張智凱，張威威，莫德美

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001）

功 能 性 消 化 不 良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）是一種常見的胃腸道疾病，此病患者的臨床表現(xiàn)為上腹部不適（上腹部疼痛、燒灼感等）反復(fù)或持續(xù)性發(fā)作。目前FD 的診斷未有明確標(biāo)準(zhǔn)，主要通過癥狀進(jìn)行診斷，同時需要排除其他可能的胃腸道疾病，如胃潰瘍、胃食管反流病等[1]。FD 的癥狀具有反復(fù)性和持續(xù)性，會使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不適感。為了緩解FD 患者的癥狀，降低病情的復(fù)發(fā)率，臨床上一直在尋找較為有效的治療方法。目前，西醫(yī)主要以抑酸、改善胃動力等方法治療FD，雖然近期療效可觀，但對于FD 的反復(fù)性及藥物不良反應(yīng)等未能很好地控制。近年來許多研究均顯示FD 患者常伴有焦慮、抑郁癥狀，且焦慮、抑郁狀態(tài)也是引起FD 的危險因素之一，西醫(yī)對此常使用抗焦慮、抗抑郁藥物治療，長期用藥、停藥或可致嚴(yán)重副反應(yīng)[2]。與西醫(yī)相比，中醫(yī)治療FD 的癥狀改善效果較佳、不良反應(yīng)較少。小柴胡湯作為《傷寒論》中的經(jīng)典方劑，具有和解少陽之功效，可解肝脾之郁（FD 常兼肝郁脾虛之證）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，小柴胡湯可通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3 通路減輕中樞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用[3]。本研究基于Meta 分析方法，探討小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證的臨床療效及安全性，以期為今后FD 的治療及相關(guān)研究提供科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 所有符合小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 通過相關(guān)檢查及癥狀確診為FD 的患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]符合：《功能性胃腸病羅馬Ⅲ》《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見2017》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》等標(biāo)準(zhǔn)；療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7-8]符合：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《消化不良中醫(yī)診療共識意見》等標(biāo)準(zhǔn)）；治療組和對照組有基線情況描述且基本一致，具有可比性；納入患者的性別及年齡不作限定。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組含小柴胡湯，對照組不限于常規(guī)西醫(yī)藥物（中西醫(yī)結(jié)合、其他中成藥等均可）治療，且兩組治療時間無差別。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）總臨床療效；（2）中醫(yī)證候總積分；（3）血清胃泌素（GAS）水平；（4）血清胃動素（MTL）水平；（5）不良反應(yīng)。

1.2 研究排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）中醫(yī)辨證非肝郁脾虛證；（2）綜述、動物試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、未表明隨機(jī)分配的非RCT 等；（3）會議論文、碩博論文、無法獲取文獻(xiàn)等；（4）總樣本量小于60例的臨床對照研究、結(jié)局指標(biāo)無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國臨床試驗(yàn)注冊中心、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫：Clinical Trials、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。計算機(jī)檢索時間為自建庫以來至2022 年12 月31 日；檢索詞為主題詞結(jié)合自由詞，中文檢索詞包括：消化不良、功能性消化不良、功能性胃腸病、小柴胡湯、小柴胡沖劑、小柴胡膠囊、隨機(jī)對照、隨機(jī)、隨機(jī)對照試驗(yàn)等；英文檢索詞包括：Dyspepsia、Dyspepsias、Indigestion、functional gastrointestinal disorder、Xiaochaihu、Xiaochaihu Decoction、randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻(xiàn)后，將其目錄統(tǒng)一導(dǎo)入Note Express 3.7 文獻(xiàn)管理軟件，并由2 名研究員依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩選，若有意見不同的文獻(xiàn)，需要尋求第三方進(jìn)行評判，最后各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)資料的提取工作。使用Excel 設(shè)定相關(guān)資料提取表，2 名研究員對表格內(nèi)容的理解相同，并遵循資料提取表內(nèi)容。資料提取表的內(nèi)容主要包括：第一作者姓名、出版年份、兩組研究試驗(yàn)人數(shù)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價

