門婭玲 何伶俐 趙春蓉 王嘉川

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院感染科,四川 成都 610051)

人免疫缺陷病毒(HIV)是一種以攻擊人體輔助T淋巴系統(tǒng)為主的逆轉(zhuǎn)錄病毒,HIV感染后可廣泛存在于患者體液中,具有長期傳染性,若無有效控制,HIV可引起免疫功能進(jìn)行性破壞,增加機(jī)會性感染、惡性腫瘤風(fēng)險,因此需積極抗病毒治療〔1〕。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法(HAART)指采用3種或以上抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染的方式,目的在于使病毒載量下降至檢測下線、減少傳播風(fēng)險、促進(jìn)免疫功能重建、降低獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)發(fā)病及死亡率、提高生存質(zhì)量等,因此其療效直接影響患者自身生存及臨床艾滋病防控質(zhì)量〔2〕。HIV感染可直接攻擊CD4+T淋巴細(xì)胞,導(dǎo)致其水平降低,使機(jī)體免疫功能下降;HIV病毒載量是直觀反映HIV病毒復(fù)制水平的指標(biāo),與疾病進(jìn)展速率及預(yù)后關(guān)聯(lián)密切,因此CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量常用于感染者病情及HAART治療效果評估〔3〕。老年HIV感染一般指50歲及以上的HIV感染人群,數(shù)據(jù)顯示〔4〕,全球老年HIV感染人數(shù)超過400萬,占HIV感染者總數(shù)的10%左右。本研究探討老年HIV感染患者HAART治療后CD4+T淋巴細(xì)胞水平和病毒載量變化及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院2018年3月至2021年3月接受HAART治療的135例老年HIV感染患者的臨床資料,其中男116例,女19例,年齡60～81歲,平均(70.8±5.5)歲。本研究符合赫爾辛基宣言,患者及家屬知情并同意配合本研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①均為新確證的HIV-1抗體陽性病例;②年齡≥60歲;③入組前無抗病毒治療;④開啟HAART治療后可取得隨訪配合,且治療態(tài)度、積極性良好;⑤治療前均有CD4+T淋巴細(xì)胞及病毒載量檢測數(shù)據(jù);⑥臨床及隨訪資料(隨訪時間≥1年)完善。排除標(biāo)準(zhǔn):①于本中心治療前已有抗HIV治療史;②處于艾滋病期,或合并嚴(yán)重、未控制的機(jī)會性感染者;③合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴(yán)重代謝性疾病;④伴精神疾病、認(rèn)知障礙者;⑤治療中斷或缺乏完整隨訪資料者。

樣本量估算:參照廣義多因素分析設(shè)計樣本例數(shù)估算的一般規(guī)則〔5〕,樣本量至少為變量數(shù)目的5～10倍,本研究涉及變量(性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態(tài)、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細(xì)胞、基線病毒載量、合并病毒感染情況、免疫學(xué)療效、病毒學(xué)療效)共13個,樣本量(5～10)×13=65～130,考慮到數(shù)據(jù)缺失,增加10%樣本量,最終確定樣本量(5～10)×13×(1+10%)=72～143例。

1.2方法

1.2.1HAART治療方案 參考《中國艾滋病診療指南(2018版)》〔6〕(以下簡稱“指南”)推薦治療方案,本次研究初始治療主要分為2類HAART治療方案,一類是含依非韋倫(EFV)方案,包括拉米夫定(3TC)+替諾福韋(TDF)+EFV,3TC+齊多夫定(AZT)+EFV,3TC+阿巴卡韋(ABC)+EFV;另一類是單片復(fù)方制劑方案,包括ABC/3TC/多替拉韋(DTG),丙酚替諾福韋(TAF)/恩曲他濱(FTC)/埃替格韋(EVG);具體藥物用法、用量與指南保持一致,HAART啟動后,需終身治療,治療期間,每3～6個月檢測1次CD4+T淋巴細(xì)胞及病毒載量,評估藥物不良反應(yīng)、病毒耐藥性等情況,必要時更換藥物。

1.2.2臨床資料收集 自制《臨床資料調(diào)查表》,結(jié)合患者病歷系統(tǒng),記錄性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態(tài)、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細(xì)胞、基線病毒載量、合并乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)感染情況等信息。

1.2.3CD4+T淋巴細(xì)胞及病毒載量檢測 采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司FC500型)檢測外周血CD4+T淋巴細(xì)胞及計數(shù);采用熒光定量-聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)〔7〕檢測血漿HIV載量,檢測儀器為美國雅培公司Abbott m2000rt熒光定量PCR儀,檢測步驟均嚴(yán)格按試劑盒要求及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行。

