金權(quán) 方臻飛

主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的病因有多種，與年齡相關(guān)的退行性病變已占據(jù)首位，隨著我國(guó)人口老齡化加重，故我國(guó)AS的患病人數(shù)劇增［1］。若不及時(shí)干預(yù)，此類(lèi)患者死亡率極高，至今仍沒(méi)有任何藥物治療能減緩或阻止疾病的進(jìn)展和影響，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（aortic valve replacement，AVR）是唯一治療方式。早期各指南中提出AS患者的手術(shù)干預(yù)指征依賴于以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：AS的嚴(yán)重程度（表1）、患者的相關(guān)癥狀或左心室收縮功能障礙［2-3］。然而，就AS患者的超聲心動(dòng)圖而言，僅僅考慮AS程度和左心室收縮功能障礙可能缺乏對(duì)不良事件預(yù)測(cè)的敏感度。有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重AS患者的臨床結(jié)局并不僅僅受狹窄的主動(dòng)脈瓣影響，心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變?nèi)顼@著的二尖瓣反流［4］、三尖瓣反流［5］和右心室功能障礙［6］均與AVR后預(yù)后不良相關(guān)。因此，2017年Généreux等［7］結(jié)合超聲心動(dòng)圖首次提出了基于心臟解剖和功能損傷程度的心臟損傷分期，用于評(píng)估心臟損傷程度，并首次用于判斷預(yù)后。本文對(duì)這一分期的病理生理、臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

表1 AS 的嚴(yán)重程度Table 1 The severity of AS

1 AS 心臟損傷分期的提出

隨著主動(dòng)脈瓣口面積減小，收縮期左心室-主動(dòng)脈壓差增大，最初的壓力超負(fù)荷將逐漸導(dǎo)致代償性左心室肥厚和舒張功能障礙。壓力逆?zhèn)髦磷笮姆?，進(jìn)一步引起左心房增大和功能性二尖瓣反流，進(jìn)而演變成左心房壓力和平均肺動(dòng)脈楔壓的慢性升高，最終導(dǎo)致肺血管內(nèi)的改變。由于肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，右心室功能障礙也逐漸進(jìn)展，在后期，往往會(huì)出現(xiàn)雙心室功能障礙。2015年，Tan等［8］在對(duì)接受AVR的AS患者的研究中就發(fā)現(xiàn)左心室舒張末期容積減小、左心室肥大、重度二尖瓣關(guān)閉不全的患者死亡率增加。2017年Généreux等［7］結(jié)合超聲心動(dòng)圖首次提出基于心臟解剖和功能損傷程度的心臟損傷分期，以量化與AS相關(guān)的心臟變化程度以及這些變化與接受AVR患者死亡率的關(guān)聯(lián)，其將心臟結(jié)構(gòu)損傷分為以下5期（圖1）：無(wú)主動(dòng)脈瓣外心臟結(jié)構(gòu)功能損傷（0期）、左心室損傷（1期）、左心房或二尖瓣損傷（2期）、肺動(dòng)脈血管或三尖瓣損傷（3期）、右心室損傷（4期）。若患者同時(shí)滿足多個(gè)分期（至少滿足各分期中1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)），則以最晚期分期對(duì)患者進(jìn)行劃分。

圖1 心臟損傷分期Figure 1 Stage of heart injury

所有心臟結(jié)構(gòu)損傷的評(píng)估均由經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查完成，于胸骨旁長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度，以此計(jì)算左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)；于心尖四腔心及兩腔心切面應(yīng)用Simpson雙平面法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）；于胸骨旁長(zhǎng)軸切面評(píng)估二、三尖瓣反流程度（輕度、中度、重度）；利用心尖四腔心切面、胸骨旁長(zhǎng)軸切面、胸骨旁短軸切面共同計(jì)算左心房容積指數(shù)；通過(guò)三尖瓣反流壓差估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓；使用心尖四腔心切面測(cè)量三尖瓣環(huán)收縮期位移，小于17 mm定義為右心室損傷。

