陸靖，李傳發(fā)，張大啟，陳蓉，李其富

出血轉(zhuǎn)化是指缺血性卒中期間因多種潛在機(jī)制而導(dǎo)致的缺血灶內(nèi)出血。目前出血轉(zhuǎn)化的診斷主要依據(jù)影像學(xué)結(jié)果，可發(fā)生在梗死灶內(nèi)，也可在梗死灶遠(yuǎn)隔部位。血管內(nèi)治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者需要使用導(dǎo)絲、導(dǎo)管及取栓支架等器材[1]，對(duì)于因顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致的閉塞還可采用支架置入術(shù)維持血流。開(kāi)通血管后可能會(huì)導(dǎo)致再灌注損傷出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，其發(fā)病率為46.0%～49.5%[2]。出血轉(zhuǎn)化可分為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和非癥狀性顱內(nèi)出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH），根據(jù)歐洲急性卒中合作研究Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)sICH被定義為CT或MRI可見(jiàn)顱內(nèi)出血且有臨床加重（如嗜睡、偏癱加重）或NIHSS評(píng)分增加≥4分[3]。研究顯示sICH與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和功能不良密切相關(guān)[4-5]。本文對(duì)AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為早期預(yù)測(cè)及防治出血轉(zhuǎn)化提供參考。

1 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的流行病學(xué)

2016年法國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為46.0%，其中sICH發(fā)生率為2%[6]。2020年一項(xiàng)來(lái)自巴西的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，取栓組aICH發(fā)生率為51.4%，sICH發(fā)生率為7.2%[7]。2021年中國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，AIS單純行血管內(nèi)治療的患者，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為21.7%，其中sICH發(fā)生率為7.8%[8]。有研究數(shù)據(jù)顯示，血栓抽吸后72 h內(nèi)sICH發(fā)生率達(dá)15.98%，但此類(lèi)患者90 d死亡率明顯高于未發(fā)生sICH的患者（65.3%vs. 18.8%，P＜0.001）[9]。上述研究表明sICH雖然發(fā)生率較低，但死亡率較高。

2 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制

出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生是多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的病理過(guò)程共同作用的結(jié)果，存在多種病理生理機(jī)制。

2.1 氧化應(yīng)激 腦組織被認(rèn)為是機(jī)體最易產(chǎn)生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的器官。氧化應(yīng)激是AIS患者血管內(nèi)治療后導(dǎo)致的缺血再灌注損傷的一個(gè)普遍特征，可打破ROS的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)蓄積[10-12]。在氧化應(yīng)激條件下，過(guò)量的ROS會(huì)破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血腦屏障通透性增加，從而促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[13-14]。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-1（glutathione peroxidase-1，GPx1）作為一種強(qiáng)抗氧化劑可以清除ROS。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，GPx1缺失小鼠在短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）術(shù)后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的血腦屏障滲漏[15]。因此，GPx1在保護(hù)腦微血管系統(tǒng)免受缺血再灌注損傷方面起著關(guān)鍵作用，可能減少出血轉(zhuǎn)化事件的發(fā)生，但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.2 炎性反應(yīng) 近年來(lái)，炎性反應(yīng)已被認(rèn)為是AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的潛在機(jī)制。研究顯示，腦缺血再灌注組大鼠比永久性MCAO模型組大鼠更早導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，且在紋狀體、皮質(zhì)等部位聚集的數(shù)量更多[16]。短暫性MCAO模型組小鼠灌注恢復(fù)后可觀察到白細(xì)胞浸潤(rùn)聚集，釋放大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1等，啟動(dòng)局灶性無(wú)菌性免疫反應(yīng)，破壞血腦屏障，進(jìn)一步促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化[5，17]。目前關(guān)于炎性反應(yīng)和出血轉(zhuǎn)化間的關(guān)系還停留在動(dòng)物模型上，還需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證其相關(guān)性。