1.3治療結(jié)局定義 參照指南中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定治療結(jié)局定義,免疫重建:啟動HAART持續(xù)治療后1年,CD4+T淋巴細(xì)胞較治療前升高≥100個/μl視為免疫重建良好,<100個/μl視為免疫重建不良。病毒學(xué)失敗:啟動HAART持續(xù)治療48 w后,血漿HIV-RNA持續(xù)≥200 拷貝/ml,或先實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)完全抑制,后又見HIV-RNA≥200 拷貝/ml狀態(tài)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Z檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞水平變化 治療前,135例患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)24～644個/μl,平均(152.64±88.76)個/μl;治療后1年,患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)82～951個/μl,平均(286.72±104.48)個/μl;治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.220,P<0.001)。

治療前,患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<200個/μl 87例(64.44%),200～349個/μl 26例(19.26%),≥350個/μl 22例(16.29%);治療后1年,<200個/μl 41例(30.37%),200～349個/μl 56例(41.48%),≥350個/μl 38例(28.15%);治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=31.744,P<0.001)。根據(jù)患者治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)變化,可分為免疫重建良好組(增幅≥100個/μl)93例,免疫重建不良組(增幅<100個/μl)42例。

2.2治療前后血漿病毒載量變化 治療前,135例患者病毒載量200～1 000萬〔32 005(426,74 828)〕拷貝/ml;治療后1年,病毒載量40～10 048〔135(50,264)〕拷貝/ml;治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.952,P<0.001)。治療前,病毒載量<1 000拷貝/ml 10例(7.41%),1 000～9 999拷貝/ml 42例(31.11%),1萬～10萬拷貝/ml 49例(36.30%),>10萬且≤100萬拷貝/ml 21例(15.56%),>100萬拷貝/ml 13例(9.62%);治療后,病毒載量<200拷貝/ml 98例(72.59%),200～999拷貝/ml 28例(20.74%),1 000～9 999拷貝/ml 9例(6.67%),≥1萬拷貝/ml 0例(0.00%);治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=210.879,P<0.001)。根據(jù)患者治療前后血漿病毒載量控制情況,可分為病毒學(xué)成功組(病毒載量<200拷貝/ml)98例(72.59%),失敗組(病毒載量≥200拷貝/ml)37例(27.41%)。

2.3影響患者免疫重建不良的單因素分析 年齡、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細(xì)胞、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染與患者免疫重建不良有關(guān)(P<0.05);性別、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態(tài)與患者免疫重建不良無關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 影響患者免疫重建不良和病毒學(xué)失敗的單因素分析

2.4影響患者病毒學(xué)失敗的單因素分析 單因素分析顯示,確證至治療間隔、基線CD4+T淋巴細(xì)胞、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染與患者病毒學(xué)失敗有關(guān)(P<0.05);性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態(tài)、初始治療方案、換藥情況與患者病毒學(xué)失敗無關(guān)(P>0.05)。見表1。

2.5影響患者免疫重建不良的多因素Logistic回歸分析 變量賦值為:因變量:免疫重建良好=0,免疫重建不良=1;多因素Logistic回歸分析顯示,確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、合并HBV或HCV是患者免疫重建不良的危險因素(P<0.05),基線CD4+T淋巴細(xì)胞≥200個/μl是其保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響患者免疫重建不良的多因素Logistic回歸分析

2.6影響患者病毒學(xué)失敗的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示,確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、合并HBV或HCV是患者病毒學(xué)失敗的危險因素(P<0.05),基線CD4+T淋巴細(xì)胞≥200個/μl是其保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響患者病毒學(xué)失敗的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

既往關(guān)于HIV感染研究多集中于18～49歲性活躍期人群,而老年人一般不作為HIV感染高危人群進(jìn)行研究,但隨著人口老齡化加劇,老年HIV感染報道越來越多,關(guān)于其研究也逐步引起臨床重視〔8〕。對老年HIV感染者而言,其本身存在生理功能下降、免疫衰老現(xiàn)象,可表現(xiàn)為胸腺組織萎縮明顯、骨髓造血干細(xì)胞數(shù)量少,故其T/B淋巴細(xì)胞增殖、分化能力較低,不利于免疫功能恢復(fù),加之受社會觀念、經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等影響,HIV感染后可能對老年患者身心健康影響更為強(qiáng)烈〔9〕;另外,老年HIV感染患者因基礎(chǔ)疾病多、藥物清除率下降、多重用藥等情況,在行HAART治療時,藥物不良反應(yīng)問題也較為突出,可能直接導(dǎo)致治療不耐受、治療方案不斷變化〔10〕。由此可見,老年HIV感染者為脆弱群體,但這類人群HIV感染防控容易被忽視,可能增加HIV傳播風(fēng)險,因此對于臨床確證的老年HIV感染患者,有必要分析其HAART治療效果及影響因素。

CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV主要靶細(xì)胞,其破壞可直接導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫缺陷,增加患者機(jī)會性感染及惡性腫瘤風(fēng)險,CD4+T淋巴細(xì)胞水平被認(rèn)為是判斷免疫狀態(tài)的最好指標(biāo)〔11〕。本文結(jié)果提示,HAART治療能有效提升患者CD4+T淋巴細(xì)胞,與既往報道一致〔12〕。但根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn),本研究提示,仍有較高比例的患者經(jīng)HAART治療后免疫狀態(tài)不能得到較好恢復(fù)。抑制病毒復(fù)制,盡可能降低血漿病毒載量甚至到不可檢出水平,對降低HIV傳播風(fēng)險、延緩HIV進(jìn)展至關(guān)重要,因此臨床應(yīng)重視HIV感染者HAART治療后病毒載量檢測〔13〕。本文結(jié)果提示抗病毒失敗。

本研究發(fā)現(xiàn),確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、處于癥狀期、合并HBV或HCV是均老年HIV感染者免疫重建不良、病毒學(xué)失敗的危險因素,而基線CD4+T淋巴細(xì)胞≥200個/μl是保護(hù)因素。分析原因:①確證至治療間隔:HIV感染后,病毒可持續(xù)增殖,同時機(jī)體免疫功能會呈進(jìn)行性破壞,故確證到治療間隔越久,越不利于患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量回升和病毒載量抑制〔14〕。目前建議患者不管基線CD4+T淋巴細(xì)胞如何,一旦確診HIV感染,均應(yīng)立即開始治療,但在實(shí)際情況中,受各種因素影響,如慢性病發(fā)作狀態(tài)、機(jī)會性感染控制情況、經(jīng)濟(jì)條件、病毒耐藥變異等,不同患者確證至治療間隔差異較大〔15〕。結(jié)合本研究結(jié)果,如何保障患者治療及時性值得臨床重視。②基線CD4+T淋巴細(xì)胞:基線CD4+T淋巴細(xì)胞水平越低,意味著免疫功能破壞越嚴(yán)重,患者免疫重建恢復(fù)所需時間也越差;反之,較高的基線CD4+T淋巴細(xì)胞水平更利于HAART治療后免疫功能恢復(fù),對抑制病毒有積極作用〔16〕。俞海亮等〔17〕報道指出,基線CD4+T淋巴細(xì)胞較高水平時行抗病毒治療更利于CD4+T淋巴細(xì)胞恢復(fù),支持本研究結(jié)果。③基線病毒載量:基線病毒載量越高,說明HIV-RNA在機(jī)體復(fù)制越強(qiáng),人體免疫系統(tǒng)受損速度也越快;而且病毒載量越高,可能與HIV耐藥突變更快有關(guān)〔18〕,故基線病毒載量可影響免疫重建。也有研究指出〔19〕,HIV感染者基線病毒載量>10萬拷貝/ml者,其病毒反彈風(fēng)險明顯高于≤10萬拷貝/ml者,支持本研究結(jié)果。④合并HBV或HCV感染:HIV感染者中HBV或HCV感染率較普通人群更高,合并HBV或HCV感染在HIV感染者中不容忽視〔20〕。有研究指出〔21〕,HBV或HCV感染可能通過影響肝功能來影響患者免疫重建。還有報道顯示〔22〕,HBV或HCV感染可能對HIV復(fù)制有促進(jìn)作用,從而加速了T淋巴細(xì)胞亞群損害,降低其對病毒清除作用,故合并HBV或HCV不利于患者治療后CD4+T淋巴細(xì)胞恢復(fù)及病毒抑制。針對上述危險因素,臨床對應(yīng)盡早開啟老年HIV感染者HAART治療,重視患者HBV、HCV共病情況及肝功能篩查,并針對性制定診療方案,治療期間應(yīng)加強(qiáng)CD4+T淋巴細(xì)胞及病毒載量監(jiān)測,必要時可在HAART治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合其他治療方式如中醫(yī)藥治療、細(xì)胞因子制劑使用等幫助患者進(jìn)行免疫重建,提高病毒抑制效果。

綜上,老年HIV感染者經(jīng)HAART治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)可明顯升高,病毒載量可明顯下降,但仍有部分患者免疫重建不良、病毒學(xué)治療失敗,這與患者確證至治療間隔、基線CD4+、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染情況關(guān)聯(lián)密切,臨床應(yīng)重視相關(guān)危險因素,并積極采取針對性干預(yù)措施。本研究創(chuàng)新點(diǎn)在于聚集老年HIV感染者HAART治療效果,從免疫學(xué)、病毒學(xué)不同角度分析影響療效因素;本研究不足之處在于,實(shí)際影響HAART治療的因素可能更多,比如抗病毒藥物耐藥性、用藥依從性等,后期可擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探究;對其他可能造成結(jié)果偏倚的因素,積極采取措施規(guī)范管理。