劉秀梅,李紅普,葛春麗,陳 楠*

0 引言

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopienia,HIT)是在應(yīng)用普通肝素(Unfractionated heparin,UFH)或低分子肝素(Low-molecular weight heparin,LMWH)過(guò)程中出現(xiàn)的由抗體介導(dǎo)的一類免疫反應(yīng),以血小板計(jì)數(shù)降低為主要臨床表現(xiàn),可導(dǎo)致靜脈或動(dòng)脈血栓形成,嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[1]。HIT可分為非免疫介導(dǎo)的HIT(I型)和免疫介導(dǎo)的HIT(Ⅱ型)。其中I型血小板計(jì)數(shù)降低不明顯,不會(huì)導(dǎo)致血栓或出血事件,無(wú)需停用肝素類藥物,血小板可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT血小板計(jì)數(shù)顯著降低,如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療,可出現(xiàn)血栓形成或栓塞并發(fā)癥,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡或病殘。指南建議,疑似HIT的患者首先使用4T′s評(píng)分進(jìn)行臨床危險(xiǎn)分層,可為排除診斷和早期臨床干預(yù)提供初步的依據(jù)[1-2]。4T′s評(píng)分是由血小板減少的數(shù)量特征(Thrombocytopenia)、血小板減少的時(shí)間特征(Timing of onset)、血栓形成類型(Thrombosis)以及是否存在血小板減少的其他原因(Other cause of thrombocytopenia)這4個(gè)參數(shù)來(lái)量化HIT相關(guān)臨床特征,使用方便[3]。4T′s評(píng)分≤3分、4～5分、6～8分別為HIT低、中、高度臨床可能[1]。如高度懷疑或診斷為HIT,需立即停用肝素類藥物,改用非肝素類藥物[1-2]。本文通過(guò)介紹臨床藥師參與的6例實(shí)踐HIT治療,以期為HIT患者的治療提供參考。

1 病例資料

1.1 基本情況 收集我院2019年10月至2020年6月使用低分子肝素期間出現(xiàn)HIT的患者,平均年齡(64±24)歲,男3例,女3例,均使用低分子肝素抗凝進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥的治療或預(yù)防,且臨床藥師參與治療。見表1。

表1 6例出現(xiàn)HIT患者的臨床特征

6例患者在肝素治療的過(guò)程中均出現(xiàn)了血小板計(jì)數(shù)的明顯減少,較使用前下降>50%。其中3例(病例2、3、6)在應(yīng)用低分子肝素后第2天出現(xiàn)血小板減少,為速發(fā)型;其他3例患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少的時(shí)間為應(yīng)用肝素后3～10 d,平均為6 d,均為經(jīng)典型。

1.2 治療經(jīng)過(guò) 病例1:83歲,男,85 kg。以“左下肢腫痛10余天”為主訴,于2019年10月9日入院,外院給予“下腔靜脈濾器植入術(shù)”,應(yīng)用低分子肝素抗凝,具體劑量不詳,合并高血壓,口服培哚普利叔丁胺片4 mg qd,阿托伐他汀鈣片20 mg qn。入院診斷:左下肢深靜脈血栓,高血壓。入院后應(yīng)用低分子肝素8 000 U q12h 皮下注射,纖溶酶200 U qd 靜脈滴注,第1天血小板91×109/L,第5天血小板45×109/L,臨床藥師評(píng)估4T′s評(píng)分為6分,HIT高度可能,建議立即停用低分子肝素,改用利伐沙班15 mg bid抗凝,醫(yī)師采納。第10天血小板223×109/L,好轉(zhuǎn)出院。

病例2:60歲,女,70 kg。以“右下肢腫痛3 d”為主訴,于2019年11月3日入院。既往史:患者2019年10月16日行“超聲引導(dǎo)下雙大隱靜脈射頻消融術(shù)”,住院期間曾使用低分子肝素。入院診斷:右下肢深靜脈血栓形成。入院當(dāng)日應(yīng)用低分子肝素5 000 U q12h 抗凝,同時(shí)尿激酶60萬(wàn)U/d 溶栓,第1天血小板345×109/L,第2天血小板186×109/L,第5天血小板降至93×109/L,臨床藥師評(píng)估4T′s評(píng)分為6分,HIT高度可能,建議立即停用低分子肝素,改為利伐沙班15 mg bid,醫(yī)師采納。第16天血小板恢復(fù)為392×109/L。

