陳姣姣,崔 文,周鈺昆,王 婷,王 莉,尚 進(jìn),趙占正

0 引言

免疫球蛋白A腎病(Immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎(Primary glomerulonephritis,PGN)[1],且對(duì)年輕群體影響較大[2]。IgAN組織病理學(xué)特征是以免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)或IgA為主,伴有或不伴有其他免疫球蛋白在系膜區(qū)域的沉積[3]。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)指南建議,IgAN的治療以支持治療為主,如改變生活方式、嚴(yán)格控制血壓、應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system,RAS)阻滯劑,活動(dòng)期輔以激素或免疫抑制劑治療[4]。

目前,免疫抑制劑的使用建議僅限于具有快速進(jìn)展性腎損傷或新月體IgAN患者,不推薦用于腎小球?yàn)V過(guò)率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)低于30 ml/(min·m2)的IgAN患者[3]。既往關(guān)于免疫抑制劑在腎功能不全的IgAN患者中的應(yīng)用存在很大的爭(zhēng)議,其有效性目前仍有待確定[5],且已有的研究尚未達(dá)成共識(shí)。因此,本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)免疫抑制劑對(duì)腎功能不全的IgAN患者的治療效果,為今后的治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 通過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?jiǎn)沃行臄?shù)據(jù)庫(kù)回顧性收集2012年1月1日至2021年7月1日在腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢證實(shí)的IgAN患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①腎活檢證實(shí)的IgAN,且腎活檢有慢性病變,如腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化或纖維新月體形成;②腎活檢時(shí)年齡16～80歲;③腎功能不全[eGFR≤60 ml/(min·m2)]。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他自身免疫性疾病或繼發(fā)性腎臟疾病[6],如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎或肝硬化;②服用腎毒性藥物;③惡性腫瘤病史;④HIV感染史和神經(jīng)精神疾病史;⑤急性腎損傷;⑥既往接受過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào):KY202100595)。

1.2 觀察指標(biāo) 從電子病歷中收集患者腎活檢期間數(shù)據(jù),包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、主訴、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、腎臟病理結(jié)果以及基線或隨訪期間的檢查結(jié)果。主訴包括腰痛、頭痛、乏力、惡心、厭食、水腫、夜尿增多、尿檢異常和腎功異常。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血肌酐、血尿酸、血白蛋白(Serum albumin,ALB)、總膽固醇、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿點(diǎn)式總蛋白、24小時(shí)尿總蛋白定量(24h uric total protein,24hUTP)、血沉、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等。通過(guò)免疫學(xué)、光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡檢查所有腎活檢組織。根據(jù)IgAN牛津分類(MEST評(píng)分系統(tǒng))分析IgAN的病理變化[6]。腎臟病理變化可分為系膜增生(Mesangial hyperplasia,M)、內(nèi)皮增生(Endothelial hyperplasia,E)、節(jié)段性腎小球硬化(Segmental glomerulosclerosis,S)、腎小管和間質(zhì)纖維化/萎縮(Renal tubular and interstitial fibrosis/atrophy,T)。M0:少于50%的腎小球出現(xiàn)系膜增生;M1:超過(guò)50%的腎小球出現(xiàn)系膜增生;E0:沒(méi)有內(nèi)皮增生;E1:出現(xiàn)內(nèi)皮增生;S0:無(wú)節(jié)段性腎小球硬化;S1:出現(xiàn)節(jié)段性腎小球硬化;T0:0%～25%的皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)腎小管和間質(zhì)纖維化/萎縮;T1:26%～50%的皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)腎小管和間質(zhì)纖維化/萎縮;T2:超過(guò)50%的皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)腎小管和間質(zhì)纖維化/萎縮。

