李超，姜英玉，張心邈，楊昕，王春娟，谷鴻秋，杜珂瑾，王擁軍，4，李子孝，4

目的 調(diào)查中國缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的危險因素。

方法 本研究數(shù)據(jù)來源于中國卒中中心聯(lián)盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）多中心登記數(shù)據(jù)庫2015年8月1日—2019年7月31日連續(xù)入組的IS患者。按照是否發(fā)生HT，研究對象被劃分為HT組和無HT組。收集組間的人口學(xué)特征、不良生活行為、既往疾病史、院內(nèi)治療、既往和院內(nèi)用藥以及疾病嚴重程度的差異。對上述指標(biāo)進行多因素Poisson回歸，以分析HT的危險因素。

結(jié)果 本研究納入828 652例IS患者，男性518 063例（62.5%），年齡中位數(shù)67歲，入院NIHSS評分的中位數(shù)為3分。多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡（RR 1.01，95%CI 1.00～1.01）、卒中嚴重程度（RR 1.06，95%CI 1.05～1.06）、心房顫動（RR 2.56，95%CI 2.35～2.78）、心肌梗死（RR 1.33，95%CI 1.11～1.60）、周圍血管病（RR 1.26，95%CI 1.06～1.51）、院內(nèi)溶栓（RR 2.21，95%CI 2.05～2.37）、取栓治療（RR 2.02，95%CI 1.79～2.28）、既往使用抗凝藥物（RR 0.79，95%CI 0.70～0.90）、既往使用抗血小板藥物（RR 0.87，95%CI 0.81～0.93）、院內(nèi)抗凝治療（RR 0.57，95%CI 0.51～0.65）和院內(nèi)抗血小板治療（RR 0.22，95%CI 0.20～0.23）是HT的獨立影響因素（均P<0.01）。

結(jié)論 HT是IS患者較為常見的并發(fā)癥，高齡、卒中嚴重程度、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內(nèi)溶栓和取栓治療是HT的獨立危險因素。既往及院內(nèi)使用抗栓藥物是HT的保護因素。

出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是指急性缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血，是IS后常見的并發(fā)癥之一。HT可表現(xiàn)為無癥狀或有癥狀，癥狀性HT往往由梗死區(qū)大量出血導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能缺損[1]。HT可以作為IS的自然過程，在生理再灌注后自發(fā)發(fā)生，也可以在溶栓治療（如組織纖溶酶原激活劑）和（或）機械再灌注治療（如取栓）后發(fā)生。HT的發(fā)生可能造成IS患者的臨床癥狀進一步加重，進而增加患者的致殘率和死亡率[2]，帶來沉重的醫(yī)療負擔(dān)。因此，探索HT的影響因素具有重要的臨床意義，通過及早干預(yù)影響因素，能夠減少HT的發(fā)生，提高醫(yī)療質(zhì)量，改善患者預(yù)后。本研究利用多中心登記數(shù)據(jù)——中國卒中中心聯(lián)盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）數(shù)據(jù)庫[3]，探討HT的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究隊列與人群 本研究的研究對象來源于CSCA項目。CSCA是由中國卒中學(xué)會發(fā)起的、國家衛(wèi)生健康委員會神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心指導(dǎo)的一個全國性的、基于醫(yī)院、多中心、多方面的干預(yù)和持續(xù)的卒中醫(yī)療質(zhì)量規(guī)范和改進項目[3]。CSCA項目在2015年8月1日—2019年7月31日共計登記了1 006 798例診斷為IS、TIA、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，在癥狀出現(xiàn)7 d內(nèi)入院且年齡≥18歲的患者。本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≥18歲；②發(fā)病后7天內(nèi)就診；③經(jīng)頭顱CT或MRI臨床確診為IS的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為其他腦血管?。X出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）；②相關(guān)基線信息及HT信息記錄缺失。

