祖煜，于莎莎，張玉婧，呂晶，馮雪丹

1 病例介紹

患者男性，60歲。主因“記憶力減退1年余，間斷性發(fā)作頭暈1個月”入院?；颊哂谌朐呵?年無明顯誘因出現(xiàn)記憶力輕度減退，容易遺忘，思維較前遲鈍，日常生活能自理。1個月前出現(xiàn)頭暈，表現(xiàn)為頭昏沉感，頭重腳輕，活動后加重，休息后癥狀略有緩解，伴走路不穩(wěn)、全身乏力、惡心，與體位改變無關。無嘔吐、耳鳴、耳聾、視物旋轉，無視物模糊及視物雙影，無肢體麻木無力、吞咽困難、飲水嗆咳等。入院前1天再次發(fā)作頭暈，癥狀同前，外院頭顱MRI示雙側基底節(jié)區(qū)多發(fā)點片狀長T1、長T2異常信號，遂于2020年10月28日就診于北京豐臺右安門醫(yī)院。

既往史：既往高血壓病史10年，血壓最高達230/160 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），長期口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片降壓治療；失眠6年。個人史：吸煙30年，每日約10支，未戒煙；飲酒20年，每日約500 g白酒，已戒酒3年。家族史：其母親52歲時出現(xiàn)癡呆癥狀，生前多次卒中發(fā)作，65歲死亡，死因不詳。

入院查體：血壓166/105 mmHg。心、肺、腹查體未見異常，無脫發(fā)、脊柱彎曲、四肢關節(jié)畸形等。神經(jīng)系統(tǒng)查體：記憶力差，計算力減退（100－7＝93，93－7＝86，86－7＝？），定向力、理解力粗試正常。顱神經(jīng)（-），四肢肌力、肌張力正常。腱反射正常，巴賓斯基征（-），余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

實驗室檢查（2020-10-29）：TG 4.16 mmol/L（正常參考值為0.40～1.86 mmol/L），尿酸474 μmol/L（正常參考值為208～428 μmol/L），糖化血紅蛋白水平為6.9%（正常參考值為4.0%～6.5%），余未見明顯異常。

神經(jīng)心理檢查（2020-10-29）：MMSE評分為25分，MoCA評分為22分。

影像學檢查：

頭顱MRI平掃（2020-10-30）：雙側額葉、側腦室旁、基底節(jié)區(qū)以及胼胝體、腦干區(qū)顯示T2FLAIR多發(fā)高信號，病灶較陳舊，腦室周圍腦白質變性（Fazekas Ⅲ級），額頂葉輕度腦萎縮（圖1A～D）。

圖1 HTRA1基因雜合突變相關遺傳性腦小血管病患者影像表現(xiàn)Figure 1 Imaging manifestations of patients with HTRA1 gene heterozygous mutation related hereditary cerebral small vessel disease

頭顱磁敏感加權血管成像（2020-11-03）：腦內多發(fā)結節(jié)狀黑信號（圖1E）。頭顱MRA（2020-11-03）：未見明顯異常（圖1F）。頭顱彌散張量成像（2020-11-04）：腦內多發(fā)性腦梗死病灶，左側基底節(jié)區(qū)白質纖維束較右側略少（圖1G～H）。脊柱MRI檢查（2020-11-12）：頸椎、胸椎、腰椎未見明顯異常，脊髓內無異常信號。肝、膽、胰、脾、腎彩色超聲檢查以及心電圖檢查等未見異常。

臨床全外顯子組基因檢測（2020-12-03）：受檢者HTRA1基因c.1174T＞C雜合核苷酸變異（圖2）。

圖2 HTRA1基因雜合突變相關遺傳性腦小血管病患者全外顯子組基因檢測結果Figure 2 Gene detection results of the whole exome in patients with HTRA1 gene heterozygous mutation related hereditary cerebral small vessel disease

診斷：

遺傳性腦小血管病

高血壓3級（極高危）

2型糖尿病

高尿酸血癥

TOAST分型：小動脈閉塞型

診療經(jīng)過：患者為老年男性，隱襲起病，既往有煙酒嗜好，有高血壓、高脂血癥、糖尿病等血管病危險因素，以記憶力減退、計算力減退、頭暈為主要臨床表現(xiàn)，頭顱MRI示多發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮、腦白質變性、微出血，考慮腦小血管病診斷。給予改善循環(huán)及對癥治療等，癥狀略有緩解。由于患者母親有卒中病史，52歲開始出現(xiàn)認知功能減退，可疑有遺傳性腦小血管病家族史，隨后對患者進行全外顯子組基因檢測，結果顯示受檢者HTRA1基因c.1174T＞C雜合核苷酸變異（圖2）。診斷為遺傳性腦小血管病。