病例3:66歲,男,75 kg。以“右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后2個(gè)月,右下肢腫痛8 d,加重4 d”為主訴,于2020年5月17入院。2個(gè)月前因“右膝骨性關(guān)節(jié)炎”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”。入院診斷:右下肢深靜脈血栓形成。入院當(dāng)日應(yīng)用低分子肝素7 500 U q12h 皮下注射,尿激酶80萬(wàn)U/d 持續(xù)泵入,注射用血塞通0.4 g qd活血化瘀,血小板145×109/L。第2天血小板計(jì)數(shù)下降,第3天降至59×109/L。臨床藥師評(píng)估4T′s評(píng)分為6分,HIT高度可能,建議停用低分子肝素,換用利伐沙班15 mg bid,醫(yī)師采納。第7天血小板恢復(fù)至131×109/L,第8天好轉(zhuǎn)出院。

病例4:女,87歲,60 kg。以“右下肢腫痛不適1 d”為主訴,于2020年6月14入院。入院診斷:右下肢深靜脈血栓形成;心律不齊;冠心病。入院后給予低分子量肝素5 000 U q12h 皮下注射。血小板126×109/L。第2天應(yīng)用尿激酶60萬(wàn)U/d 持續(xù)泵入,舒血寧注射液20 ml qd改善循環(huán)。第3天血小板86×109/L,第4天血小板51×109/L,4T′s評(píng)分為6分,HIT高度可能,停用低分子肝素和尿激酶,換用利伐沙班15 mg bid,醫(yī)師采納。第9天患者右下肢腫脹疼痛明顯好轉(zhuǎn),當(dāng)日血小板131×109/L,好轉(zhuǎn)出院。

病例5:男,26歲,92 kg。以“胸痛、咯血5 d” 為主訴,于2020年6月16日入呼吸內(nèi)科。入院診斷:1.肺部感染,2.肺栓塞,3.下肢靜脈血栓。入院后醫(yī)囑給予低分子量肝素5 000 U q12h 皮下注射,第3天重疊華法林5 mg qd,第6天查INR為2.58,停用低分子肝素,后因國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)波動(dòng)大,第15天醫(yī)囑調(diào)整為利伐沙班15 mg bid口服,第18天轉(zhuǎn)入血管外科治療,醫(yī)囑停利伐沙班,換低分子肝素9 000 U q12h 皮下注射,注射用血塞通0.4 g qd活血化瘀,當(dāng)日血小板354×109/L,第19天給予尿激酶60萬(wàn)U/d持續(xù)泵入至第22天。第25天血小板141×109/L,臨床藥師對(duì)其進(jìn)行4T′s評(píng)分為7分,HIT高度可能,建議停低分子肝素,調(diào)整為利伐沙班20 mg qd,醫(yī)師采納,第29天血小板228×109/L,第30天出院。

病例6:女,30歲,2021年1月15日入院,診斷膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎、感染性休克、腹腔感染、試管嬰兒術(shù)后入普通外科,入院后給予注射用美羅培南1 g q8h抗感染治療,當(dāng)日血小板172×109/L,第2天血栓彈力圖提示血栓風(fēng)險(xiǎn),D-二聚體19 668 μg/L。患者Caprini評(píng)分為5分,醫(yī)囑給予低分子肝素5 000 U qd預(yù)防血栓。第3天血小板51×109/L,藥師追問(wèn)病史,入院前外院使用低分子肝素,用量不詳。臨床藥師對(duì)其進(jìn)行4T′s評(píng)分為6分,HIT高度可能,建議停低分子肝素,調(diào)整為利伐沙班10 mg qd預(yù)防靜脈血栓,醫(yī)師采納。第7天血小板329×109/L,患者好轉(zhuǎn)出院。

