黃婭黎 蒙祖謀 吳彥儀

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，2020年乳腺癌已經成為女性患腫瘤疾病死亡的首位因素[1]。化療是惡性腫瘤常見治療手段之一，深靜脈置管（deep vein catheterization central venous catheter，DVC）因能有效地減輕化療藥物對外周血管的刺激，在乳腺癌患者化療過程中得到廣泛應用。目前長期DVC主要有經外周穿刺置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）和完全植入式靜脈輸液港（totally implantable venous access port，TIVAP）兩種，但無論是何種置管類型，均有發(fā)生導管相關感染（catheter related infection,CRI）的風險。

CRI包括導管穿刺點局部感染、管腔內感染及導管相關血流感染[2-3]，是腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥之一。發(fā)生CRI一方面會加重患者的痛苦和經濟負擔，有研究表明[4]，我國PICC感染密度為4例/千導管日，平均額外增加住院費用負擔值為24 359.40元人民幣；另一方面會增加患者延遲出院、提前拔管甚至死亡的風險。因此，明確乳腺癌化療長期DVC發(fā)生CRI的影響因素對預防該并發(fā)癥發(fā)生具有十分重要的意義。

本研究對國內外關于乳腺癌化療長期DVC發(fā)生CRI影響因素的研究進行 Meta分析，旨在為臨床預防CRI的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除條件

納入條件：接受PICC或TIVAP的乳腺癌化療患者；結局指標為發(fā)生CRI；原始數(shù)據(jù)提供OR值及對應95%置信區(qū)間（95%CI）；病例對照研究；統(tǒng)計方法準確；匯總的結果可用相應的結局指標表達。排除條件：合并其他惡性腫瘤疾病；重復發(fā)表或非中英文的文獻；統(tǒng)計方法不正確、結局指標模糊、數(shù)據(jù)不完整或質量較低的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng) （CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane 、Web of Science等國內外數(shù)據(jù)庫，查找關于乳腺癌化療長期深靜脈置管發(fā)生CRI的研究文獻, 檢索時限均從建庫至2022年9月。檢索中文關鍵詞包括“乳腺腫瘤/乳腺癌/乳癌”“導管相關感染”“經外周穿刺中心靜脈導管/PICC/植入式靜脈輸液港”“影響因素”等。英文關鍵詞包括：“breast neoplasms/breast tumors/breast cancer”“infusion port”“totally implantable venous access port”“peripherally inserted central catheter”“catheter related infection”“ infection/influencing factor/risk factor”等。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取及質量評價

由2名研究者按照納入排除條件、資料提取和文獻質量評價對檢索文獻進行獨立篩選，若對納入文獻意見發(fā)生分歧，則請第3名研究人員協(xié)助裁定。主要提取內容包括納入研究的第一作者、發(fā)表年份、納入研究類型、樣本量、影響因素、影響因素的OR值及其95%CI等。并采用紐卡斯爾-渥太華量表[5]（the Newcastle-Ottawa Scale,NOS）對納入研究文獻進行方法學質量評價。NOS量表滿分為 9分，≥7分為高質量文獻， 4～6分為中等質量文獻，＜4分為低質量文獻。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用Stata 17.0軟件進行Meta分析，二分類變量用比值比（odds ratio，OR）為效應量，各效應量均提供 95%CI，將影響因素OR值及95%CI數(shù)據(jù)進行轉化并得出效應量[ES=ln（OR）]和效應量的標準誤[SE=ln（OR_UL）-ln（OR_LL）/3.92],之后通過軟件合并上述效應量。

采用χ2檢驗和I2確定各研究間是否存在異質性，若P＞0.05、I2＜50%，則說明各研究間無異質性，采用固定效應模型（M-H法）進行Meta分析；若P≤0.05、I2≥50%,則說明各研究間存在異質性，并嘗試分析找到異質性來源，選用隨機效應模型（D-L法）進行Meta分析。當納入研究結果異質性較大時，通過Egger’s test檢驗分析潛在發(fā)表偏倚并運用敏感性分析檢查Meta分析結果的穩(wěn)定性，排除明顯偏離95%CI的點進行Meta分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到文獻367篇，包括中文文獻297篇，英文文獻70篇。通過逐層篩選，初步排除339篇，對余下可能納入研究的28篇文獻作進一步篩選，最終確定納入研究文獻為14篇[6-19]，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

