吳玉佩,尹岳松,方靈芝,張麗娜

0 引言

信迪利單抗是一種高選擇性全人源IgG4單克隆抗體[1],是中國國產的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs),已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準,用于治療經典霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌[2]。信迪利單抗常見的不良反應包括肺炎、腹瀉、結腸炎、肝炎、腎炎、內分泌疾病、皮膚不良反應、輸液反應等[3]。本文通過1例應用信迪利單抗后出現甲狀腺功能減退繼發(fā)大量心包積液的案例,探討免疫相關性甲狀腺功能減退以及甲狀腺功能減退性心包積液的發(fā)生特點、臨床表現及處理原則,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,72歲,于2020年5月診斷為“胃癌伴淋巴結轉移”,組織活檢提示為印戎細胞癌及低分化腺癌。患者既往高血壓病史5年,無內分泌疾病病史,無食物、藥物過敏史。于2020年6月5日至2020年11月6日接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療7個周期,化療后出現重度骨髓抑制,給予聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子升白細胞、重組人血小板生成素注射液升血小板及輸注血小板治療后好轉。在第3周期、第6周期化療前,對患者進行全面復查,療效評價為部分緩解(Partial remission,PR)。

胃底活檢組織免疫組化染色(2020年12月):MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+),HER-2(0);行PD-L1檢測PD-L1(CPS):1.36。結果提示,患者不適合免疫治療單藥維持治療,且無應用靶向藥物指征,可選擇免疫治療聯(lián)合化療。經家屬同意后,患者于2020年12月17日開始接受靜脈滴注信迪利單抗(200 mg,d1,q21d)聯(lián)合口服替吉奧(60 mg,bid,d1-14,q21d)全身治療。治療前監(jiān)測甲狀腺功能:總三碘甲狀腺原氨酸(Total triiodothyronine,TT3)2.1 nmol/ml(正常參考值:1.3～3.1 nmol/ml),總甲狀腺素(Total thyroxine,TT4)124.7 nmol/ml(正常參考值:66～181 nmol/ml),游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)4.12 pmol/ml(正常參考值:3.1～6.8 pmol/ml),游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)14.81 pmol/ml(正常參考值:12～22 pmol/ml),促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)1.04 μIU/ml(正常參考值:0.27～4.2 μIU/ml),甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)96.15 IU/ml(正常參考值:0～34 IU/ml)。檢查結果顯示,除TPOAb高于正常值外,其余均正常?；颊哂诘?個周期治療前復查甲狀腺功能(2021年2月21日),提示:TT3 1.01 nmol/ml,TT4 37.36 nmol/ml,FT3 2.35 pmol/ml,FT4 6.18 pmol/ml,TSH 12.92 μIU/ml,TPOAb 395.3 IU/ml。患者同時出現乏力的癥狀,臨床考慮為信迪利單抗所致的甲狀腺功能減退,給予左甲狀腺素鈉片(25 μg,qd)替代治療,5 d后加量至37.5 μg/d。2021年2月25日、2021年3月22日、2021年4月16日患者繼續(xù)接受靜脈滴注信迪利單抗聯(lián)合口服替吉奧治療3個周期,于第5個周期治療前(2021年5月11日)復查,FT3、FT4和TT3、TT4均已恢復至正常范圍。2021年6月10日完成第6個周期治療,療效評價為疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD),總體評價為PR。后續(xù)患者停用信迪利單抗免疫治療,繼續(xù)居家口服替吉奧單藥治療,2021年7月6日復查甲功,FT3、FT4和TT3、TT4均在正常范圍。

2022年3月20日,患者外院行心臟彩超發(fā)現大量心包積液,無胸悶、氣短,無咳嗽、咳痰,無發(fā)熱,為進一步診治于2022年3月21日再次入我院。入院后查體:體溫36.5 ℃,脈搏60次/min,呼吸19次/min,血壓126/68 mmHg;實驗室檢查:肌鈣蛋白T、氨基末端B型利鈉肽前體(BNP)、尿液分析均未見明顯異常;心臟彩超示:大量心包積液(左室后壁后方、右室前壁前方、左室側壁側方、心尖部心包腔內分別可見7.5 mm、30.6 mm、35.8 mm、12.5 mm液性暗區(qū)),EF 56%;復查甲功六項:TT3<0.3 nmol/ml,TT4<5.4 nmol/ml,FT3 0.567 pmol/ml,FT4 1.37 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 34.82 IU/ml,提示甲狀腺功能減退。追問用藥史,發(fā)現患者自行停用左甲狀腺素鈉片7個月,有畏寒、乏力癥狀,無水腫,短期內體重增加2 kg?；颊邿o其他引起心包積液的高危因素,考慮患者心包積液可能與甲狀腺功能減退相關,加用左甲狀腺素鈉片25 μg/d,3 d后復查心電圖無異常,無心悸等癥狀,將左甲狀腺素片加量至50 μg/d,以后每3～5 d加量12.5 μg,直至87.5 μg/d,每次加量前監(jiān)測心電圖無異常?；颊咦允龇米蠹谞钕偎剽c片后乏力感和畏寒緩解;入院10 d后復查心臟彩超,心包積液較前減少(左室后壁后方、左室側壁側方、右房頂部、右室前壁前方、近心尖部心包腔內分別可見深約8.1 mm、17.4 mm、13.0 mm、19.0 mm、13.6 mm液性暗區(qū));TT3 0.749 nmol/ml,TT4 39.48 nmol/ml,FT3 1.54 pmol/ml,FT4 5.01 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 27.55 IU/ml,提示甲狀腺功能較前好轉。2個月后電話隨訪,患者當地醫(yī)院復查甲功恢復至正常,心包積液較前明顯減少。