2 心臟損傷分期與AVR 術(shù)后臨床結(jié)果

在一項(xiàng)包括1 661例重度AS患者的研究中，首次提出心臟損傷分期，并將其用于評(píng)估預(yù)后［7］。結(jié)果顯示，心臟損傷分期是術(shù)后1年死亡率（包括全因死亡和心原性死亡）的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，分期每增加一個(gè)階段，患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)上升45%。此外，研究還表明這種新的心臟損傷分期系統(tǒng)對(duì)于預(yù)測(cè)AVR后結(jié)局事件的幾個(gè)預(yù)測(cè)因子［包括患者虛弱和美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Thoracic Surgeons，STS）評(píng)分］的1年生存率具有顯著的增量?jī)r(jià)值。Généreux等［7］人最初提出的心臟損傷分期陸續(xù)被其他研究人員驗(yàn)證和修訂［9-13］。自2002年法國(guó)Cribier教授進(jìn)行首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來(lái)，國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院逐漸將其應(yīng)用于治療主動(dòng)脈瓣疾病，近年來(lái)一系列大型臨床研究結(jié)果表明接受TAVR治療的AS患者的預(yù)后不劣于，甚至優(yōu)于接受外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）的患者［14-15］。因此近年來(lái)國(guó)內(nèi)外最新指南已將TAVR作為治療癥狀性重度AS患者的Ⅰ類(lèi)推薦手術(shù)方式，TAVR適應(yīng)證也從外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高危擴(kuò)展到了中低危［16-21］。我國(guó)TAVR年手術(shù)量呈倍數(shù)增長(zhǎng)，甚至在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，TAVR年手術(shù)量已超過(guò)SAVR?？紤]到心臟損傷分期提出的背景及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，現(xiàn)今關(guān)于心臟損傷分期的研究將更多關(guān)注TAVR患者。2019年Fukui等［9］對(duì)689例TAVR患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TAVR患者術(shù)前分期越靠后，術(shù)后2年死亡風(fēng)險(xiǎn)越高?；谏鲜鲅芯?，我國(guó)于2022年首次將該分期分類(lèi)系統(tǒng)與傳統(tǒng)的STS風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)患者隊(duì)列中，分期和STS評(píng)分都是1年死亡率的危險(xiǎn)因素，且心臟損傷分期風(fēng)險(xiǎn)分層的有效性與STS評(píng)分相當(dāng)［22］。

3 心臟損傷分期的改良

然而，上述2項(xiàng)研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)分期較早的心臟損傷（即左心功能不全、左心房損傷或嚴(yán)重的二尖瓣反流）對(duì)預(yù)后的相關(guān)影響。實(shí)際上，LVEF低估了AS中左心室收縮功能障礙的程度，約1/3無(wú)癥狀A(yù)S或LVEF保留的患者，都有一定程度的亞臨床左心室收縮功能障礙，定義為左心室整體縱向應(yīng)變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）受損［23］。更有一些研究報(bào)道，LVEF 50%～60%的AS患者與LVEF＞60%的患者相比，發(fā)生心臟事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［24-28］，這提示應(yīng)該將LVEF之外的因素考慮進(jìn)去。直至2019年，一項(xiàng)Meta分析顯示LVEF 60%的無(wú)癥狀A(yù)S患者的LVGLS受損（即絕對(duì)值≤14.7%）與死亡率之間存在顯著相關(guān)［29］。隨后，Vollema等［12］也證實(shí)LVGLS與獨(dú)立于心臟損傷階段之外的全因死亡率相關(guān)，并表明LVGLS受損與LVEF受損的重度AS患者有相當(dāng)?shù)娜蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)。因此Vollema等［12］建議將LVGLS納入心臟損傷分期中，用于識(shí)別早期心臟損傷的患者，并將這些患者重新分類(lèi)到較晚期的心臟損傷階段，以此細(xì)化危險(xiǎn)分層，從而提高心臟損傷分期對(duì)于AVR術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2019年Tastet等［10］在已有研究基礎(chǔ)上，納入既往學(xué)者的建議，對(duì)原有心臟損傷分期做出了如下調(diào)整：（1）1期，將LVEF臨界點(diǎn)從50%提高到60%，以提高LVEF在重度AS患者中識(shí)別亞臨床左心室收縮功能不全的敏感性。此外，增加了LVGLS受損（即絕對(duì)值≤15%）作為左心室損傷的標(biāo)準(zhǔn)，從而將部分患者從0期重新劃分為1期。（2）4期，加入了中至重度低血流狀態(tài)（定義為右心室容積指數(shù)＜30 ml/m2），作為亞臨床心力衰竭的標(biāo)志。（3）其他分期參數(shù)和依據(jù)均未發(fā)生變化。分別使用原有分期方案和修正后分期方案對(duì)735例無(wú)癥狀中-重度AS患者進(jìn)行心臟損傷分期，結(jié)果顯示，改進(jìn)后的分期方案較原有分期方案在預(yù)測(cè)5年死亡率方面比原有分期方案更加可靠。