2.3 血腦屏障損傷 出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生發(fā)展與血腦屏障的損傷密切相關(guān)。在腦缺血再灌注模型大鼠中，電鏡下可觀察到連接內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)和基膜的完整性缺失，有的可見(jiàn)膠質(zhì)細(xì)胞突起腫脹或退行性變，這些改變會(huì)影響血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，使其通透性增加而誘導(dǎo)出血轉(zhuǎn)化[18]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，再灌注引起金屬蛋白酶的釋放和激活可引起基底膜的破裂，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化[10，19]。血腦屏障破壞的程度取決于缺血的持續(xù)時(shí)間。因此，晚時(shí)間窗血管再通增加了再灌注損傷導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[20]。另外，血管內(nèi)治療過(guò)程中的操作可能損傷大腦的小動(dòng)脈或毛細(xì)血管，造成血腦屏障的損害，增加出血轉(zhuǎn)化的可能[21]。一項(xiàng)基于MRI的前瞻性研究顯示血管內(nèi)治療后血腦屏障的破壞程度與隨后出血轉(zhuǎn)化的嚴(yán)重程度之間存在劑量依賴性[22]。

3 癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)

3.1 危險(xiǎn)因素 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血糖、取栓次數(shù)增多/開(kāi)通時(shí)間延長(zhǎng)、較高的NIHSS評(píng)分等。目前高齡是否為sICH的危險(xiǎn)因素始終存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的AIS患者中，與老年患者相比，年輕患者的預(yù)后更好，出現(xiàn)sICH的風(fēng)險(xiǎn)更低[23]。然而，多項(xiàng)回顧性研究顯示，高齡（≥80歲）患者與年輕患者機(jī)械取栓術(shù)后sICH的發(fā)生率（5.5%vs. 5.9%，P=0.769）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但老年患者良好功能預(yù)后的比例較低，這是因?yàn)椤?0歲的患者有更多共患病（如心房顫動(dòng)、既往卒中），卒中病情嚴(yán)重，發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間長(zhǎng)或?qū)Ыz未能達(dá)到目標(biāo)閉塞血管的頻率高。因此在做血管內(nèi)治療決策時(shí)，應(yīng)考慮高齡可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。

（1）高血壓：高血壓的長(zhǎng)期作用使得血管平滑肌和內(nèi)膜受損，粥樣硬化斑塊形成，血管順應(yīng)性降低。當(dāng)開(kāi)通閉塞血管時(shí)，腦血流量增加且血壓升高，血液自血管壁滲出，最終導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后持續(xù)高血壓和更高的血壓變異性會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外，Raychev等[28]認(rèn)為術(shù)中和術(shù)后減少血壓的波動(dòng)且有效控制高血壓可使缺血組織再灌注后免于出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。

（2）高血糖：高血糖患者為出血轉(zhuǎn)化的高危人群，多項(xiàng)研究回顧性分析了機(jī)械取栓患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)較高的血糖水平與sICH的發(fā)生率較高相關(guān)[29-30]。高血糖通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能而異常調(diào)節(jié)血腦屏障止血，應(yīng)激高血糖反應(yīng)的程度可能比發(fā)病前血糖水平更能預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[31]。在成功接受血管內(nèi)治療后，保持穩(wěn)定的血糖水平可能是預(yù)防sICH發(fā)生的重要因素[32]，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

（3）取栓次數(shù)增多/開(kāi)通時(shí)間延長(zhǎng)：一項(xiàng)針對(duì)接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，取栓裝置通過(guò)次數(shù)（OR1.52，95%CI1.29～1.78，P=0.001）是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)3次以上支架取回器通過(guò)是AIS出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[33]。除此之外，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在接受血管內(nèi)治療的AIS患者中，發(fā)病至血管開(kāi)通時(shí)間越長(zhǎng)，術(shù)后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，功能預(yù)后越差[9，34-35]。隨著取栓次數(shù)增多，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)增加和反復(fù)血管內(nèi)操作造成的血管內(nèi)皮損傷也會(huì)增多，一定程度上增加了顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）較高的NIHSS評(píng)分：大量的證據(jù)顯示sICH與較高的NIHSS評(píng)分有關(guān)，其原因可能是高NIHSS評(píng)分患者通常梗死面積大，血腦屏障破壞程度重，因此較常繼發(fā)出血[21，36-37]。

3.2 預(yù)測(cè)指標(biāo) 為了能早期迅速、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AIS血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)多種可用于預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)標(biāo)志物。

