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        功能核酸的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

        2023-10-10 01:34:30譚蔚泓邵寧生
        關(guān)鍵詞:堿基核酸分子

        譚蔚泓 邵寧生

        (1)中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所,杭州 310022;2)軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所,北京 100850)

        核酸是由許多核苷酸聚合成的生物大分子化合物,是儲(chǔ)存、復(fù)制和傳遞遺傳信息的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看,核酸是通過相同的“化學(xué)鍵”(即核糖和磷酸之間的磷酸二酯鍵)連接不同的核酸堿基(5種天然堿基AGTCU)的功能分子。這些堿基有時(shí)也被稱為分子基元。生物體利用5種天然堿基的程序性排列構(gòu)造了多種核酸序列,實(shí)現(xiàn)了生命體遺傳信息的精準(zhǔn)編碼。內(nèi)源核酸作為遺傳物質(zhì),其結(jié)構(gòu)和功能的多樣性造就了生物的多樣性,在生命過程、疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近年來,新型核酸分子——功能核酸,作為一類人工設(shè)計(jì)合成、具有分子識(shí)別、反應(yīng)和生物活性的功能分子,極大地拓展了核酸的內(nèi)涵和功能。

        20世紀(jì)80年代,Cech等發(fā)現(xiàn)了具有識(shí)別催化功能的RNA,即核酶(RNAzyme)。核酶的發(fā)現(xiàn)改變了人們傳統(tǒng)意義上對(duì)于“酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)”的認(rèn)知,并獲得了1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1990年,Szostak和Gold等利用體外指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進(jìn)化(systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX)技術(shù)從隨機(jī)核酸文庫(kù)中篩選出能特異性識(shí)別靶標(biāo)的寡核苷酸,即核酸適體(aptamer)。核酸適體通過折疊形成特定的三維結(jié)構(gòu),可實(shí)現(xiàn)類似抗體的分子識(shí)別功能和生物活性,在化學(xué)及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用,成為功能核酸研究領(lǐng)域最富有代表性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。核酸適體具有高特異性和親和力、靶標(biāo)范圍廣、可通過篩選獲得、易于精準(zhǔn)制備、便于修飾標(biāo)記、設(shè)計(jì)靈活可控、免疫原性低和分子質(zhì)量小等優(yōu)點(diǎn),在生物分析化學(xué)新方法研發(fā)和惡性腫瘤等重大疾病的診療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和廣泛的應(yīng)用前景,有望為滿足人類健康需求和實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)”提供重要的分子工具和技術(shù)支撐。

        科學(xué)概念的提出到臨床成功應(yīng)用需要經(jīng)歷長(zhǎng)期的實(shí)踐探索。19世紀(jì)80年代后期,研究者發(fā)現(xiàn)在感染者的血清中有“殺菌素”(bactericidins),即最早發(fā)現(xiàn)的抗體。直到1986年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)單抗治療性藥物——抗CD3單抗。從抗體的發(fā)現(xiàn)到第一個(gè)單抗藥物誕生經(jīng)歷了百年的研究歷程。對(duì)于功能核酸,如核酸適體,迄今經(jīng)歷了30余年的研究探索,已成為許多國(guó)外轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)和制藥公司的研發(fā)重點(diǎn)。2005年,第一個(gè)靶向性治療濕性老年黃斑病變的核酸適體藥物“Macugen”被FDA批準(zhǔn)上市,顯示了核酸適體作為治療藥物的誘人前景。2019年8月骨硬化素核酸適體獲得FDA孤兒藥認(rèn)定,成為核酸適體藥物領(lǐng)域又一項(xiàng)重大突破。功能核酸產(chǎn)業(yè)化的快速發(fā)展,彰顯著功能核酸應(yīng)用時(shí)代的到來,包括核酸適體在內(nèi)的功能核酸藥物將為重大疾病診療帶來重大的變革。

        自上世紀(jì)80年代功能核酸首次被發(fā)現(xiàn)以來,功能核酸研究引起了世界各國(guó)科學(xué)家的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì),世界上86個(gè)國(guó)家和地區(qū)3 000余家研究單位的科學(xué)家陸續(xù)開展了功能核酸的相關(guān)研究工作,共同見證這一領(lǐng)域高速發(fā)展。以核酸適體領(lǐng)域?yàn)槔?,?jù)Web of Science統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),2011年以來每年的發(fā)文量都超過1 000篇,并在整個(gè)核酸領(lǐng)域的發(fā)文比例逐年升高。值得提出的是,功能核酸的化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)研究已發(fā)展成由中外科學(xué)家并跑和中國(guó)科學(xué)家領(lǐng)跑的重要新興科學(xué)領(lǐng)域。

        未來,為進(jìn)一步保持和擴(kuò)大中國(guó)在功能核酸研究領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì),搶占科技制高點(diǎn),推動(dòng)中國(guó)在該領(lǐng)域整體居于國(guó)際領(lǐng)先水平,需在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究進(jìn)行協(xié)同攻關(guān)。功能核酸底層技術(shù)的創(chuàng)新離不開原創(chuàng)科學(xué)概念的不斷突破,而產(chǎn)業(yè)鏈上技術(shù)的成熟與政策支持、資本聯(lián)動(dòng)密不可分。沒有核酸學(xué)術(shù)高峰的成功形成,就不可能有核酸產(chǎn)業(yè)高地的可能性。未來,功能核酸和核酸酸藥物研發(fā)從基礎(chǔ)研究尤其是核酸分子的構(gòu)效關(guān)系、技術(shù)完善到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的發(fā)展模式應(yīng)有所創(chuàng)新,這將體現(xiàn)在如何高效整合與利用高端研發(fā)機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新資源、各方資本加持、醫(yī)院臨床資源等方方面面,并發(fā)揮產(chǎn)業(yè)鏈上下游各個(gè)企業(yè)的技術(shù)研發(fā)優(yōu)勢(shì),加速助力整個(gè)核酸藥物產(chǎn)業(yè)的良性循環(huán)與發(fā)展。隨著功能核酸基礎(chǔ)研究成果的不斷涌現(xiàn)和核酸適體保護(hù)專利的過期,未來的5~10年,將是中國(guó)功能核酸成果應(yīng)用轉(zhuǎn)化的黃金時(shí)期。功能核酸領(lǐng)域前景光明,未來可期。

        為了進(jìn)一步促進(jìn)國(guó)內(nèi)核酸適體的研究與學(xué)術(shù)交流,《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》專門組織本期專刊,涵蓋了核酸適體的生物學(xué)功能,核酸適體在體內(nèi)外檢測(cè)、腫瘤治療、分子醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,以及各類核酸適體的篩選、優(yōu)化和評(píng)價(jià)等方面的研究報(bào)告和綜述,希望對(duì)國(guó)內(nèi)的核酸適體研究提供具體幫助。

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