1.2 研究資料與定義 收集以下資料：①人口學(xué)特征，包括年齡和性別等。②不良生活行為，包括吸煙和飲酒等。吸煙定義為發(fā)病前1年內(nèi)平均吸煙≥1支/日。飲酒定義為發(fā)病前1年內(nèi)，每周至少飲酒1次，連續(xù)飲酒1年以上。③既往疾病史，包括高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、心房顫動、卒中、頸動脈狹窄、心肌梗死及周圍血管病等。④院內(nèi)再灌注治療情況，包括靜脈溶栓和機械取栓等。⑤既往和院內(nèi)用藥情況，包括抗凝藥物和抗血小板藥物等。⑥疾病嚴重程度，采用入院時的NIHSS評分進行評價。

1.3 分組和比較 依據(jù)在院期間是否發(fā)生HT（患者腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，再次頭顱CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，包括癥狀性與非癥狀性HT），將IS患者分為HT組和無HT組，比較兩組間人口學(xué)特征、不良生活行為、既往疾病史、院內(nèi)治療、既往和院內(nèi)用藥以及疾病嚴重程度的差異。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 CSCA中IS患者總計828 652例，其中男性518 063例（62.5%），中位年齡為67歲，入院NIHSS評分的中位數(shù)為3分。既往病史情況：高血壓533 706例（64.4%），糖尿病177 923例（21.5%），脂代謝紊亂63 972例（7.7%）和心房顫動44 393例（5.4%）。

同無HT的患者相比，HT組患者年齡更大，入院NIHSS評分更高，心房顫動的比例更高，靜脈溶栓及機械取栓比例更高，院內(nèi)抗血小板治療比例更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。其他因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 缺血性卒中患者是否出血轉(zhuǎn)化的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data on hemorrhage transformation in patients with ischemic stroke

2.2 HT的影響因素分析 多因素Poisson回歸模型篩選HT的影響因素，最終識別出了11個獨立因素，包括年齡、卒中嚴重程度（入院時NIHSS評分）、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內(nèi)溶栓和取栓治療及既往和院內(nèi)抗栓治療（包括抗血小板和抗凝治療）。其中，心房顫動、院內(nèi)再灌注治療、年齡、卒中嚴重程度、心肌梗死、周圍血管病都在不同程度上增加了HT的發(fā)生風(fēng)險（均P＜0.01）。既往和院內(nèi)的抗栓治療，包括既往使用抗凝藥物、既往使用抗血小板藥物、院內(nèi)抗凝治療和院內(nèi)抗血小板治療作為保護性因素，都降低了HT的發(fā)生風(fēng)險（均P<0.01）（表2）。

3 討論

本研究利用目前我國卒中登記數(shù)據(jù)庫CSCA分析IS后HT的影響因素。結(jié)果顯示，年齡、卒中嚴重程度（入院時NIHSS評分）、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內(nèi)溶栓和取栓治療是HT的獨立危險因素，既往和院內(nèi)的抗栓治療是HT的保護因素。