4 AVR 后心臟損傷的轉(zhuǎn)歸、影響因素及預(yù)后

2022年Généreux等［30］首次描述了AVR術(shù)后心臟損傷分期的演變及其對(duì)預(yù)后的影響。其按照最新瓣膜損傷分期對(duì)1 974例患者進(jìn)行分類(lèi)，結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，15.6%的患者在1年隨訪中至少改善了1個(gè)階段，57.9%仍處于同1階段，26.5%至少惡化了1個(gè)階段。在調(diào)整了基線因素（包括心臟損傷階段）和手術(shù)類(lèi)型后，術(shù)后1年的心臟損傷階段的變化與全因死亡率（P=0.023）及死亡或心力衰竭再住院綜合事件（P＜0.001）獨(dú)立相關(guān)。且術(shù)后分期改善是全因死亡率及綜合事件的保護(hù)因素。進(jìn)一步探討術(shù)后1年分期變化的可能影響因素，發(fā)現(xiàn)高血壓（OR1.73，95%CI1.01～2.96，P=0.044）是術(shù)后心臟損傷階段惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?？赡芘c高血壓進(jìn)一步增加了AS患者的后負(fù)荷相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了AVR術(shù)前對(duì)于血壓控制的重要性。

5 心臟損傷分期對(duì)治療管理的意義

5.1 心臟損傷分期的優(yōu)勢(shì)

就AS患者所致心臟結(jié)構(gòu)損傷而言，無(wú)創(chuàng)與有創(chuàng)2類(lèi)評(píng)估方案，既往右心導(dǎo)管是精準(zhǔn)評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷的唯一手段，但右心導(dǎo)管為有創(chuàng)評(píng)估，且費(fèi)用高昂，臨床應(yīng)用受到限制。隨著超聲心動(dòng)圖技術(shù)逐漸成熟，已有研究證實(shí)超聲心動(dòng)圖可代替右心導(dǎo)管對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。超聲心動(dòng)圖已經(jīng)成為臨床上評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的重要手段，不僅可評(píng)估AS患者的狹窄程度，還可對(duì)心臟及周?chē)笱艿慕Y(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行完整的評(píng)價(jià)［3，31］。

此外，無(wú)癥狀重度AS患者的治療時(shí)機(jī)及治療方式仍不明確。目前指南建議此類(lèi)患者在隨訪期間出現(xiàn)癥狀或左心室收縮功能障礙后再接受手術(shù)，然而部分非隨機(jī)研究表明，早期手術(shù)干預(yù)比保守治療的預(yù)后更好［32］。保守治療易發(fā)生潛在的不可逆心臟損傷，而這些損傷并不能通過(guò)后期AS的解除而得到糾正。當(dāng)AS患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，基本已經(jīng)到了疾病的晚期，在這些疾病較晚期的患者中，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的永久性心臟損傷，甚至已經(jīng)喪失可逆性的潛力，在短期內(nèi)出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，早期識(shí)別無(wú)癥狀的重度AS患者尤為重要，對(duì)于提高人群整體生活質(zhì)量有著至關(guān)重要的意義，這可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)的超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)心臟結(jié)構(gòu)和功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)有研究表明，在無(wú)癥狀的嚴(yán)重AS患者中，心臟損傷2期的存在可以被認(rèn)為是早期選擇性干預(yù)的識(shí)別因素，而對(duì)于那些0期及1期的患者則可以進(jìn)行保守治療和密切的臨床和超聲心動(dòng)圖隨訪［33］。