2 討論

2.1 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的關聯(lián)性評價 本例患者既往無內分泌疾病病史,且未發(fā)現腫瘤侵犯甲狀腺。使用替吉奧聯(lián)合信迪利單抗治療前患者甲狀腺功能正常,第2個周期治療前,實驗室檢查示T3、T4、FT3、FT4降低,TSH升高,同時出現畏寒、乏力的臨床癥狀,符合甲狀腺功能減退的診斷,甲狀腺功能減退的發(fā)生與信迪利單抗聯(lián)合替吉奧化療有時間相關性。合并用藥替吉奧的主要不良反應為骨髓抑制、消化道副反應、心臟毒性、黏膜副反應以及手足綜合征等,說明書及文獻報道均無導致甲狀腺功能異常的記錄,且患者既往使用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療時,甲狀腺功能并未出現異常,因此可除外其他藥物因素的影響。甲狀腺功能減退是信迪利單抗已知的不良反應類型,給予左甲狀腺素鈉替代治療后,患者甲狀腺功能逐漸恢復。根據國家藥品不良反應監(jiān)測中心的藥物不良反應關聯(lián)性評價標準[4],可判斷本例患者甲狀腺功能減退“很可能”由信迪利單抗導致。根據美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準5.0版,本患者的甲狀腺功能減退為2級。本例患者末次住院治療9個月后,因大量心包積液再次入院,入院后甲狀腺功能減退診斷明確,心包積液由左甲狀腺素治療效果明顯,且除外其他引起心包積液的高危因素,可確定甲狀腺功能減退性心包積液的診斷。

2.2 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的臨床特點 研究顯示,ICIs聯(lián)合治療時,甲狀腺功能異常的發(fā)生率為10%～20%,發(fā)生風險是單藥治療的3倍[5-6]。一項關于使用不同ICIs后內分泌功能障礙的發(fā)生率的Meta分析顯示,甲狀腺功能減退的總體發(fā)病率為6.6%,并且發(fā)生率與腫瘤類型沒有顯著相關性[6]。ICIs所致的甲狀腺功能損傷多數癥狀較輕或無癥狀,大多數分級為1～2級,且發(fā)病時間較早,通常為初次給藥后2～6周,但也可發(fā)生在停藥后3年[7]。信迪利單抗說明書記載其導致甲狀腺功能減退的發(fā)生率為15.5%,3級以上的發(fā)生率為0.1%,發(fā)生的中位時間為101.5 d(范圍:14～544 d),中位持續(xù)時間為92 d(范圍:2～802 d)。該患者甲狀腺功能減退發(fā)生在信迪利單抗首次用藥2個月后,與說明書相符。

甲狀腺功能減退有可能影響其他器官系統(tǒng),臨床表現復雜多樣,從無癥狀和亞臨床癥狀到明顯的多器官衰竭,最常見的癥狀是畏寒、疲勞、體重增加、便秘等。心包積液是甲狀腺功能減退的一種罕見而嚴重的并發(fā)癥[8]。在嚴重、長期和先天性甲狀腺功能減退患者中,心包積液的發(fā)病率高達80%,而在早期和輕度甲狀腺功能減退患者中,心包積液的發(fā)病率僅為3%,極少為大量心包積液或心包填塞[9]。甲狀腺功能減退引起的心包積液起病隱匿,進展緩慢,大部分心包積液無癥狀[8,10],部分可伴有非特異性癥狀,如呼吸困難、咳嗽、胸痛、水腫、惡心、聲音嘶啞、吞咽困難和疲勞等[11],若治療不及時,可引起心包填塞或死亡[12]。心包疾病也是ICIs已知的一種罕見心臟免疫相關不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)[13],多數臨床表現嚴重且危及生命。Harada等[14]報道了1例肺鱗癌患者在使用帕博利珠單抗治療1個周期后,迅速出現大量心包積液而無其他irAEs,經心包穿刺引流和糖皮質激素免疫抑制后好轉,考慮為免疫直接介導的心臟毒性。檢索國內外數據庫,截至2022年12月,尚無ICIs導致甲狀腺功能減退累及心臟而繼發(fā)大量心包積液的報道。