1.3 主要終點(diǎn)事件及不良反應(yīng) 定義為eGFR降低超過(guò)40%、腎臟替代治療(腎移植、血液透析、腹膜透析)或死亡。收集和分析了患者用藥期間的不良反應(yīng)(Adverse drug reactions,ADRs)情況,即安全性結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況 篩查205例經(jīng)腎活檢證實(shí)的IgAN患者。最終129例IgAN患者符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。其中,45.74%的患者接受免疫抑制治療(免疫抑制劑組,n=59),其余僅接受支持治療(非免疫抑制劑組,n=70)。在免疫抑制劑組中,40例(68.00%)患者使用糖皮質(zhì)激素治療。在非免疫抑制劑組中,11例(15.71%)患者使用糖皮質(zhì)激素治療。在免疫抑制劑組,54例(91.5%)患者僅接受嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)治療,4例(6.8%)患者僅接受環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)治療,1例(1.7%)患者接受MMF和CTX治療。MMF的給藥方案:0.5～1.5 g/d,分2次口服。CTX口服給藥方案:100 mg/d,或0.5～1.0 g/m2,靜脈注射。免疫抑制劑的應(yīng)用時(shí)間為腎活檢確診為IgAN至隨訪截止時(shí)間。

圖1 納入IgAN患者的流程圖

2.2 基線資料比較 基線數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。研究人群的平均年齡約為40歲,且男性患者的占比較大(65.1%)。與非免疫抑制劑組相比,免疫抑制劑組患者更年輕(P<0.05),免疫抑制劑組患者使用血管緊張素受體阻滯劑的比例較低(P<0.05)。免疫抑制劑組的血白蛋白水平低于非免疫抑制劑組(P<0.05)。免疫抑制劑組甘油三酯和24小時(shí)尿總蛋白定量水平高于非免疫抑制劑組(P<0.05)。兩組間eGFR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者的基線資料比較

所有患者的中位隨訪時(shí)間約為6個(gè)月,最短1個(gè)月,最長(zhǎng)70個(gè)月。免疫抑制劑組的中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月,最短和最長(zhǎng)分別為1個(gè)月和63個(gè)月。非免疫抑制劑組的中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月,最短1個(gè)月,最長(zhǎng)70個(gè)月。兩組隨訪時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.577,P>0.05)。

2.3 兩組間腎活檢病理資料比較 根據(jù)經(jīng)腎活檢證實(shí)的IgAN患者的病理結(jié)果,采用IgAN牛津分類(MEST評(píng)分)對(duì)腎臟進(jìn)行病理評(píng)分。結(jié)果顯示,在整個(gè)分析人群中,S評(píng)分和T評(píng)分的比例較高。非免疫抑制劑組與免疫抑制劑組的病理結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腎活檢病理資料[例(%)]

2.4 兩組患者結(jié)局比較 非免疫抑制劑組出現(xiàn)透析結(jié)局的患者12例(17.14%),其中血液透析(Hemodialysis,HD)4例,腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)8例。免疫抑制劑組8例(12.5%)患者出現(xiàn)透析結(jié)局,其中4例HD,4例PD。免疫抑制劑組有16例患者(27.12%)達(dá)到了主要結(jié)局,而非免疫抑制劑組有28例(40.0%)。兩組間eGFR降低40%、透析和腎移植等主要結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的結(jié)局和不良事件統(tǒng)計(jì)[例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究期間,免疫抑制劑組出現(xiàn)5例(8.47%)與疾病治療相關(guān)的非嚴(yán)重的發(fā)熱,2例(3.39%)非嚴(yán)重的肺炎,停藥后可緩解。免疫抑制劑組ADRs發(fā)生率明顯高于非免疫抑制劑組(χ2=8.225,P<0.05)。兩組患者均無(wú)死亡病例。見(jiàn)表3。

2.6 兩組患者生存率比較 以隨訪時(shí)間作為時(shí)間數(shù)據(jù),以結(jié)局指標(biāo)作為狀態(tài)變量,進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析并繪制曲線。結(jié)果顯示,兩組累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖2)?？傮w的中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月(四分位間距為3～15個(gè)月),免疫抑制劑組的中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月(四分位間距為2～13個(gè)月),非免疫抑制劑組的中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月(四分位間距為3～19個(gè)月)(表1)。非免疫抑制劑組的中位生存時(shí)間為21個(gè)月,免疫抑制劑組為23個(gè)月。

