田鍇，陳蕾，林忠杰

（1.煙臺(tái)市福山區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東煙臺(tái) 265500；2.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院麻醉科，山東煙臺(tái) 264099）

乙肝肝硬化是以肝臟損害為主要病理改變的慢性進(jìn)行性肝病,其發(fā)病與營(yíng)養(yǎng)不良、病毒性肝炎等有關(guān)[1]。 乙肝肝硬化可引起不同程度的腸道微生態(tài)平衡紊亂、內(nèi)毒素血癥,持續(xù)內(nèi)毒素刺激易引起細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致持續(xù)性的肝功能損害[2]。 目前,臨床主要采用藥物治療乙肝肝硬化, 以熊去氧膽酸較為常用,該藥能改善膽汁淤積,保護(hù)肝臟細(xì)胞,避免肝臟持續(xù)受損。 但部分患者單一用藥治療的效果有限,為進(jìn)一步加快癥狀緩解,增強(qiáng)療效,臨床還應(yīng)聯(lián)合其他藥物。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種有腸道調(diào)節(jié)作用的微生態(tài)制劑,并能恢復(fù)腸道黏膜屏障功能,抑制炎性細(xì)胞因子入血,延緩病情進(jìn)展[3]?；诖?本研究選取2020年5 月—2022 年6 月煙臺(tái)市福山區(qū)人民醫(yī)院收治的86 例乙肝肝硬化患者為對(duì)象,通過(guò)隨機(jī)分組,探究雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合熊去氧膽酸的治療效果。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取煙臺(tái)市福山區(qū)人民醫(yī)院收治的86 例乙肝肝硬化患者為研究對(duì)象, 按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,每組43 例。觀察組男24 例,女19 例；年齡36~59 歲,平均年齡（46.13±4.88）歲；病程3~16 年,平均病程（10.73±2.11）年；肝功能分級(jí)：A 級(jí)15 例,B 級(jí)12 例,C 級(jí)16 例。對(duì)照組男25 例,女18 例；年齡35~59 歲,平均年齡（45.93±4.71）歲；病程4~17 年,平均病程（11.11±2.52）年；肝功能分級(jí)：A 級(jí)16 例,B 級(jí)13 例,C 級(jí)14 例。兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)：醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： 乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝硬化符合《肝硬化中醫(yī)學(xué)結(jié)合診治方案》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝功能酶譜異常；血清內(nèi)毒素檢測(cè)陽(yáng)性；患者及家屬均簽訂知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性腸炎者；存在肝、腎器官功能障礙者；合并其他肝炎病毒感染者；確診為酒精性損害、代謝性肝病者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

對(duì)照組采用熊去氧膽酸治療。給予患者熊去氧膽酸膠囊（成都奧邦藥業(yè)有限公司/成都賽璟生物醫(yī)藥科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20223618,規(guī)格：250 mg/粒）口服,250 mg/次,3 次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療。給予患者雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S19993065,規(guī)格：210 mg/粒）口服,3 粒/次,3 次/d。兩組患者均持續(xù)治療1 個(gè)月,

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：顯效：治療后癥狀體征明顯減輕,肝功能指標(biāo)有兩項(xiàng)改善；有效：治療后癥狀有所減輕,肝功能指標(biāo)有一項(xiàng)改善；無(wú)效：治療后癥狀無(wú)變化,甚至加重,肝功能指標(biāo)無(wú)變化。 總有效率=顯效率+有效率。 （2）腸道屏障功能：治療前后,抽取患者空腹肘靜脈血3 mL,以多功能酶標(biāo)儀測(cè)定血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。 （3）血清內(nèi)毒素：治療前后,以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者內(nèi)毒素水平。 （4）炎癥因子：治療前后,測(cè)定患者的白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。 （5）肝功能指標(biāo)：治療前后,以自動(dòng)分析儀檢測(cè)患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平。（6）不良反應(yīng)：包括消化道出血、腹痛、便秘等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 臨床療效等計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示,采用χ2檢驗(yàn)；血漿D-乳酸水平等計(jì)量資料用（±s）表示,采用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組腸道屏障功能指標(biāo)、血清內(nèi)毒素水平比較

治療前,兩組的各項(xiàng)腸道屏障功能指標(biāo)及血清內(nèi)毒素水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的血漿D-乳酸、二胺氧化酶、血清內(nèi)毒素水平均低于治療前,且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組腸道屏障功能指標(biāo)、血清內(nèi)毒素水平比較（±s）

表2 兩組腸道屏障功能指標(biāo)、血清內(nèi)毒素水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.3 兩組炎癥因子指標(biāo)水平比較

治療前, 兩組的各項(xiàng)炎癥因子指標(biāo)水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于治療前,且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥因子指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組炎癥因子指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.4 兩組肝功能指標(biāo)水平比較

治療前,兩組的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的AST、ALT 水平均低于治療前,且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表4。

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較[（±s），U/L]

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較[（±s），U/L]

注：與同組治療前比較,aP<0.05

?