2 討論

高溫相關絲氨酸蛋白酶A1（hightemperature requirement serine peptidase A1 gene，HTRA1）是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，可以促進細胞外基質蛋白變性，在血管生成和維持血管內穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，與子癇前期、年齡相關性黃斑變性、遺傳性腦小血管病和癌癥等密切相關[1]。皮質下梗死伴白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CARASIL）與HTRA1基因純合突變有關，其特征是腰痛發(fā)作、脊椎病、脫發(fā)、進行性運動功能障礙和癡呆，通常在第2個或第3個10年中發(fā)病[2-4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)HTRA1基因雜合突變與常染色體顯性遺傳性腦小血管病相關[5-9]。大約5%的病因不明的家族性腦小血管病與雜合子HTRA1基因突變相關[7]。目前關于HTRA1基因雜合突變所致遺傳性腦小血管病的相關報道仍較少，缺乏評估雜合子HTRA1基因攜帶者的大型研究，基因型-表型相關性未知。

與經(jīng)典CARASIL相比，HTRA1基因雜合突變所致的遺傳性腦小血管病有以下特點：①男性居多，發(fā)病較晚。Liu等[10]報道的40例HTRA1基因雜合突變的腦小血管病患者起病中位年齡為53.5歲，而CARASIL患者起病中位年齡為28歲，這與國外報道相似[11]。②腦血管病危險因素多見[10-11]。患者常有卒中發(fā)作病史[6-9，11-12]，高血壓、高脂血癥病史和長期吸煙、飲酒史[7，9，11-12]。③臨床表現(xiàn)：包括反復TIA或缺血性卒中、情緒障礙和進行性認知功能下降[6-8，11-12]、步態(tài)及平衡障礙[7，9，11-12]、頭痛、癲癇、眩暈發(fā)作[6-7]，多數(shù)患者伴脊柱病變，少數(shù)出現(xiàn)中心型脫發(fā)[13]。精神癥狀可表現(xiàn)為抑郁、妄想和強迫行為[12]。頭痛或癲癇發(fā)作與早期融合的彌漫性腦白質病變有關，有時可合并腦內多發(fā)微出血灶。患者可出現(xiàn)假性延髓麻痹、四肢腱反射亢進、巴賓斯基征陽性等體征[11]。④頭顱MRI可示彌漫性腦白質病變、腔隙性腦梗死，可累及幕上白質、外囊和腦橋，顳葉一般不受累。部分患者有微出血病灶，出血多位于深部灰質的細胞核和皮質下區(qū)域[7，12]。腦萎縮主要出現(xiàn)在中央?yún)^(qū)域和額葉[11]。脊柱MRI顯示頸椎廣泛性關節(jié)強直。SPECT顯示額葉、顳葉、丘腦和腦干低灌注，組織學發(fā)現(xiàn)白質中有彌漫性或局灶性密集的髓鞘蒼白，但皮質下U型纖維得以保留，大腦小動脈顯示內膜增生、中膜透明變性和內彈性膜分裂[11]。綜上，HTRA1基因雜合突變相關遺傳性腦小血管病和散發(fā)性腦小血管病的臨床與神經(jīng)影像學特征相似，其臨床癥狀較CARASIL輕微，脊椎病和早發(fā)性脫發(fā)等神經(jīng)外癥狀發(fā)生率低[10-11]。