IS后HT是指IS后腦局部或遠隔部位的血管破裂引起的出血，是造成患者預(yù)后不良的重要因素。既往研究多將IS后HT定義為IS后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[5]。目前普遍認為，IS后HT發(fā)生機制包括腦血管缺血損傷、再灌注、氧化應(yīng)激、凝血功能異常及血腦屏障的破壞等[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)再灌注治療會增加HT的風(fēng)險。目前IS急性期被國際指南廣泛推薦的有效治療措施是再灌注治療，包括rt-PA靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療。既往研究發(fā)現(xiàn)溶栓治療對急性IS有益，但這種治療也可能造成HT，進而導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局。目前認為rt-PA靜脈溶栓導(dǎo)致的HT與內(nèi)皮細胞損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)[7]。既往研究數(shù)據(jù)顯示，HT是急性IS靜脈溶栓治療中最嚴重的并發(fā)癥，在以0.9 mg／kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量接受rt-PA靜脈溶栓的患者中，有2%～7%的人出現(xiàn)了癥狀性腦出血[8]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格遵守rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證和禁忌證，利用溶栓后出血模型（hemorrhage after thrombolysis，HAT）[9-11]等靜脈溶栓后HT風(fēng)險預(yù)測工具及時評估患者HT風(fēng)險。既往研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓的升高可能與取栓患者較高的HT風(fēng)險相關(guān)[12-13]。對于再灌注治療患者，臨床醫(yī)師可以使用Genot-PA評分預(yù)測取栓患者的HT風(fēng)險[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，有心房顫動病史的患者更容易出現(xiàn)HT，這與既往關(guān)于HT危險因素的研究結(jié)果一致[15]。當(dāng)心率突然改變時，血管中的栓子脫落，從而導(dǎo)致IS，而這些引起血管閉塞的栓子可以通過溶栓來治療或自行溶解，從而使已經(jīng)閉塞的血管在不同程度上實現(xiàn)再通。這一過程也會對血管壁造成一定損傷，使其變得脆弱并容易破裂，因此增加了HT的風(fēng)險。心房顫動引起的顱內(nèi)血管閉塞是臨床上最常見的。心房顫動脫落的栓子會導(dǎo)致腦實質(zhì)嚴重的低灌注，引起更大面積的梗死和較嚴重的卒中后HT[16]。還有研究指出心房顫動的患者出現(xiàn)白質(zhì)病變以及不同的病變程度也增加了HT的風(fēng)險[17]。所以在臨床實踐中，接診患者后需完善患者的心電圖，盡早完成動態(tài)心電監(jiān)測、超聲心動圖等，當(dāng)已確定卒中患者伴有心房顫動病史時，應(yīng)動態(tài)復(fù)查頭部CT，時刻關(guān)注患者是否發(fā)生IS后HT的情況，并及時調(diào)整臨床治療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，在IS患者中，年齡增加與HT風(fēng)險的增加相關(guān)，這與既往多項研究結(jié)果一致[18-19]。目前，年齡對HT的影響機制尚未明確，可能隨著年齡的增加患者的身體機能逐步衰退，加之高齡患者多伴有各種基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病等，易引起微血管變性，血管彈性降低，血管壁受損，造成血管出血，增加患者并發(fā)HT的風(fēng)險[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)入院NIHSS評分越高的患者發(fā)生HT的風(fēng)險越高，這與中國三級醫(yī)院直接動脈取栓恢復(fù)大血管閉塞性缺血性卒中患者血流研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)了卒中后癥狀性顱內(nèi)出血與較高的基線NIHSS評分相關(guān)[21]。近期歐洲一項在再灌注治療人群中的研究也發(fā)現(xiàn)了NIHSS是早期HT的獨立危險因素[22]。這可能是因為入院基線NIHSS的評分越高，患者的梗死面積越大[23-26]。

本研究也存在一定的局限性，如所納入分析因素僅包括人口學(xué)信息、疾病史及用藥史、院內(nèi)治療手段等簡單易獲取的信息，缺乏影像數(shù)據(jù)如CT/MRI和分子標(biāo)志物如血糖水平、血漿MMP及膠質(zhì)纖維酸性蛋白等對HT有預(yù)測價值的因素[7]，后續(xù)研究可以考慮納入影像數(shù)據(jù)及生物標(biāo)志物，從更多層面分析影響IS后HT的發(fā)生情況。

盡管本研究有一定的局限性，但是由于研究來自大樣本、全國多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫，因此具有較好的代表性。本研究的結(jié)果能夠為后續(xù)HT相關(guān)預(yù)測因素的研究提供參考依據(jù)，對卒中后HT的預(yù)防和控制有一定的臨床參考價值，也對卒中患者的預(yù)后改善、提升卒中醫(yī)療質(zhì)量具有重要指導(dǎo)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

【點睛】本研究發(fā)現(xiàn)了缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化的影響因素，未來應(yīng)針對這些因素進行及早干預(yù)，不斷提升卒中醫(yī)療質(zhì)量。