尚小珂 虞奇峰 楊潔琰 王雪麗 陳松 孫明 吳春林 張雄 王美瑩 張長東 柳梅 董念國

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化，瓣膜性心臟病的發(fā)病率明顯增加。二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病之一［1-2］，多種心臟疾病或退行性病變可導(dǎo)致MR。研究顯示，65歲以上的老年人群發(fā)病率占首位的瓣膜病類型是MR［3］，MR發(fā)病率是主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的5倍以上［4］。據(jù)估測，我國重度MR患者約550萬，需干預(yù)治療的MR患者約750 萬［5］。

至今，對于原發(fā)性的MR，通過外科手術(shù)進行瓣膜修復(fù)或置換依舊是首選的治療方式。然而很多MR患者因高齡、并發(fā)癥等原因，無法耐受外科手術(shù)。歐洲數(shù)據(jù)顯示此類患者的外科手術(shù)成功率僅50%，重度MR患者的成功率更是低至16%［6］。同樣在美國僅有2%的MR患者可進行外科治療，49%的患者因手術(shù)風(fēng)險過高未手術(shù)，其余患者未到醫(yī)院就診［7］。據(jù)預(yù)測，在中國大于65歲人群中重度MR發(fā)病率高達19.1%，超過66.7%的患者由于上述原因無法手術(shù)治療，5年內(nèi)死亡率高達50%［2，8］。

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已證明經(jīng)導(dǎo)管介入治療心臟瓣膜病的可行性［9］。在TAVR成功的基礎(chǔ)上，各種經(jīng)導(dǎo)管概念正在被評估用以治療其他瓣膜疾病，這也催生了介入技術(shù)在MR中的興起和進步。MR的介入治療包括經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。與傳統(tǒng)治療方式比較，TMVR 患者創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，可以使失去手術(shù)機會的高危MR 患者從中獲益。隨著技術(shù)的進步及器材的改進以及術(shù)者治療經(jīng)驗的累積，其有望成為MR的一種新治療選擇［10］。

1 TMVR 的概況

數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)干預(yù)的中重度MR患者的1年和5年生存率分別是72.9%和39.9%［11］，而TMVR可以通過置入新的瓣膜來提供有價值的替代方案。根據(jù)置入方式的不同，TMVR可分為瓣中瓣（valve-in-valve，ViV）、環(huán)中瓣（valve-in-ring，ViR）、自體環(huán)中瓣（valve-in-mitral annular calcification，ViMAC）、自體瓣中瓣［12］。前3個技術(shù)主要依靠既往人工生物瓣的瓣環(huán)、成形環(huán)或自身鈣化的二尖瓣環(huán)作為固定支撐，在人群中所占比例較小。自體瓣中瓣作為真正意義上的TMVR技術(shù)，是通過經(jīng)血管或經(jīng)心尖（transapical，TA）路徑，將人工瓣膜錨定在病變的原生二尖瓣處，從而替代原生二尖瓣的生理功能，在置入正確的情況下，該人工瓣膜可以有效消除 MR［9，12］。

目前TMVR整體還處于早期階段，患者使用人數(shù)也遠不及TMVr［16］，但其未來適應(yīng)證可能較TMVr更廣，且遠期衰敗處理方法明確［17］。圖1展示了國外TMVR產(chǎn)品的全球首次人體（FIM）置入時間，其中僅Tendyne（Abbott）于2020年獲歐盟CE認證并上市銷售，Intrepid（Medtronic）目前正在大規(guī)模臨床試驗中，而fortis（Edwards Lifesciences）、CardiAQ（Edwards Lifesciences）因臨床效果、商業(yè)等因素處于停滯狀態(tài)［1，4，18-19］。目前，國內(nèi)的TMVR產(chǎn)品也在不斷蓬勃發(fā)展，其中Mi-thos（紐脈醫(yī)療）、Mitrafix（以心醫(yī)療）、TruDelta（臻億醫(yī)療）、微創(chuàng)心通的TMVR瓣膜自2021年以來陸續(xù)進入正式臨床試驗階段，并都在快速推進中［20-23］。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換產(chǎn)品全球首次人體置入時間軸Figure 1 First-in-human timeline for transcatheter mitral valve replacement