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組出現(xiàn)1 例腹痛、1 例便秘, 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%（2/43）；觀察組出現(xiàn)2 例腹痛、1 例消化道出血,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.97%（3/43）。 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000,P=1.000）。

3 討 論

乙肝肝硬化會(huì)降低腸道抵抗力,引起腸道菌群紊亂,同時(shí)因細(xì)菌過(guò)度繁殖,使得腸道內(nèi)毒素含量上升,導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能損傷,長(zhǎng)此以往會(huì)進(jìn)一步損害肝臟功能[6]。隨著乙肝肝硬化病情的持續(xù)進(jìn)展,肝臟的內(nèi)毒素清除能力不斷下降,如不及時(shí)治療,會(huì)增加肝衰竭、腹水、內(nèi)毒素血癥等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[7]。

臨床研究指出, 乙肝肝硬化患者多伴有肝內(nèi)淤膽,而大量膽汁堆積會(huì)造成肝細(xì)胞損傷,因此減少膽汁分泌、抑制細(xì)胞凋亡是治療的關(guān)鍵[8]。 熊去氧膽酸是臨床治療膽道或膽囊膽管疾病的常用藥物,可抑制膽固醇在腸道中的再吸收,減少膽汁分泌,進(jìn)而減少膽汁淤積,抑制細(xì)胞凋亡,減輕肝細(xì)胞損傷,改善肝功能[9]。 但熊去氧膽酸對(duì)于腸道屏障功能的改善作用不明顯,臨床應(yīng)考慮聯(lián)合用藥以增強(qiáng)療效。 血漿D-乳酸、二胺氧化酶表達(dá)水平越高,提示腸道黏膜屏障損傷越嚴(yán)重。 炎癥因子在乙肝肝硬化的發(fā)展中具有重要作用,IL-1β 能促使肝細(xì)胞合成急性蛋白,IL-6、NF-α則能激活T 細(xì)胞等分化吞噬功能,加重肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。 本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后的總有效率高于對(duì)照組,血漿D-乳酸、二胺氧化酶、血清內(nèi)毒素、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于對(duì)照組, 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合熊去氧膽酸能增強(qiáng)乙肝肝硬化的治療效果,降低患者炎癥水平,改善其腸道黏膜屏障功能,減少血清內(nèi)毒素,利于肝功能恢復(fù),且不良反應(yīng)較少。雙歧桿菌三聯(lián)活菌能調(diào)節(jié)腸道功能, 增加腸道中的有益菌,減少有害菌,增強(qiáng)腸道免疫力。 雙歧桿菌三聯(lián)活菌進(jìn)入腸道后,可通過(guò)磷壁酸與腸道黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生菌群,在腸道黏膜的表面形成生物屏障,發(fā)揮腸道黏膜保護(hù)作用,阻斷致病菌侵入,抑制有害菌產(chǎn)生內(nèi)毒素,降低血清內(nèi)毒素水平,減少IL-1β、TNF-α 等細(xì)胞因子的釋放,減輕炎癥反應(yīng),避免肝功能持續(xù)受損[10]。 雙歧桿菌三聯(lián)活菌、 熊去氧膽酸聯(lián)合使用可協(xié)同增效,降低乙肝肝硬化患者的炎癥反應(yīng),促進(jìn)其腸道黏膜屏障功能恢復(fù),減少血清內(nèi)毒素釋放,加快病情恢復(fù),安全可靠。

綜上所述,雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合熊去氧膽酸用于乙肝肝硬化患者中,可提高治療效果,改善腸道黏膜屏障功能,降低炎癥因子、血清內(nèi)毒素水平,延緩病情進(jìn)展,改善肝功能,安全性高,值得臨床推廣使用。