在納入的14篇文獻中，其中關于PICC研究的文獻有10篇[6-8,10-13,15-16,18]，關于TIVAP研究的文獻有4篇[9,14,17,19], 共包含5090例接受深靜脈置管的乳腺癌化療患者，合并CRI 765例，發(fā)生率約為15.03%。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究文獻基本特征

2.3 影響因素

在14篇研究中，對≥2篇研究共同涉及的影響因素進行了Meta分析。經匯總整理，最終得出10個影響因素，分別是導管留置時間、合并基礎病、化療次數(shù)、合并糖尿病、導管維護周期、導管移動、年齡、白細胞計數(shù)、換敷貼天數(shù)、腸外營養(yǎng)。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 導管留置時間 共有12篇研究[6-8，10-12,14-19]影響因素涉及導管留置時間。①對12篇研究的異質性檢驗結果：I2=96.7%，P=0.000，各研究間存在極強異質性，不作Meta分析；②分別對PICC組[6-8，10-12,15-16,18]及TIVAP組[14,17,19]兩個亞組分析：

（1）PICC組:①異質性檢驗結果，I2=89.0%，P=0.000，各研究間存在較強異質性；②對參與本次研究的9篇研究進行敏感性分析，沒有發(fā)現(xiàn)1篇研究會對結果造成很強的影響；③對9篇研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結果Egger法P＞|t|=0.987,提示無發(fā)表偏倚；④異質性原因分析，可能與各項原始研究作Logistic回歸分析時選取的置管基線賦值時間差異較大有關，9篇文獻中納入研究置管時間最長＞10個月，置管時間最短的為≥48 h，因而各個研究的OR值可能會出現(xiàn)較大變異，最終選擇隨機效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=3.10，95%CI:1.95～4.94，z=4.79，P=0.000）。

（2）TIVAP組：①對3篇研究進行異質性檢驗結果，I2=86.1%，P=0.001，各研究間存在較強異質性；②對3篇研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)賈維慧[14]的研究對結果影響較大；③對上述3篇研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結果Egger法P＞|t|=0.052≈0.05，處于偏倚臨界值，而賈維慧等[14]將導管相關感染繼發(fā)于其他部位的感染排除在研究范圍外，可能使OR值失真，進而出現(xiàn)發(fā)表偏倚。將該篇研究排除后對剩余2篇研究[17,19]進行異質性檢驗，結果I2=0.0%，P=0.711，2篇研究間無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=4.09，95%CI：1.98，8.44）。分析結果顯示，導管留置時間是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=3.81，P=0.000）。

2.4.2 合并基礎病 共有6篇研究[6,8,10,12,15-16]影響因素研究涉及合并基礎病。對6篇研究的異質性檢驗結果：I2=96.4%，P=0.000，各研究間存在極強異質性；對6篇研究進行敏感性分析，沒有發(fā)現(xiàn)1篇研究會對結果造成很強的影響；對6篇研究進行偏倚檢驗結果Egger法P＞|t|=0.420＞0.05，提示無發(fā)表偏倚；異質性原因分析，將合并基礎病作為乳腺癌化療患者深靜脈置管后并發(fā)CRI的影響因素進行研究，并不是最小的、影響因素分類，可對其再分類成如合并糖尿病、合并高血壓或合并其他具體基礎病等，而涉及此影響因素的所有研究均未進行詳細說明，最終導致OR值差異較大，可能成為異質性的原因，仍選擇隨機效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=4.68，95%CI：2.51，8.73）。分析結果說明合并基礎病是乳腺癌化療長期DVC后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=4.86，P=0.000）。

2.4.3 化療次數(shù) 共有6篇研究[7-8,10-12,15]影響因素涉及化療次數(shù)。對6篇研究的異質性檢驗結果：I2=64.2%，P=0.016，各項研究存在中度異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=4.73，95%，CI：3.15～7.08）。 分析結果顯示，化療次數(shù)是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=7.52，P=0.000）。

2.4.4 合并糖尿病 共有4篇研究[11,14,17,19]影響因素涉及合并糖尿病。4篇研究的異質性檢驗結果I2=30.0%，P=0.232，上述各研究無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=3.55，95%CI：2.41～5.21）。分析結果顯示，合并糖尿病是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=6.43，P=0.000）。