（1）核心范圍：基線影像中較大的核心與血管內(nèi)治療后sICH風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)已在幾項(xiàng)研究中被一致發(fā)現(xiàn)[38]。核心范圍大多使用Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）在非增強(qiáng)CT或DWI方面進(jìn)行估測(cè)，可在全球大多數(shù)卒中中心廣泛、快速獲得。在大多數(shù)研究中，ASPECTS＜6分與約2倍的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9，39-40]。后循環(huán)的ASPECTS（posterior circulation ASPECTS，pc-ASPECTS）對(duì)急性椎-基底動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)非隨機(jī)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在pc-ASPECTS評(píng)分5～7分的患者中，血管內(nèi)治療組sICH發(fā)生率明顯高于單純標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組[41]。然而，使用ASPECTS預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的敏感性或特異性缺乏報(bào)道。

（2）造影劑外滲：造影劑外滲與血管壁通透性改變、血腦屏障不同程度損害有關(guān)，由此可預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。幾項(xiàng)研究報(bào)道平板CT或早期非增強(qiáng)CT的高密度區(qū)（可能是碘造影劑外滲、出血或兩者兼有的跡象）與sICH的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[42-44]。較大的高密度區(qū)與較高的sICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。雙能CT平掃顯示的造影劑外滲對(duì)出血轉(zhuǎn)化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96.30%，陰性預(yù)測(cè)值為88.46%[45]。

（3）低灌注嚴(yán)重程度和側(cè)支血流成像：一項(xiàng)使用CT灌注的研究顯示低灌注強(qiáng)度比（定義為T(mén)max＞6 s體積與Tmax＞10 s體積的比值，比值越高表明低灌注越嚴(yán)重）更高的患者，更有可能出現(xiàn)血管內(nèi)治療后的出血轉(zhuǎn)化，這表明低灌注強(qiáng)度比可能提供除核心大小以外的關(guān)于組織脆弱性的信息[39]。然而，哪個(gè)低灌注強(qiáng)度比臨界值能最可靠地預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療后sICH仍然未知，需使用獨(dú)立數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗(yàn)證。側(cè)支循環(huán)的建立可使缺血腦組織得到不同程度的灌注代償，不良側(cè)支循環(huán)反映嚴(yán)重的血流灌注不足。在幾項(xiàng)研究中，CT血管造影或血管內(nèi)治療手術(shù)第一次血管造影時(shí)的側(cè)支分級(jí)差與血管內(nèi)治療后sICH的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[21，46-47]，支持血流灌注不足的嚴(yán)重程度與血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。

4 圍手術(shù)期出血轉(zhuǎn)化的防治策略

迄今為止，出血轉(zhuǎn)化仍缺乏明確有效的干預(yù)措施，主要以預(yù)防為主，對(duì)于發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者應(yīng)遵循個(gè)體化原則決定抗栓策略，達(dá)到手術(shù)指征則應(yīng)立即轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行手術(shù)治療。

4.1 術(shù)前 影像評(píng)估篩選缺血卒中患者血管內(nèi)治療研究3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）納入發(fā)病6～16 h的急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，根據(jù)DWI或CT灌注成像自動(dòng)化軟件評(píng)估，納入患者存在灌注不匹配，特征為梗死體積<70 mL，且缺血組織體積與梗死體積之比≥1.8，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后90 d時(shí)，機(jī)械取栓組功能獨(dú)立的患者比例高于單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組（45%vs. 17%，P＜0.001），且兩組sICH的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48]。DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）試驗(yàn)納入發(fā)病6～24 h的AIS患者?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：A組，≥80歲，NIHSS評(píng)分≥10分，梗死體積＜21 mL；B組，＜80歲，NIHSS評(píng)分≥10分，梗死體積＜31 mL；C組，＜80歲，NIHSS評(píng)分≥20分，梗死體積＜51 mL。最終試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)后90 d時(shí)，取栓組的神經(jīng)功能獨(dú)立都顯著優(yōu)于對(duì)照組（49%vs. 13%，P＜0.001），24 h的sICH發(fā)生率在兩組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[49]。因此，2019版美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)AIS早期治療管理指南對(duì)發(fā)病6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞所致AIS且符合DAWN和DEFUSE 3研究中其他入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，推薦機(jī)械取栓治療（Ⅰ級(jí)推薦，A類(lèi)證據(jù)）[50]。總之，對(duì)于發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)（6～24 h）及醒后卒中患者，可以利用多模式CT或MRI評(píng)估其腦梗死區(qū)灌注情況，嚴(yán)格把握取栓手術(shù)適應(yīng)證，篩選合適患者，盡可能將出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)降低。