2 TMVR的技術(shù)難點

雖然早期使用TMVR的經(jīng)驗表明，解剖結(jié)構(gòu)合適的患者可以持久有效地消除MR，且隨訪時患者的癥狀有顯著改善［24-25］；但目前TMVR適應(yīng)證篩選困難，對患者解剖結(jié)構(gòu)的要求很高，報道的篩查失敗率為60%～89%［24，26］。CHOICE-MI登記中，在解剖結(jié)構(gòu)方面TMVR不合適的主要原因是左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）風(fēng)險高、左心室尺寸小、瓣環(huán)尺寸超出可用瓣膜的范圍以及二尖瓣環(huán)鈣化［24，27］?？傮w，二尖瓣具有較主動脈瓣更為復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，因此TMVR面臨著較TAVR更為嚴峻的臨床問題及挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有TMVR人工瓣膜雖已能基本滿足臨床需求，但仍不足以推廣至所有中重度MR患者。

已知的TMVR路徑方式有四種，可分為：經(jīng)股靜脈后穿刺房間隔（transfemoral，TF）、TA、經(jīng)左心房頂、經(jīng)頸動脈［28］。當前TMVR產(chǎn)品的路徑方式以TA和TF為主。早期TMVR主要是TA置入，然而在TAVR中，TA的發(fā)病率和死亡率都很高［24］；且研究顯示，TF和TA路徑置入成功率相似，但前者發(fā)病率和死亡率略低［10］。因此，盡管TF路徑存在挑戰(zhàn)，但仍是未來 TMVR的發(fā)展趨勢。

TMVR比TAVR面臨更多的問題及挑戰(zhàn)，其主要原因在于二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，評估難度更大，包括：瓣周漏、瓣膜錨定、LVOTO、瓣膜耐久性和輸送系統(tǒng)路徑與設(shè)計等。

2.1 瓣周漏

相比主動脈瓣置入位置結(jié)構(gòu)，二尖瓣瓣環(huán)呈馬鞍形，并非D形或圓形，且不在同一平面上，人工瓣膜置入后容易出現(xiàn)瓣周漏現(xiàn)象［12］。根據(jù)TAVR的經(jīng)驗，目前幾乎所有的TMVR瓣膜均采用密封膜的方式來防止瓣周漏。但由于二尖瓣瓣環(huán)為馬鞍形，為了能更好地貼合原有生理結(jié)構(gòu)，減少瓣周漏的風(fēng)險，許多公司將瓣膜設(shè)計成了馬鞍形［如Tiara（NeoVasc）］見圖2?？墒窍啾扔趫A形，馬鞍形瓣口在血流動力學(xué)方面的表現(xiàn)欠佳。因此，為了同時滿足生理結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)兩方面的需求，Medtronic、紐脈醫(yī)療等公司選擇了雙支架結(jié)構(gòu)，通過圓形內(nèi)層支架保證有效的血流動力學(xué)。

圖2 Tiara 瓣膜Figure 2 Tiara valve

Intrepid（Medtronic）瓣膜的外層瓣架相對柔軟可以更好地與原生瓣瓣葉貼合，同時，徑向過盈的設(shè)計以及致密裙邊密封膜的使用，也進一步有效地防止了瓣周漏的發(fā)生。Mi-thos（紐脈醫(yī)療）見圖3瓣膜采取的是外軟內(nèi)硬的雙層鎳鈦自膨支架設(shè)計。與Intrepid瓣膜不同的是，其外層瓣架根據(jù)人體的病理解剖結(jié)構(gòu)保留了D形的設(shè)計，更加符合二尖瓣的生理結(jié)構(gòu)，可以與瓣環(huán)處更有效地貼合。同時，Mi-thos瓣膜心房側(cè)采用了大傘盤密封膜設(shè)計以有效防止瓣周漏。目前，雙層支架設(shè)計已逐漸成為主流，而左心房大傘盤設(shè)計也成為了瓣周漏通用的解決方法。