本例患者為60歲男性，有高血壓病史、高脂血癥病史及長期吸煙、飲酒史；患者母親52歲出現(xiàn)癡呆癥狀，有卒中病史；以頭暈及輕度認知功能減退為主要臨床表現(xiàn)，臨床癥狀較輕；頭顱MRI可見多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質變性，磁敏感加權血管成像可見微出血病灶，以上均符合HTRA1基因雜合突變引起的常染色體顯性遺傳性腦小血管病的臨床及影像學表現(xiàn)[14]。與既往報道不同的是本病例無脫發(fā)及脊椎病[13-14]。由于患者父母均已離世，無法獲取其基因檢測樣本，且患者的兄弟姐妹均無腦小血管病癥狀，但其母親有癡呆癥狀和卒中病史，存在可疑的腦小血管病家族史，對患者采用靶向捕獲-高通量測序技術進行全外顯子組基因檢測，結果提示HTRA1基因c.1174T＞C雜合變異，診斷為HTRA1基因雜合突變相關遺傳性腦小血管病?；颊哂心X血管病危險因素，臨床癥狀表現(xiàn)為頭暈、輕度認知減退，癥狀輕微且無特異性，臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學特征與散發(fā)性腦小血管病相似，極易誤診為散發(fā)性腦小血管病。因此，對于散發(fā)性腦小血管病患者，應認真追問其腦血管病及癡呆家族史，擴大全基因組檢測以降低遺傳性腦小血管病的漏診率。本例患者頭暈、認知功能減退考慮與早期融合的彌漫性白質高信號、多發(fā)腔隙性腦梗死、微出血及腦組織萎縮有關，或為HTRA1基因c.1174T＞C雜合突變的臨床表型。此外，本病例長期存在睡眠障礙及高尿酸血癥，這是之前病例未曾報道過的，尚不清楚是否與本病有關，將來需進一步評估基因型-臨床表型的相關性。

迄今為止尚未完全明確HTRA1基因突變的致病機制。目前認為，HTRA1基因雜合突變導致HTRA1表達減少或功能缺失，進而引發(fā)轉化生長因子β1/Smad信號通路活化，最終導致下游信號分子和靶蛋白的表達異常[7，11-12，15]。另外，有研究顯示，HTRA1基因雜合突變與激活環(huán)LD（activation loop LD，LD）和傳感器環(huán)L3（sensor loop L3，L3）結構域有關，其突變可能造成活化級聯(lián)受損或無法形成穩(wěn)定的三聚體，導致所表達的蛋白酶活性顯著降低[7，11]。目前，人類基因突變數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)編錄了30余個導致HTRA1基因雜合突變的遺傳性腦小血管病的突變基因[6-9，11-12]。本例患者單基因遺傳病基因檢測報告顯示其HTRA1基因c.1174T＞C雜合核苷酸變異，該突變可導致編碼肽鏈的第392號絲氨酸變成脯氨酸（p.Ser392Pro），進而導致蛋白質功能受到影響。由于患者父母均已去世，所以未進行父母來源驗證工作。HTRA1基因c.1174T＞C雜合核苷酸變異為新的致病突變，千人基因組ESP6500、dbSNP數(shù)據(jù)庫、HGMD中均未收錄此變異，國內外文獻也未見相關報道。新突變基因c.1174T＞C的發(fā)現(xiàn)拓展了遺傳性腦小血管病的基因突變譜，或為該病的特殊變異。

目前尚未找到能夠限制遺傳性腦小血管病病情進展的方法，只能應用經(jīng)驗性治療來緩解疾病的主要癥狀，是否應用抗血小板藥物進行預防性治療也頗有爭議[16]，可以給予抗血小板藥物進行二級預防，但其有效性尚缺乏證據(jù)[14]。由于性別和環(huán)境因素可能參與腦小血管病的發(fā)展，而嚴格控制血管危險因素可能干預HTRA1基因雜合突變所致遺傳性腦小血管病癥狀的發(fā)展[17]，因此，對于該類患者，建議積極進行危險因素的干預，以延緩腦小血管動脈硬化進展[14]。腰痛或肌張力高的患者可給予巴氯芬等骨骼肌松弛劑對癥治療；行走障礙患者可進行康復治療；有精神和心理障礙的患者可給予抗精神疾病藥物治療等[14]。研究顯示一氧化氮供體對腦小血管病有神經(jīng)保護、抗炎等作用[18]，西洛他唑有改善自發(fā)性高血壓大鼠卒中后認知功能的作用[19]，西洛他唑和單硝酸異山梨酯單獨和聯(lián)合治療腦小血管病的臨床試驗正在進行中[20]。目前，針對HTRA1基因雜合突變的分子機制研究已成為熱點，如HTRA1基因的轉化生長因子β信號傳導通路研究或有望為HTRA1基因雜合突變所致遺傳性腦小血管病的靶向治療提供新的方法[21]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。