4.2 術(shù)中 日本卒中中心回顧性分析了763例接受機(jī)械取栓術(shù)的AIS患者，與單器械（支架取栓或抽吸取栓）的機(jī)械取栓相比，使用球囊導(dǎo)引導(dǎo)管的抽吸導(dǎo)管技術(shù)聯(lián)合支架取栓技術(shù)可增加首次成功再通率，縮短穿刺至再灌注時(shí)間，且不會(huì)增加出血并發(fā)癥[51]。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)指引導(dǎo)管相比，球囊導(dǎo)引導(dǎo)管與Trevo支架回收裝置聯(lián)合使用可改善AIS患者再灌注，降低sICH發(fā)生率[52]?？傊?，AIS患者行血管內(nèi)治療時(shí)合理使用取栓裝置以及術(shù)中精細(xì)操作，減少取栓次數(shù)，可縮短穿刺至再灌注時(shí)間，從而減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

4.3 術(shù)后 （1）血壓管理：有研究結(jié)果顯示，血管再通術(shù)后前24 h內(nèi)平均收縮壓水平升高與sICH的發(fā)生概率增加獨(dú)立相關(guān)[53]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)指南推薦成功再灌注后的血壓目標(biāo)值為＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[50]。實(shí)際上，由于擔(dān)心出血以及再灌注損傷，大部分卒中中心血管再通術(shù)后的目標(biāo)收縮壓均低于指南推薦的目標(biāo)值[54]。然而，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，對(duì)于成功進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，與130～185 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)收縮壓目標(biāo)值相比，100～129 mmHg的強(qiáng)化收縮壓目標(biāo)值并未降低24～36 h時(shí)的影像學(xué)腦實(shí)質(zhì)出血率[55]。目前，取栓的血壓管理存在很大爭(zhēng)論，應(yīng)基于患者的再通程度、側(cè)支血流、梗死大小等信息個(gè)體化選擇血壓目標(biāo)。

（2）抗栓策略：《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療術(shù)后監(jiān)護(hù)與管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》推薦，對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)非進(jìn)展期的aICH患者，如有血栓負(fù)荷大、再閉塞風(fēng)險(xiǎn)及再通不滿意的可在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上選擇經(jīng)靜脈推注后給予替羅非班持續(xù)泵入治療，并在術(shù)后橋接阿司匹林＋氯吡格雷治療時(shí)重疊使用替羅非班4 h；而sICH患者應(yīng)停用抗栓（抗血小板、抗凝）治療等致出血藥物[56]。英國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入122家中心的537例非創(chuàng)傷性自發(fā)性腦出血患者，結(jié)果顯示抗血小板治療會(huì)引起較小的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但該風(fēng)險(xiǎn)不足以超過(guò)抗血小板治療用于二級(jí)預(yù)防所帶來(lái)的益處[57]。然而，恢復(fù)抗栓治療的時(shí)間目前仍不明確。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》建議患者可于sICH病情穩(wěn)定后10 d至數(shù)周后開(kāi)始抗栓治療，但啟動(dòng)抗栓治療的確切時(shí)間，有待大樣本臨床研究進(jìn)一步探索提供證據(jù)[58]。2019版美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)AIS患者早期管理指南認(rèn)為對(duì)于合并出血轉(zhuǎn)化的AIS患者，存在高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)考慮啟用或繼續(xù)使用抗血小板或抗凝治療[50]。綜上，臨床上應(yīng)權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，制定合理的抗栓策略，進(jìn)行個(gè)體化治療。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，sICH是血管內(nèi)治療圍手術(shù)期少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，病理生理機(jī)制復(fù)雜多樣，有多種危險(xiǎn)因素。目前對(duì)于AIS術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)及影像學(xué)研究，制定便捷且準(zhǔn)確性高的預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)篩選適合血管內(nèi)治療的患者。圍手術(shù)期防治原則應(yīng)以預(yù)防為主，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，操作力求精準(zhǔn)，規(guī)范圍手術(shù)期血壓管理，盡可能降低術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。當(dāng)出血不可逆轉(zhuǎn)時(shí)需綜合評(píng)估，為不同患者選擇合適的抗栓治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

【點(diǎn)睛】出血轉(zhuǎn)化是AIS血管內(nèi)治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，本文旨在為出血轉(zhuǎn)化的早期預(yù)測(cè)及防治提供臨床參考依據(jù)。