2.4.5 導管維護周期 共有3篇[6,13,16]研究影響因素涉及導管維護周期，對3篇文獻的異質性檢驗結果I2=92.5%，P=0.000，各研究間存在極強異質性，其中金小紅[16]得出導管維護周期＜7 d為發(fā)生CRI的影響因素，與另外2篇研究[6,13]結果相反，可能存在發(fā)表偏倚，將其剔除后對剩余2篇文獻再次進行異質性檢驗，結果為I2=33.2%，P=0.221，2篇研究無明顯異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=2.15，95%CI:1.99～2.46）。分析結果顯示導管維護周期是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素,差異具有統(tǒng)計學意義（z=11.03，P=0.000）。

2.4.6 導管移動 共有3篇文獻[6,13,16]研究影響因素涉及導管維護周期。對3篇文獻的異質性檢驗結果I2=88.9%，P=0.000，存在較強異質性；對3篇研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)任世強[6]的研究對結果影響較大；進一步對3篇研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結果P＞|t|=0.039，提示任世強[6]的研究結果可能存在發(fā)表偏倚；將該篇研究剔除后對剩余2篇研究進行異質性檢驗，結果I2=0.0%，P=0.548，2篇研究無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=6.421，95%CI：4.02～10.26）。分析結果顯示，導管移動是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=7.77，P=0.000）。

2.4.7 年齡 共有3篇研究[8,16,19]影響因素涉及年齡，其中2篇研究[8,16]置管類型為PICC，1篇研究[19]置管類型為TIVAP。對3篇研究的異質性檢驗結果I2=81.9%，P=0.004，有較強的異質性；PICC亞組的異質性檢驗結果I2=0.00%，P=0.515，PICC組2篇研究結果無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=6.30，95%CI：4.81，8.26）。分析結果顯示，年齡是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=13.33，P=0.000）。

2.4.8 白細胞計數(shù) 共有4篇[8,10,12,15]研究影響因素涉及白細胞計數(shù)。對3篇研究的異質性檢驗結果I2=0.0%，P=0.858，各研究間無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=5.98，95%CI：4.94～7.25）。分析結果顯示，白細胞計數(shù)是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=18.28，P=0.000）。

2.4.9 換敷貼天數(shù)

共有3篇研究[8,10,12]影響因素涉及換敷貼天數(shù)。對3篇研究的異質性檢驗結果I2=47.8%，P=0.147，研究結果無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析后得出效應量值（OR=4.28，95%CI：3.16～5.80）。Meta分析結果表明換敷貼天數(shù)是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=9.40，P=0.000）。

2.4.10 腸外營養(yǎng) 共有3篇研究[9,14,16]影響因素涉及腸外營養(yǎng)。對3篇研究的異質性檢驗結果：I2=0.0%，P=0.493，各研究間無異質性，選擇固定效應模型進Meta分析后得出效應量值（OR=3.96，95%CI：2.68～5.84）。分析結果顯示，腸外營養(yǎng)是乳腺癌化療長期深靜脈置管后合并CRI的影響因素，差異具有統(tǒng)計學意義（z=6.92，P=0.000）。

3 討論

CRI是在所有接受化療的惡性腫瘤患者當中最常見且最嚴重的并發(fā)癥之一[20]，而針對各影響因素采取相對應的預防措施，是綜合考量防治成本與健康收益后實現(xiàn)避免感染發(fā)生的最佳選項。本研究Meta分析的結果顯示，導管留置時間、合并基礎病、化療次數(shù)、合并糖尿病、導管維護周期、導管移動、年齡 、白細胞計數(shù)、換敷貼天數(shù)、腸外營養(yǎng)均是乳腺癌化療長期DVC后合并CRI的影響因素,針對這些影響因素，可以從以下幾個方面來預防。