所有患者出院后,臨床藥師對(duì)其進(jìn)行定期隨訪,隨訪內(nèi)容包括患者后續(xù)抗凝藥物的用法用量、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、雙下肢靜脈彩超、用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)等,其中病例5后期調(diào)整為華法林抗凝,藥師定期隨訪INR,并協(xié)助醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行劑量調(diào)整(見表2)。隨訪3～9個(gè)月,未出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)明顯波動(dòng)、活動(dòng)性出血、血栓復(fù)發(fā)和新發(fā)血栓形成。

表2 6例患者應(yīng)用利伐沙班治療HIT的臨床資料

3 討論

3.1 血小板減少原因分析 以上6例患者住院期間,PLT明顯減少,患者無(wú)血液疾病及免疫疾病,無(wú)明顯出血,患者無(wú)其他疾病因素導(dǎo)致的血小板減少,均需考慮藥物誘導(dǎo)的血小板減少?；颊咚盟幬镏?以HIT最為常見。

3.2 HIT的診斷 HIT診斷是在4T′s評(píng)分和患者血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)改變基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床表現(xiàn)和HIT抗體檢查或5-羥色胺釋放試驗(yàn)(Serotonin-release assay,SRA)。我院尚不能進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)和SRA試驗(yàn),因此,根據(jù)臨床情況和4T′s評(píng)分評(píng)估HIT的可能性。HIT分為I型和Ⅱ型,I型血小板計(jì)數(shù)輕度短暫下降,<100×109/L罕見,為非免疫性的血小板聚集。Ⅱ型HIT表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)顯著降低或較基礎(chǔ)值下降30%～50%,嚴(yán)重者伴有出血或血栓形成等并發(fā)癥[1]。以上6例患者在肝素類藥物治療期間出現(xiàn)PLT減少50%以上;停用肝素類藥物后PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常;排除其他PLT減少的原因;4T′s評(píng)分6～7分。故6例均考慮為Ⅱ型HIT。

3.3 HIT的治療 本文6例患者在4T′s評(píng)分顯示高度可能后,臨床藥師及時(shí)干預(yù),結(jié)合相關(guān)指南[4-5],建議醫(yī)師停用低分子肝素并開始非肝素類藥物治療,醫(yī)師采納。指南推薦的藥物包括比伐盧定、阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉、達(dá)那肝素、直接口服抗凝藥(Direct oral anticoagulants,DOACs)、華法林等。其中DOACs包括凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)、Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等)。

袁洪志等[6]報(bào)道了4例Ⅱ型HIT的治療,在高度懷疑患者發(fā)生HIT時(shí)立即停用了肝素類藥物,改為阿加曲班抗凝,待患者病情穩(wěn)定后調(diào)整為利伐沙班繼續(xù)治療。我院無(wú)比伐盧定和達(dá)那肝素,而阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉需注射給藥,前者使用過(guò)程中需常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT,后者主要經(jīng)腎臟清除,一定程度限制了兩藥的使用。2012年ACCP指南討論了磺達(dá)肝癸在疑似或確診HIT中的應(yīng)用,但認(rèn)為支持其應(yīng)用的證據(jù)較弱,因此,對(duì)多數(shù)HIT病例并不建議該藥治療[2]。華法林是經(jīng)典口服抗凝藥,在用藥初期可抑制蛋白C和蛋白S而出現(xiàn)促凝血作用,可能導(dǎo)致皮膚壞死、肢體壞疽等,為避免出現(xiàn)以上不良反應(yīng),用藥初期需與其他抗凝藥物同時(shí)使用,且指南建議在PLT恢復(fù)至150×109/L后開始使用華法林[1]。這些都為華法林治療HIT帶來(lái)不便。