2 名研究員使用Cochrane 質(zhì)量風(fēng)險偏倚評估工具對納入的RCT 進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4 軟件進(jìn)行偏倚風(fēng)險質(zhì)量評估圖制作，使用STATA 15.0 軟件對納入的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采 用 標(biāo) 準(zhǔn) 化 均 數(shù) 差（standardized mean difference，SMD）及其95% 置信區(qū)間CI 表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用I2作為顯著性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。若I2＜50%、P＞0.05，則表明組間的異質(zhì)性較低，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%、P＜0.05，則表明組間的異質(zhì)性較高，使用亞組分析、敏感性分析等方法尋找異質(zhì)性，若仍未尋找到異質(zhì)性則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)的合并。因納入文獻(xiàn)為6 篇，小于10 篇文獻(xiàn)，故不作風(fēng)險偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過計算機(jī)檢索出符合條件的文獻(xiàn)223 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)52 篇，排除Meta 分析5 篇、系統(tǒng)評價0 篇、動物試驗(yàn)0 篇、研究進(jìn)展0 篇、碩博論文11 篇、會議文獻(xiàn)1 篇及其他文獻(xiàn)1 篇，共獲得文獻(xiàn)153 篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要，排除136篇文獻(xiàn)；對剩余17 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，2 篇文獻(xiàn)無法獲取，3 篇文獻(xiàn)無診斷標(biāo)準(zhǔn)，2 篇文獻(xiàn)不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，4 篇文獻(xiàn)中醫(yī)證型不符，最終納入6 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

分別按照第一作者、發(fā)表時間、樣本量、療程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等方面，提取納入研究的6 篇文獻(xiàn)的基本特征。最終納入6 項(xiàng)研究，總樣本量554 例，其中治療組281 例，對照組273 例。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入的6 項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評價，其中3 項(xiàng)研究[9,11,14]隨機(jī)序列的產(chǎn)生以隨機(jī)數(shù)字表法為主，3 項(xiàng)研究[10,12,13]僅提及隨機(jī)分配；納入的6 項(xiàng)研究均為非隱藏、非盲試驗(yàn)；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整；納入的6項(xiàng)研究均未明確表明是否存在選擇性報告研究結(jié)果；6 項(xiàng)研究均無利益沖突、總樣本量均超過60 例且組間基線資料均有可比性。詳見表2、圖2、圖3。

表2 Cochrane 質(zhì)量風(fēng)險偏倚評估量表

圖2 Cochrane 質(zhì)量風(fēng)險偏倚

圖3 風(fēng)險偏倚總圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共納入5 項(xiàng)研究[9-12,14]364 例患者，其中3 項(xiàng)研究[10,11,14]為小柴胡湯聯(lián)合多潘立酮VS 多潘立酮，1 項(xiàng)研究[12]為小柴胡湯VS 多潘立酮，1 項(xiàng)研究[9]為小柴胡湯聯(lián)合針刺VS 蘭索拉唑腸溶膠囊。結(jié)果顯示：P=0.972，I2=0.00%，異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型分析，合并結(jié)果顯示：RR=1.35，95%CI（1.21，1.50），P=0.000 ＜0.05，提示治療組較對照組的臨床總療效率更高。詳見圖4。亞組分析：以治療藥物差異做亞組分析，結(jié)果顯示：P=0.972，I2=0.00%，異質(zhì)性低，選用固定效應(yīng)模型分析，提示小柴胡聯(lián)合多潘立酮片較單用多潘立酮片治療FD 臨床總有效率更高；合并結(jié)果顯示：RR=1.34，95%CI（1.20，1.48），P=0.000 ＜0.05；其余兩組因缺少相關(guān)文獻(xiàn)納入故未能進(jìn)行結(jié)果合并。詳見圖5。

圖4 臨床總有效率森林圖

圖5 臨床總有效率亞組森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候總積分 共納入4 項(xiàng)研究390 例患者，其中3 項(xiàng)研究[10-11,13]為小柴胡湯聯(lián)合多潘立酮VS 多潘立酮，1 項(xiàng)研究[9]為小柴胡湯聯(lián)合針刺VS 蘭索拉唑腸溶膠囊。結(jié)果顯示：P=0.612，I2=0.00%，異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型分析，合并結(jié)果顯示：SMD=-1.63，95%CI（-1.86，-1.40），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的中醫(yī)證候總積分更低。詳見圖6。