2.3 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的發(fā)生機制 ICIs誘發(fā)甲狀腺功能減退的發(fā)生機制尚不明確。研究表明,irAEs可能由細胞毒性T淋巴細胞、自身抗體和細胞因子等多種途徑共同介導,而內分泌腺血供豐富,可能增加了對該機制的敏感性[7,15],甲狀腺作為重要的內分泌腺,也成為較常受累的靶點之一。另有研究顯示,Ipilimumab治療后,甲狀腺自身抗體陽性的患者繼續(xù)接受PD-1抑制劑治療,甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為54.6%,而自身抗體陰性患者的發(fā)生率僅為14.3%,并且產生自身抗體的患者顯示出更好的生存率,因此,甲狀腺自身抗體可能也在ICIs介導的甲狀腺組織破壞中發(fā)揮作用[16]。本患者在免疫治療開始前測得TPOAb為96.15 IU/ml,呈陽性,這可能是其發(fā)生甲狀腺功能減退的危險因素之一。

甲狀腺素是維持心血管系統(tǒng)的重要激素,甲狀腺功能減退直接作用于心包毛細血管內皮層,引起肥大細胞釋放組胺[8],增加心包毛細血管對白蛋白的通透性,減少白蛋白流入淋巴系統(tǒng),還會導致心包內的膠體滲透壓增加,降低心包間隙和心包間的膠體滲透壓梯度,最終導致心包腔積液的產生[9,17]。

免疫反應具有持續(xù)性,ICIs的藥效學效應遠遠大于其藥代動力學半衰期。Wang等[18]觀察到單次靜脈輸注信迪利單抗4周后,PD-1受體占用率仍超過95%。這可能對其免疫相關的毒性也有一定的影響,信迪利單抗停藥后,可能仍對甲狀腺有免疫破壞作用。本例患者出現大量心包積液,可能因為:①ICIs所致的甲狀腺功能損傷多數不可逆轉,需要終身替代治療,7個月前患者自行停用左甲狀腺素鈉片,機體長期處于甲狀腺激素的缺乏狀態(tài);②信迪利單抗停藥后,仍對甲狀腺有一定免疫破壞作用,可能加重甲狀腺功能減退。

2.4 治療與監(jiān)護 irAEs的管理不同于傳統(tǒng)癌癥治療的不良反應。irAEs的治療通常包括使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑進行免疫抑制、對癥治療以及暫停ICIs或永久停藥?！睹庖邫z查點抑制劑引起的內分泌系統(tǒng)免疫相關不良反應專家共識(2020)》建議1～3級免疫相關性甲狀腺損傷不需要使用糖皮質激素治療[7];多項指南指出,2級及以上甲狀腺損傷的患者需暫停ICIs治療,直至不良反應恢復至0～1級[7,19-20],也有指南認為,發(fā)生2級irAEs時,可繼續(xù)免疫治療[21]。另有研究發(fā)現,ICIs誘導的甲狀腺irAEs與癌癥患者更好的總體生存率相關[22]。牛曉強等[23]和楊春艷等[24]報道,ICIs治療后,出現2～3級甲狀腺功能減退的患者在左甲狀腺素鈉替代治療的基礎上繼續(xù)免疫治療,患者病情基本可控。根據《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[25],該患者使用信迪利單抗后出現的甲狀腺功能減退屬于原發(fā)性臨床甲狀腺功能減退,左甲狀腺素鈉是甲狀腺功能減退的首選治療藥物。因此,本例患者在信迪利單抗治療1個周期后出現2級甲狀腺功能減退,左甲狀腺素鈉片治療的同時繼續(xù)行免疫治療。

根據2015年歐洲心臟病學會心包疾病管理和診斷指南[26],心包積液的患者都應該排除甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退引起的心包積液,可通過甲狀腺激素替代治療逆轉,治療后大多數能完全吸收,不需常規(guī)進行心包穿刺抽液治療。需要注意的是,甲狀腺功能減退性心包積液時,心臟對甲狀腺素高度應激,在使用甲狀腺片后,患者的心肌代謝耗氧量和心輸出量會增大,心臟負荷加重,缺血性心臟疾病的發(fā)生風險增加,所以替代治療要從小劑量開始,逐漸增加至最適宜劑量,以甲狀腺功能減退和心包積液在臨床上得到控制,而且以心臟能夠耐受為準,不能單純依靠血清T3、T4、TSH水平決定[10]。因此,該患者即使在T3、T4嚴重缺乏的情況下,仍以左甲狀腺素鈉25 μg/d為初始劑量,在保證心臟無異常的情況下逐漸加量至87.5 μg/d,經治療后患者臨床癥狀緩解,甲狀腺功能逐漸恢復正常,心包積液明顯減少。

綜上所述,《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統(tǒng)免疫相關不良反應專家共識(2020)》推薦ICIs相關性甲狀腺功能減退要在干預治療4～6周后監(jiān)測甲狀腺功能,根據結果調整隨訪時間[7]。甲狀腺功能減退多數是不可逆轉的,需要終身替代治療和隨訪。該患者信迪利單抗治療結束后,忽視甲狀腺功能減退的治療和隨訪,自行停用左甲狀腺素鈉片,導致大量心包積液產生,威脅患者生命。因此,臨床醫(yī)師、藥師應加強醫(yī)患溝通,督促患者定期規(guī)律復診,開展用藥安全的宣傳教育,提高患者的用藥依從性,減少嚴重不良事件的發(fā)生。