一項(xiàng)納入了12例使用DOACs治療HIT患者的回顧性研究中,患者先使用阿加曲班,之后過(guò)渡到DOACs,最終3例使用利伐沙班,9例使用阿哌沙班,患者經(jīng)DOACs治療后血小板恢復(fù)正常,未出現(xiàn)新發(fā)血栓形成和大出血[7]。一項(xiàng)達(dá)比加群酯用于40例疑似HIT患者治療的研究中,共隨訪12個(gè)月,結(jié)果顯示,達(dá)比加群酯可安全、有效地預(yù)防HIT患者的血栓形成,促進(jìn)血小板恢復(fù)[8]。達(dá)比加群酯治療深靜脈血栓/肺栓塞,應(yīng)先給予胃腸外抗凝藥物5 d[9]。

阿哌沙班在HIT治療方面的研究有限,主要集中在案例報(bào)道。有報(bào)道,1例66歲男性患者在應(yīng)用肝素第5天PLT下降,至第10天下降至16×109/L,4T′s評(píng)分HIT中度可能,ELISA檢測(cè)肝素-PF4 IgG陽(yáng)性。停用肝素后換用阿加曲班抗凝16 d,阿加曲班抗凝期間仍出現(xiàn)有癥狀的雙側(cè)下肢深靜脈血栓形成。PLT恢復(fù)至108×109/L后,改用口服阿哌沙班5 mg bid,出院前PLT升至132×109/L,門診隨訪3個(gè)月,未出現(xiàn)血栓或出血現(xiàn)象[10]。Khalid等[11]報(bào)道了1例深靜脈血栓合并肺栓塞的82歲老年女性患者,肝素治療6 d后,血小板從117×109/L降至47×109/L,4T′s評(píng)分7分,HIT高度可能,ELISA檢測(cè)肝素-PF4 IgG強(qiáng)陽(yáng)性。停用肝素后換阿加曲班治療3周后,血小板恢復(fù)至88×109/L,后調(diào)整為阿哌沙班出院。

一項(xiàng)探討利伐沙班用于HIT治療的前瞻性多中心研究,納入了22例HIT患者(4T′s≥4分)?；颊呓?jīng)或不經(jīng)胃腸外抗凝后給予利伐沙班15 mg bid,治療21 d或PLT恢復(fù)正常后調(diào)整為20 mg qd。治療后,1例出現(xiàn)慢性下肢動(dòng)脈缺血急性發(fā)作,1例胃癌患者出現(xiàn)直腸出血,其余患者均無(wú)血栓和出血事件[12]。該研究初步驗(yàn)證了利伐沙班治療HIT的有效性及安全性。針對(duì)觀察性數(shù)據(jù)(小型病例系列研究和病例報(bào)告)的2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià),納入約100例采用DOAC治療的HIT患者[13-14],其中利伐沙班的使用經(jīng)驗(yàn)最豐富。綜合以上文獻(xiàn),對(duì)于HIT的患者,達(dá)比加群需要聯(lián)合使用腸外抗凝藥物[2],給藥不便。阿哌沙班用于HIT時(shí),也在使用前應(yīng)用阿加曲班[10-11],且國(guó)內(nèi)仍缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。結(jié)合以上研究結(jié)果,最終臨床藥師建議6例患者全部采用利伐沙班進(jìn)行治療。換用利伐沙班后,臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育、藥學(xué)監(jiān)護(hù)及平均6個(gè)月的隨訪,患者恢復(fù)良好。

綜上所述,肝素類藥物在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)HIT,用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。出現(xiàn)HIT后需停用肝素類藥物,換用非肝素類藥物,其中利伐沙班在DOACs中廣泛用于HIT的治療研究。本文介紹了臨床藥師參與的6例利伐沙班治療HIT的病例,分析了HIT的可能性,探討了HIT的抗凝治療方案。醫(yī)師采納臨床藥師的建議,6例患者更換利伐沙班后,血小板計(jì)數(shù)均恢復(fù)正常,未出現(xiàn)出血和血栓事件,為利伐沙班用于HIT治療積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。臨床藥師參與了患者的診療過(guò)程,為患者提供了合理用藥建議,保障了患者用藥的有效性和安全性,體現(xiàn)了藥師在臨床治療中的意義。