圖3 Mi-thos 瓣膜Figure 3 Mi-thos valve

2.2 瓣膜錨定

相對于主動脈瓣，二尖瓣瓣環(huán)質(zhì)地柔軟，且會隨著心動周期及疾病情況不斷變化，無法給人工瓣膜提供足夠的徑向支撐力。且心室收縮產(chǎn)生的腔內(nèi)壓力大，人工瓣膜易受血流沖擊而發(fā)生移動。而心室腔內(nèi)的20余根腱索，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，也會在人工瓣膜置入和固定的時候產(chǎn)生干擾［12］。因此，在二尖瓣瓣環(huán)處準確放置人工瓣膜以及保證瓣膜置入后穩(wěn)定不移位的難度較TAVR增加。TMVR瓣膜錨定的核心目標是保證瓣膜置入穩(wěn)定和減少對二尖瓣損傷的同時，盡量降低置入操作難度。

目前在研的TMVR器械的錨定方式繁多，大致可分為：末端系繩［如Tendyne（Abbott）］、瓣環(huán)抓?。廴鏑ardiovalve（Venus Medtech）］、瓣葉抓?。廴鏣iara（Neovasc）］、徑向過盈［如 Intrepid（Medtronic）］、環(huán)狀倒鉤［如Navigate（NaviGate Cardiac Structures）］、心房錨定［如AltaValve（4C Medical Technologies）］、環(huán)中瓣錨定［如HighLife（HighLife SAS）、SAPIEN M3（Edwards Lifesciences）］等［29］。不一樣錨定方式的優(yōu)缺點也不一樣，如徑向過盈的錨定方式是通過將人工瓣膜撐在二尖瓣瓣環(huán)的位置以固定。該方式的置入操作相對簡單，但原生的瓣葉及腱索結(jié)構(gòu)會被擠壓，從而失去原本的生理功能，還可能因為徑向支撐力過大而導(dǎo)致壓縮原本左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）的面積變小而造成LVOTO。因此，在產(chǎn)品設(shè)計中，大部分器械會同時選擇多種錨定方式，進行優(yōu)勢與劣勢的互補，以期達到更好的置入效果。Mi-thos（紐脈醫(yī)療）瓣膜通過心室面三層倒刺錨定結(jié)構(gòu)及與原位瓣環(huán)的過盈配合，進行錨定和防止移位，同時也通過心室收口設(shè)計避免了LVOTO。TruDelta（臻億醫(yī)療）見圖4瓣膜與Tendyne（Abbott） 瓣膜，均采用了末端系繩的方式，將密封墊固定于心尖，并通過心尖拉索進行瓣膜的固定，防止瓣膜的移位。

圖4 TruDelta 瓣膜Figure 4 TruDelta valve

2.3 LVOTO

目前的二尖瓣人工瓣膜置入后都存在一定程度的LVOTO風(fēng)險，這是難以避免的并發(fā)癥，也是目前關(guān)注最多的核心技術(shù)難點。LVOT是指左心室前葉和室間隔之間的區(qū)域，血液流經(jīng)該區(qū)域通過主動脈瓣進入主動脈。二尖瓣心室面毗鄰LVOT［12］，置入人工瓣膜后，會形成新的LVOT［30］。一般，新的LVOT會比原生LVOT在尺寸上大大減小，這種新的LVOT被描述為“neo-LVOT”［30］。圖5分別從器械設(shè)計和心臟解剖結(jié)構(gòu)的角度展示了人工瓣膜置入對流出道梗阻風(fēng)險的不同影響［31］。目前常參照肥厚型心肌病中的界定標準，LVOTO定義為LVOT峰值壓差≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），需要手術(shù)干預(yù)的LVOTO定義為LVOT峰值壓差≥50 mmHg［32-33］。根據(jù)MVARC標準，neo-LVOT 面積在1.9 cm2及以下時，有較高的風(fēng)險發(fā)生LVOTO。