圖2 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

在免疫抑制劑組中,依據(jù)eGFR是否小于30 ml/(min·m2)進(jìn)行了生存分析。22例eGFR<30 ml/(min·m2)的患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月,其中7例(31.8%)發(fā)生了結(jié)局事件。相比之下,37例eGFR≥30 ml/(min·m2)的患者的中位生存時(shí)間為28個(gè)月,其中9例(24.3%)發(fā)生了結(jié)局事件。在30 ml/(min·m2)≤eGFR<60 ml/(min·m2)的患者中,應(yīng)用免疫抑制劑可能會(huì)延遲患者發(fā)生結(jié)局事件(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 免疫抑制劑組高eGFR和低eGFR的Kaplan-Meier生存曲線比較

3 討論

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)[6],不僅給經(jīng)濟(jì)和社會(huì)增加了負(fù)擔(dān),并且成為威脅壽命的一個(gè)極大的公共健康問(wèn)題[7]。在中國(guó),慢性腎小球腎炎是慢性腎臟病的常見(jiàn)病因,且腎小球腎炎最常見(jiàn)的類型是IgAN。IgAN患者中80%為青壯年,無(wú)明顯癥狀,25%～30%的IgAN患者在就診后20～25年內(nèi)可進(jìn)展為腎功能衰竭[2-3],IgAN在臨床和病理特征上明顯的異質(zhì)性給治療帶來(lái)了極大的困難。對(duì)于存在腎功能不全的IgAN患者,免疫抑制劑的應(yīng)用是否有利于緩解疾病進(jìn)展,目前現(xiàn)有的研究缺乏一致的定論,并且在相關(guān)指南中也未推薦在這部分患者中使用免疫抑制劑來(lái)控制疾病進(jìn)展。

本研究評(píng)估了免疫抑制劑對(duì)腎功能不全的IgAN患者的療效和安全性。結(jié)果表明,與非免疫抑制劑組相比,免疫抑制劑組的累積腎臟存活率沒(méi)有明顯改善,但不良事件的發(fā)生率有所增加。在隨訪期間出現(xiàn)感染病例,但患者癥狀較輕,無(wú)一例因感染死亡。然而,由于隨訪時(shí)間限制,不良事件的發(fā)生率可能被低估。

基線結(jié)果顯示,免疫抑制劑組的ALB低于非免疫抑制劑組,而甘油三酯、尿蛋白水平高于非免疫抑制劑組,兩組患者腎穿刺病理結(jié)果對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫抑制劑組使用MMF的患者占大多數(shù)。目前,MMF在IgAN中的治療作用仍存在爭(zhēng)議,盡管國(guó)內(nèi)研究已證實(shí)了其療效,但在某些情況下,MMF可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺炎[8]。在STOP-IgAN研究中,與支持治療組相比,免疫抑制劑組的感染率更高,糖耐量更低,體重增加更顯著,沒(méi)有觀察到結(jié)局的顯著改善[9]。然而,一些研究表明,免疫抑制劑對(duì)腎功能不全的患者有效。一項(xiàng)研究納入了腎功能下降的患者[基線eGFR約為50 ml/(min·m2) ],旨在評(píng)估MMF在IgAN患者中的長(zhǎng)期腎臟保護(hù)能力。結(jié)果表明,MMF可緩解患者的蛋白尿[10]。本研究中,患者平均eGFR值約為35 ml/(min·m2),兩組患者eGFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,免疫抑制劑組尿蛋白水平高于非免疫抑制劑組。即使免疫抑制劑可以延緩腎臟進(jìn)展,但由于尿蛋白水平較高,這種作用也可能已經(jīng)減弱[11]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,與全劑量潑尼松相比,MMF聯(lián)合潑尼松治療有活動(dòng)性增殖性病變(細(xì)胞和纖維細(xì)胞性新月體,毛細(xì)血管細(xì)胞增多或壞死)的IgAN患者的不良反應(yīng)更少[12]。另一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了eGFR≥50 ml/(min·m2)的患者,得出了相反的結(jié)論,即MMF不能減輕IgAN患者的蛋白尿[13]。