3.1 導管穿刺點維護

梁水英等[21]發(fā)現(xiàn)DVC發(fā)生感染的主要原因為置管后穿刺點護理不當以及局部組織發(fā)生損傷等，因此加強對穿刺點的維護，同時在操作過程中避免導管移動對預防CRI的發(fā)生具有十分重要的意義[22]。吳曉琳等[23]通過使用碘伏紗布覆蓋穿刺部位再用無菌敷料覆蓋的改良換藥方式有效降低了深靜脈置管感染的發(fā)生率和延長置管時間；相較于傳統(tǒng)的穿刺點護理，秦舟[24]、劉蕾等[25]則采用在穿刺點周圍皮膚外涂皮膚保護膜后再覆蓋敷貼的方法，均實現(xiàn)了降低穿刺點周圍皮膚紅腫發(fā)生率的效果?？傊谝曰颊邽橹行牡睦砟钪笇?，對深靜脈導管穿刺點區(qū)域的維護方法靈活多變，既可以從具體護理工作的執(zhí)行層面著手制訂策略，也可以從醫(yī)院層面統(tǒng)籌措施，如建立專門的靜脈治療小組，負責全院深靜脈置管患者的導管維護[26]，對降低穿刺點區(qū)域并發(fā)癥也是切實可行的。

3.2 管腔的維護

導管使用期間的維護情況能直接影響CRI的發(fā)生率。在置管期內，多次進行導管操作可能會使微生物侵入導管并在導管內定植繼發(fā)血流感染[27]。同時，輔助治療過程中腸外營養(yǎng)支持使用的藥品及血液制品本身又可以成為細菌的培養(yǎng)基，進一步增加CRI發(fā)生的風險[28]。因此，對管腔源性感染應嚴格掌握輸血及腸外營養(yǎng)適應證，避免不必要的導管操作或操作后行常規(guī)沖管。此外，如有條件可以使用材質更加友好、維護更加方便的導管。有研究發(fā)現(xiàn)[6,16]，硅膠導管相較于其他材質的導管更不易發(fā)生感染，可能與微生物對硅膠導管的附著力較其他材質導管弱，不利于金葡菌及真菌定植有關；同時，還可根據(jù)患者情況適當使用抗菌藥物封管，也能有效減少CRI發(fā)生[29-30],或使用有抗菌涂層的導管亦可使患者獲益明顯[31-32]。

3.3 基礎病的控制

高血壓患者心功能下降，血流動力學相應變差；糖尿病患者吞噬和細胞殺傷作用受到抑制，使得機體本身處于易感染狀態(tài)，這些基礎病因素的存在均可增加導管相關感染風險[33-34]；加之多次化療患者常常會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制而導致白細胞計數(shù)下降，造成機體免疫功能受損，相較于普通疾病患者更易出現(xiàn)感染[35]。因此，積極控制基礎疾病，將相關指標管理在可接受范圍內，此外，對接受化療已超過3個周期的患者需多加關注[36]，對預防CRI發(fā)生同樣十分關鍵。

總之，以PICC和TIVAP為代表的長期深靜脈置管技術，能有效克服傳統(tǒng)靜脈輸液化療的缺點，改善患者的生活質量[37]，但需重視包括感染在內諸并發(fā)癥的預防和控制。乳腺癌化療CRI的特點除常規(guī)CRI的共性外，又有一定自身特殊性，其發(fā)生主體為女性，加之手術治療通常又以損失部分女性特征為代價，患者更容易焦慮或出現(xiàn)情緒障礙等并發(fā)癥，因此心理干預比重也需適當增加。同樣的，隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉變，乳腺癌化療CRI防治將是一項涵蓋多因素、跨學科的系統(tǒng)工程，它不應簡單地理解為對導管的穿刺點或管腔維護等具體業(yè)務上的操作，同時也應包括醫(yī)護在執(zhí)行上的緊密協(xié)同和醫(yī)患在管理上高頻互動，還需要多臨床學科在診療上高效協(xié)作，只有三者形成嚴格閉環(huán)才可能獲得滿意的效果。具體落實到護理工作中，則可以通過加強對置管患者的健康宣教和隨訪，對預期置管時間長、合并基礎病、化療次數(shù)多、高齡的乳腺癌患者予以重點關注；而嚴格落實醫(yī)院各項感控規(guī)定，如嚴格遵守無菌操作技術規(guī)范、醫(yī)護人員手衛(wèi)生制度，定期導管維護等，是避免乳腺癌化療長期DVC后發(fā)生CRI的根本保證。本研究納入研究的文獻樣本均為國內樣本，結果代表性不足，有關輸液港相關感染影響因素的研究相對較少，可能與輸液港置入操作更為復雜，費用相對更高而導致普及情況不及PICC有關，期待未來大樣本、高質量、多中心的病例對照研究，進一步完善乳腺癌化療長期DVC發(fā)生CRI的影響因素，更好地指導臨床護理工作。