隨著臨床試驗的不斷進行以及器械技術(shù)的不斷優(yōu)化，研究者從多方面不斷改善LVOTO問題。在患者納入方面，對于早期排除在外的患者采取多時相評估法以及收縮早期評估法評估neo-LVOT，使得患者納入比例顯著提升，如Intrepid（Medtronic）納入率已經(jīng)從早期的30%提升到接近55%［34］。在二尖瓣結(jié)構(gòu)方面，針對前葉問題，可在換瓣前，通過二尖瓣前葉撕裂法（intentional laceration of the anterior mitral valve leaflet to prevent LVOT obstruction，LAMPOON）等方法對瓣葉進行切割來避免LVOTO［32］；針對左心室肥厚，可以通過酒精室間隔消融術(shù)等方法增大流出道面積，再進行瓣膜置換［17，35］。在器械優(yōu)化方面，為了進一步降低瓣膜對心臟原本LOVT解剖結(jié)構(gòu)的影響，出現(xiàn)了多種瓣膜設(shè)計，如Cardiovalve（Venus Medtech）瓣膜對心室側(cè)的長度進行了縮短，避免了置入過長的二尖瓣人工瓣膜后容易導(dǎo)致出現(xiàn)LVOTO［12］；Mi-thos（紐脈醫(yī)療）瓣膜在心室側(cè)采用了收口設(shè)計，同樣也有效降低了LVOTO風(fēng)險，提高了手術(shù)安全性。

2.4 瓣膜耐久性

瓣膜耐久性是決定二尖瓣置換瓣膜使用壽命的關(guān)鍵因素之一，目前大部分經(jīng)導(dǎo)管瓣膜為生物瓣，主要是利用經(jīng)過一定工藝處理的動物組織（如牛心包或豬心包）縫制而成。目前尚無TMVR二尖瓣器械長期耐久性數(shù)據(jù)，但有研究表明，外科二尖瓣生物瓣膜比外科主動脈瓣生物瓣膜更容易發(fā)生早期結(jié)構(gòu)退化。而目前TAVR裝置在前5年隨訪期表現(xiàn)出良好的耐用性，10年隨訪的數(shù)據(jù)有限［32］，具體效果有待跟進。MR人群由于發(fā)病年齡相對更低，TMVR耐久性較TAVR要求更高，因此對于二尖瓣瓣膜耐久性仍需持續(xù)關(guān)注與優(yōu)化。

致使二尖瓣瓣膜易衰敗的原因是復(fù)雜的。瓣膜結(jié)構(gòu)角度，二尖瓣較主動脈瓣瓣環(huán)大、壓力高［12］，所需置入的人工二尖瓣瓣膜普遍比主動脈瓣更大，在瓣膜的“低吊橋”設(shè)計的情況下，使得二尖瓣瓣膜更容易衰敗。同時，二尖瓣心房面的血流慢，易形成血栓［12］，也影響瓣膜的耐久性。當前可以通過雙支架結(jié)構(gòu)［如Mi-thos（紐脈醫(yī)療）］、環(huán)中瓣［如HighLife（HighLife SAS）］的設(shè)計，避免出現(xiàn)瓣葉過大影響瓣葉耐久性的情況。

當前，高分子瓣膜、干瓣等一系列新瓣膜材料研究及處理技術(shù)的興起，有望從瓣葉材質(zhì)本身改進瓣膜的耐久性，具體結(jié)果還有待時間的見證。其中，微創(chuàng)心通的TMVR瓣膜采用的就是干瓣，目前正在推進臨床［36］。干瓣采用特殊的甘油化處理技術(shù)以保持生物瓣葉的濕潤完整，有別于傳統(tǒng)生物瓣，其無需保存在戊二醛保存液中［37］。而高分子瓣膜是一種生物瓣膜替代品，通過分子排列設(shè)計，可以使高分子材料在模仿天然瓣膜組織特性的同時，更好地滿足瓣膜置入的機械性能、生物相容性和血液相容性的要求，以延長瓣膜的使用壽命［38］。