Ma等[14]研究納入IgAN合并3或4期CKD患者。結(jié)果表明,對(duì)于腎功能不全的IgAN患者,低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服CTX可能比支持治療更有效。本研究中,應(yīng)用CTX的患者較少,未能進(jìn)行亞組分析以評(píng)估CTX的有效性。建議CTX僅用于進(jìn)行性腎功能不全或腎活檢有血管炎病變的IgAN患者[15]。相關(guān)研究報(bào)道了羥氯喹在IgAN患者中的有效性和安全性[16],此外,有研究得出相反的結(jié)論[17-19]。今后的研究應(yīng)集中于有腎功能不全且疾病慢性化的IgAN患者。

STOP-IgAN試驗(yàn)表明,嚴(yán)格的支持治療可以顯著延緩疾病進(jìn)展。然而,在STOP-IgAN試驗(yàn)中,在支持治療基礎(chǔ)上增加免疫抑制劑并未改變長(zhǎng)期臨床結(jié)局(蛋白尿和eGFR)[9]。一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)(TESTING試驗(yàn))與STOP-IgAN試驗(yàn)結(jié)論存在差異[20]。TESTING試驗(yàn)中的eGFR甚至低于30 ml/(min·m2),這可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。此外,IgAN的發(fā)病率和嚴(yán)重程度因種族而異[21-23]。Li等[21]發(fā)現(xiàn)IgAN人群之間存在顯著的等位基因異質(zhì)性,這可能是中國(guó)和歐洲人群之間易感性不同的原因。與其他種族的個(gè)體相比,患有IgAN的亞太地區(qū)個(gè)體發(fā)展為終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.01)[22-23]。

本研究結(jié)果顯示,免疫抑制劑組不良事件的發(fā)生率較高(約12%),這可能與接受糖皮質(zhì)激素的患者比例較高(約68%)有關(guān)。既往Pozzi等[24]發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素可顯著降低血肌酐水平不超過(guò)1.5 mg/dl的IgAN患者的蛋白尿,并防止腎功能惡化。盡管使用糖皮質(zhì)激素可以控制蛋白尿的進(jìn)展,但可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良事件,如感染、新發(fā)糖尿病、消化道出血、骨折/骨壞死、心血管事件等[20,25-27]。因此,在使用糖皮質(zhì)激素時(shí),需要充分評(píng)估患者的耐受性和風(fēng)險(xiǎn)收益比。TESTING試驗(yàn)招募了750例疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的受試者,其中262例患者因嚴(yán)重不良事件而退出[20,28]。雖然糖皮質(zhì)激素降低了主要腎臟結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),包括終末期腎臟病、因腎功能衰竭導(dǎo)致的死亡或eGFR下降超過(guò)40%,但增加了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率[20]。指南建議對(duì)于優(yōu)化治療超過(guò)90 d,且蛋白尿仍高于0.75～1 g/d的CKD進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的IgAN患者,可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。因此,本研究結(jié)果的差異可能與糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用有關(guān)。

綜上所述,免疫抑制治療并不能改善患有腎功能不全的IgAN患者的累積生存率。本研究發(fā)現(xiàn),在免疫抑制劑組中,高eGFR組的累積生存率優(yōu)于低eGFR組。本研究的缺點(diǎn)是隨訪時(shí)間短,沒(méi)有觀察到免疫抑制治療的長(zhǎng)期效應(yīng)。由于樣本量有限,未能對(duì)相同疾病狀態(tài)下的患者進(jìn)行匹配,且未能對(duì)尿蛋白、是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑類型等進(jìn)行亞組分析,從而排除這些因素對(duì)研究結(jié)果的影響。因此,未來(lái)需要進(jìn)行多中心前瞻性研究,針對(duì)腎功能不全的IgAN患者進(jìn)行研究。

4 結(jié)論

本研究表明,免疫抑制劑未能改善腎功能不全的IgAN患者的生存率,但增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。免疫抑制治療對(duì)eGFR較高的患者是有效的,必須進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/益處,并密切監(jiān)測(cè)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。