)律。有文獻報道,免疫相關皮膚反應一般在開始治療的幾周內發(fā)生,但延遲發(fā)生也不少見,甚至在免疫治療幾個月之后發(fā)生[9]。該患者存在特殊性,即第8個治療周期時加用化療藥奈達鉑和紫杉醇,是否可能為化療藥物引發(fā)的不良反應?根據文獻及藥品說明書可知,奈達鉑的不良反應以骨髓抑制為主,紫杉醇以骨髓抑制和消化系統反應為主,但也有紫杉醇引發(fā)SJS的報道[10]。有學者認為,與化療相關的一般皮膚變化通常是直接毒性作用引起的,并且大多數案例都支持這一觀點[10],而SJS/TEN是明確的免疫反應。經過嚴格的不良反應關聯性評估,結果顯示,信迪利單抗治療6個月后,發(fā)生TEN是很有可能的[11]。

2.2 藥物不良反應發(fā)生的可能機制 信迪利單抗已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準,適用于復雜的經典型霍奇金淋巴瘤患者接受長期的治療,直至無效或出現藥物引起的嚴重不良反應時停藥。目前,ICIs所致irAEs的具體機制仍不明確,但是已經發(fā)現,交叉抗原的共享、免疫系統的非特異性調控、T細胞的多元化是其作用的重要因素[12]。信迪利單抗是一個完整的IgG4單克隆抗體,本身可以被免疫系統視為一種抗原而具有免疫原性,從而產生抗藥物抗體(ADA),這種抗體的存在影響藥物的清除,增加不良反應的同時降低療效[13]。該患者在接受信迪利單抗治療早期即出現1級皮膚免疫反應,第8～10個治療周期時加用紫杉醇和奈達鉑,最終引發(fā)了4級皮膚免疫反應,據此推測,這2種藥物的骨髓抑制作用對免疫系統造成破壞,與信迪利單抗激活T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視、增強抗腫瘤免疫反應相抵觸。隨著抗藥抗體的產生,免疫耐受的平衡被破壞,作用于正常皮膚時,表現出自身免疫樣的炎性反應。

2.3 藥物不良反應防治措施 中華醫(yī)學會皮膚性病學分會藥品不良反應研發(fā)管理中心提出了一項重要的藥品異常反應預警,以幫助患者更好地應對SJS/TEN[14]。

2.3.1 詢問病史 針對患者病情,需詢問病史,判斷可能的誘發(fā)藥物,若進一步證實致敏藥物,可采取以下檢測措施,如斑貼試驗、藥物誘導的T細胞增殖試驗或淋巴細胞因子產生試驗。

2.3.2 評估患者的病情進展 評估患者病情符合SCORTEN(Score of toxic epidermal necrolysis)的SJS/TEN進展期評分體系[15],即經過7項指標的測量,預測出患者的死亡率:①年齡超過40歲;②伴有惡性腫瘤;③心率超過120次/min;④入院時表皮松解面積超過10%體表面積;⑤血尿素氮超過10 mmol/L;⑥血葡萄糖超過14 mmol/L;⑦血碳酸氫根小于20 mmol/L。每項1分,分值越高,死亡風險越大,0～7分對應的死亡率分別為1.2%、3.9%、12.2%、32.4%、62.2%、85.0%、95.1%和98.5%。Guégan等[16]的研究表明,入院前5 d的SCORTEN評分的準確性較高,第3天的評估結果更具價值。該患者58歲、伴惡性腫瘤,各計1分,入院時表皮未松解,其余指標正常,總分2分,對應的死亡率為12.2%;若在診斷SJS時評估,則分值為3分,死亡率為32.4%。

2.3.3 管理和治療 SJS/TEN患者大面積表皮松解剝脫導致體溫調節(jié)失常、電解質失衡、體液丟失、血容量變化及重要臟器損傷等,且皮膚屏障破壞易引起皮膚感染,甚至敗血癥、感染性休克等嚴重并發(fā)癥。為了確?；颊叩陌踩?單獨隔離治療或層流病房很有必要,密切監(jiān)測生命體征,清潔皮膚,關注預后相關指標,如肌酐、血糖、血清尿素氮、降鈣素原、轉氨酶等。臨床上常將糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白、環(huán)孢素及TNF-α抑制劑作為SJS/TEN的系統治療方案[14]。早期采取適當的治療方案,有助于改善患者預后。盡早使用大劑量糖皮質激素可有效抑制炎癥反應,降低患者的預測死亡率[17]。人免疫球蛋白能夠抑制Fas-FasL的作用和細胞凋亡,聯合糖皮質激素,可縮短患者的恢復期,降低死亡率[18],從而達到更好的治療效果。環(huán)孢素具有顯著的免疫抑制作用,能夠有效緩解炎癥。TNF-α抑制劑可阻斷TNF-α和細胞表面受體結合,降低炎癥反應強度。SJS/TEN的預防可通過檢測高風險HLA基因,如針對卡馬西平可篩查HLA-B*1502,針對別嘌醇可篩查HLA-B*5801,對某些藥物誘發(fā)的SJS/TEN進行預測。

3 小結

ICIs的正確使用是決定患者預后的關鍵因素,必須警惕其中潛藏的irAEs危害,特別是重癥皮膚病。信迪利單抗是一種具有潛力的抗癌藥物,已經被廣泛應用于多種癌癥的臨床試驗中,包括非小細胞肺癌、食道癌等。信迪利單抗所引起的irAEs癥狀通常輕微,甚至不需要處理,然而,一旦發(fā)生嚴重反應,可危及生命,需高度重視。本例患者從中等劑量糖皮質激素到大劑量,再聯合靜注人免疫球蛋白,最后給予血液灌流治療,最終病情控制,痊愈出院。及早識別irAEs并大劑量使用糖皮質激素,早期聯合包括靜注人免疫球蛋白、TNF-α抑制劑在內的藥物,必要時予血液灌流或血漿置換治療,可改善預后。