圖6 中醫(yī)證候總積分森林圖

2.4.3 血清GAS 水平 共納入2 項(xiàng)[10-11]研究140 例患者，2 項(xiàng)研究都是小柴胡湯聯(lián)合多潘立酮VS 多潘立酮。結(jié)果顯示：P=0.083，I2=66.8%，異質(zhì)性較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；合并結(jié)果顯示：SMD=2.92，95%CI（2.06，3.78），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的血清GAS 水平更高；敏感性分析以改變效應(yīng)模型提示結(jié)果穩(wěn)定。詳見表3、圖7。因納入研究僅為2 項(xiàng)，考慮組間異質(zhì)性較大可能與多潘立酮片的用量不一致有關(guān)。

表3 敏感性分析

圖7 血清GAS 水平森林圖

2.4.4 血清MTL 水平 共納入2 項(xiàng)[10-11]研究140 例患者，2 項(xiàng)研究都是小柴胡湯聯(lián)合多潘立酮VS 多潘立酮。結(jié)果顯示：P=0.955，I2=0.00%，異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型分析；合并結(jié)果顯示：SMD=2.21，95%CI（1.79，2.64），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的血清MTL 水平更高。詳見圖8。

圖8 血清MTL 水平森林圖

2.3.5 不良反應(yīng) 共有5 項(xiàng)研究[9-12,14]描述了臨床治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的情況，且5 項(xiàng)研究中均未有不良反應(yīng)發(fā)生，考慮是治療時間較短所致，故未對不良反應(yīng)情況進(jìn)行Meta 分析。

3 討論

本研究納入了小柴胡湯治療FD 的隨機(jī)對照研究，F(xiàn)D 的中醫(yī)證型為肝郁脾虛證，檢索數(shù)據(jù)庫較為齊全，并對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價，所有納入研究均有西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且證型標(biāo)準(zhǔn)參考公認(rèn)指南，整體治療時間大致相同。另外，納入文獻(xiàn)都有療效評價標(biāo)準(zhǔn)，且組間基線資料具有可比性，納入文獻(xiàn)組間異質(zhì)性較低，敏感性分析后結(jié)果穩(wěn)定，故本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性，值得參考。研究結(jié)果顯示，在臨床總有效率、中醫(yī)證候總積分方面小柴胡湯治療組更具優(yōu)勢，且治療后血清GAS、MTL 水平均更高，這與范肖芳[15]的研究結(jié)果相一致。小柴胡湯[16]藥物組成為：柴胡、黃芩、半夏、人參（現(xiàn)代治療過程中多用黨參替代人參）、甘草、生姜、大棗，具有和解少陽、疏肝解郁之功效。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，柴胡具有疏肝解郁之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，柴胡能促進(jìn)海馬區(qū)BDNF 蛋白與mRNA 的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可發(fā)揮抗抑郁作用[17]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃芩具有降少陽郁熱之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芩可通過激活NLRP3/TLR4/NF-KB 炎癥信號通路改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[18]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，半夏具有和胃降逆、消痞散結(jié)之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，半夏中的生物堿是其發(fā)揮止吐作用的主要成分，可能與阻斷5-HT3受體與NK1受體有關(guān)[19]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黨參具有健脾益氣之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黨參具有抗胃黏膜損傷的作用[20]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，生姜、大棗具有降逆止嘔、健脾益胃之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，生姜具有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用，大棗可清除氧自由基，從而保護(hù)胃黏膜[21-22]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甘草具有調(diào)和諸藥、健脾益氣之功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，甘草可增強(qiáng)細(xì)胞免疫力[23]。目前，小柴胡湯在臨床上多用于治療肺炎、消化性潰瘍、肝炎等疾病，在FD 的治療中應(yīng)用較少。本研究通過系統(tǒng)評價表明小柴胡湯對FD 肝郁脾虛證有較好的療效，建議可繼續(xù)加強(qiáng)本方面的相關(guān)研究。本研究的不足之處在于：（1）納入相關(guān)文獻(xiàn)較少，且主要以中文文獻(xiàn)為主；（2）文獻(xiàn)整體質(zhì)量仍欠佳，納入文獻(xiàn)均為非盲法及非隱藏試驗(yàn)；（3）FD 具有復(fù)發(fā)率高、病程長的特點(diǎn)，但納入文獻(xiàn)均未對患者進(jìn)行長期隨訪。

綜上所述，小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證能提高患者的臨床總有效率，降低中醫(yī)證候積分，改善血清GAS、MTL 水平，但后期仍需要進(jìn)行更高質(zhì)量的RCT對研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。