2.5 輸送系統(tǒng)與設(shè)計

不同于TMVr，現(xiàn)階段上市和在研的TMVR產(chǎn)品中，TA路徑是主要的研發(fā)方向，這主要是由于TF路徑在手術(shù)操作和工程學(xué)設(shè)計上存在較大的挑戰(zhàn)。TA路徑具有通路與釋放位置間距離較短的優(yōu)勢，同時也可保證同軸性，使瓣膜能夠精準定位釋放位置；但有研究認為，TA路徑會引起出血和心肌損傷等一系列并發(fā)癥，是TMVR中侵入性最大的路徑方法，給該路徑的選擇帶來了負面影響［39］。TF路徑的侵入性小于TA，但由于人工二尖瓣瓣膜尺寸較大，導(dǎo)致TF瓣膜輸送系統(tǒng)尺寸較大，難以保證在輸送系統(tǒng)承載被壓縮瓣膜的同時，完全避免損傷股靜脈進入左心房。且經(jīng)房間隔后輸送系統(tǒng)需彎曲至一定角度以到達二尖瓣，長距離、靈活的調(diào)彎等性能對于輸送系統(tǒng)的研發(fā)也提出了挑戰(zhàn)；而TF輸送系統(tǒng)大多需要多層輸送管鞘來支持術(shù)者操作，操作也較TA路徑更為復(fù)雜。因此，雖然TA路徑可能會造成心尖肌肉感染，但相比于外科手術(shù)方式，該方式對于患者的創(chuàng)傷已被極大降低。在TF路徑技術(shù)未完全實現(xiàn)突破進展前，TA路徑仍可能會是TMVR的主流路徑方式。

目前，Intrepid（Medtronic）在原本TA設(shè)計上增加了TF的設(shè)計，通過膠囊將人工瓣膜輸送至二尖瓣瓣環(huán)處，第一代TF設(shè)計膠囊直徑35 F，現(xiàn)已優(yōu)化至29 F［17］，以降低血管損傷，更好地滿足患者需求。在美國經(jīng)導(dǎo)管心血管病治療學(xué)術(shù)大會（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）2021、2022會議上匯報了該產(chǎn)品TF路徑的早期可行性研究（Early Feasibility Study，EFS）結(jié)果，無論是30 d（30例）還是1年（14例）的隨訪，均無死亡及腦卒中事件發(fā)生，MR較基線顯著改善，所有患者的殘余反流都在輕度及以下，紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級和生活質(zhì)量持續(xù)改善［19，40-41］。國內(nèi)，據(jù)公開資料，紐脈醫(yī)療、以心醫(yī)療TF器械正在研發(fā)中，其他瓣膜公司等也在積極布局TF路徑，這些振奮人心的研究也預(yù)示著未來MR治療方式的改變。

3 小結(jié)

結(jié)構(gòu)性心臟病是近年心血管疾病領(lǐng)域提出的一個新概念，2005年由德國法蘭克福的Horst Sievert醫(yī)師首先提出［42］。在過去十年中，結(jié)構(gòu)性心臟病的診斷及治療飛速發(fā)展，成為了當今心血管疾病領(lǐng)域的一大亮點。

二尖瓣疾病患者疾病的異質(zhì)性高，瓣膜放置情況、輸送路徑等也會受個體影響。從置入物性能滿足，到術(shù)者使用的便利性，研發(fā)人員在瓣葉材質(zhì)的選擇與處理、瓣膜支架的設(shè)計、瓣膜的開合方式、瓣膜的可回收性能、輸送系統(tǒng)的環(huán)內(nèi)同軸對準定位等多方面進行優(yōu)化，不斷改進，提供更多的瓣膜尺寸選擇以適應(yīng)不同的患者需求，簡化輸送系統(tǒng)的操作以減短術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線。相信隨著器械的不斷完善及術(shù)者經(jīng)驗的積累，一系列創(chuàng)新設(shè)計的涌現(xiàn)，未來會有越來越多的患者得益于TMVR，并提升生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突