5.2 心臟損傷分期局限性

（1）目前關(guān)于該分期的證據(jù)均來(lái)自回顧性研究，且數(shù)據(jù)來(lái)源較少，未來(lái)需要更多的多中心大數(shù)據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行前瞻性病例對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證最新心臟損傷分期的作用。（2）該分期嚴(yán)格參照AS所致瓣膜外心臟損傷的發(fā)生發(fā)展順序，然而最新有研究表明，在AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，與左心室壓力超負(fù)荷有關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)損傷并不一定嚴(yán)格按照左心室、左心房、肺血管系統(tǒng)、右心室的順序發(fā)生。在這方面，最近的研究表明，這種無(wú)規(guī)律的心臟結(jié)構(gòu)損傷可能與以下2個(gè)因素相關(guān)：左心室肥大或左心室功能障礙的發(fā)生可能會(huì)早期影響右心室功能，或通過(guò)心室相互依賴，或通過(guò)對(duì)左心室超負(fù)荷的全身激素反應(yīng)，或通過(guò)對(duì)壓力超負(fù)荷的病理反應(yīng)的連續(xù)延伸［34-35］；不同患者存在不同的易感性或遺傳易感性［36-37］。（3）目前公認(rèn)的2017年心臟損傷分期系統(tǒng)納入的參數(shù)較少。2019年Tastet等［10］在已有研究基礎(chǔ)上，擬定了新的心臟損傷分期標(biāo)準(zhǔn)，改良的心臟損傷分期標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)一步提高，這表明可能需要納入更多超聲心動(dòng)圖指標(biāo)或結(jié)合多種影像學(xué)手段共同評(píng)估心臟損傷，來(lái)不斷改進(jìn)分期系統(tǒng)。如心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonanceimaging，CMR），其具有寬視野、多參數(shù)、任意平面成像等優(yōu)點(diǎn)（圖2），克服了超聲心動(dòng)圖對(duì)心臟幾何假設(shè)的局限性，對(duì)各項(xiàng)參數(shù)測(cè)量更為精準(zhǔn)［38-39］。2021年有研究表明，CMR左心室心肌應(yīng)變分析有助于對(duì)二葉式AS患者左心室重構(gòu)進(jìn)行量化、分級(jí)［40］。

圖2 CMR 不同成像平面Figure 2 Different imaging planes of CMR

6 展望

AS患者的預(yù)后與瓣膜外心臟損傷嚴(yán)重程度息息相關(guān)。諸多臨床研究已經(jīng)證實(shí)2017年提出的心臟損傷分期及后續(xù)修訂的改良分期的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，有利于對(duì)AS患者的制定個(gè)性化及優(yōu)化決策過(guò)程，改善預(yù)后。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于心臟損傷分期的研究多為回顧性研究，未來(lái)需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證這一分期的作用。其次，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)多來(lái)自國(guó)外，與國(guó)外不同，中國(guó)老齡人口更多，且二葉式AS患者比例更高，鈣化也更為嚴(yán)重，因此，需要進(jìn)一步在國(guó)內(nèi)開(kāi)展多中心研究，再次改良分期方案。此外，該分期系統(tǒng)較少關(guān)注生化指標(biāo)的變化。如AS患者發(fā)生心力衰竭時(shí)，N末端B型腦鈉肽前體會(huì)隨著心力衰竭加重而相應(yīng)上升，往往提示預(yù)后不良，故應(yīng)該將心臟損傷相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)納入考慮范疇。最后，心臟損傷分期方案目前被提出用于AS患者，未來(lái)仍需要對(duì)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全或主動(dòng)脈瓣聯(lián)合病變的患者進(jìn)行擴(kuò)展和調(diào)整。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突