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Sci China Life Sci | PIWI-Ins: 一種新發(fā)現(xiàn)的對(duì)長(zhǎng)piRNAs錨定和男性生育力至關(guān)重要的調(diào)控元件

小型非編碼RNAs (包括siRNAs、miRNAs和piRNAs)在多種細(xì)胞和生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。在作用方式上，這些小型非編碼RNA分別結(jié)合于不同的Argonaute家族蛋白，其中miRNAs和siRNAs結(jié)合于AGO亞家族蛋白而piRNAs則通過與主要表達(dá)于生殖細(xì)胞的PIWI亞家族蛋白形成復(fù)合體進(jìn)一步發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。相對(duì)于siRNAs和miRNAs，piRNAs長(zhǎng)度更長(zhǎng)且序列3′端具有2′--甲基化修飾。然而，有關(guān)piRNAs進(jìn)化為更長(zhǎng)序列的重要意義以及PIWI亞家族蛋白如何通過錨定不同長(zhǎng)度piRNAs調(diào)節(jié)翻譯激活或抑制的機(jī)制仍有待探究。2023年6月15日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉默芳研究團(tuán)隊(duì)在雜志上發(fā)表了題為“The PIWI-specific Insertion Module Helps Load Longer piRNAs for Translational Activation Essential for Male Fertility”的研究論文(doi: 10.1007/s11427- 023-2390-5)。該研究通過AGO亞家族蛋白與PIWI亞家族蛋白的序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PIWI蛋白序列中的特異性插入模塊(PIWI-specific insertion，PIWI- Ins)，該模塊在精子發(fā)生過程中可誘導(dǎo)MIWI (鼠PIWIL1)蛋白結(jié)合相對(duì)較長(zhǎng)的piRNAs，并且通過促進(jìn)MIWI/eIF3f/HuR復(fù)合體的組裝實(shí)現(xiàn)翻譯激活。更重要的是，該研究團(tuán)隊(duì)還在男性不育的人群隊(duì)列中鑒定了(人)基因上位于PIWI-Ins區(qū)的致病變異c.1108C>T (p.R370W)，通過基因編輯的小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)這一變異造成的PIWI-Ins區(qū)缺陷改變了MIWI蛋白結(jié)合長(zhǎng)piRNAs的特性并且導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)精子發(fā)生的異常和雄性不育。該研究首次揭示PIWI蛋白序列中PIWI-Ins插入元件選擇結(jié)合的長(zhǎng)piRNAs對(duì)于精子發(fā)生過程蛋白編碼基因翻譯激活的重要性，加深了對(duì)PIWI-Ins錨定的長(zhǎng)piRNAs在介導(dǎo)MIWI/piRNAs靶向能力中重要作用的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為臨床上男性不育的診斷和治療提供了重要的理論指導(dǎo)。■推薦人：劉春雨，張鋒

Nature | 中國(guó)人泛基因組參考圖譜

人類基因組學(xué)研究范式正在從單一參考序列向泛基組模式轉(zhuǎn)變，但在當(dāng)前的泛基組中亞洲人群的代表性明顯不足。2023年6月14日，復(fù)旦大學(xué)、西安交通大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等26家單位聯(lián)合發(fā)布了中國(guó)人群泛基因組聯(lián)盟(CPC)一期研究進(jìn)展，相關(guān)成果以“基于36個(gè)族群的中國(guó)人泛基因組參考圖譜”為題發(fā)表于(doi:10.1038/s41586-023- 06173-7)。這項(xiàng)研究初步構(gòu)建了我國(guó)人群的泛基因組參考圖譜，發(fā)現(xiàn)了在人類通用參考基因組上缺失的約1.9億個(gè)堿基對(duì)的參考序列；新鑒定了約580萬個(gè)點(diǎn)突變或小變異以及3.4萬個(gè)結(jié)構(gòu)變異，涉及大量潛在功能元件包括至少1367個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因；并發(fā)現(xiàn)通用參考基因組上缺失的參考序列富集了適應(yīng)性演化和起源于遠(yuǎn)古人類的遺傳變異，并且與角質(zhì)化、紫外線輻射應(yīng)激、DNA 修復(fù)、免疫反應(yīng)以及壽命等表型或功能相關(guān)。這項(xiàng)研究也表明在重構(gòu)人類演化歷程、挽回復(fù)雜疾病研究時(shí)“丟失的遺傳率”等研究和應(yīng)用中，建立我國(guó)自己的人群泛基因組圖譜具有巨大的潛在價(jià)值?！鐾扑]人：楊昭慶

Nature Plants | 葡萄糖激活SnRK2.3-AREB1- TST1/2模塊提升果實(shí)糖分積累

果實(shí)品質(zhì)的核心是糖含量。果實(shí)細(xì)胞液泡糖積累的能力是決定果實(shí)含糖量的關(guān)鍵，受液泡膜糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控。前期西北農(nóng)林科技大學(xué)李明軍課題組研究發(fā)現(xiàn)液泡上兩類分別負(fù)責(zé)糖外排和內(nèi)吸的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ERDL6和TST2能協(xié)同調(diào)控液泡糖份積累，但ERDL6介導(dǎo)的葡萄糖外排是如何調(diào)控液泡內(nèi)吸糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSTs表達(dá)的潛在分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚。2023年6月8日，該團(tuán)隊(duì)在發(fā)表題為“The SnRK2.3-AREB1-TST1/2 cascade acti-vated by cytosolic glucose regulates sugar accumu-lation across tonoplasts in apple and tomato”的研究論文，進(jìn)一步闡明了ERDL6與TST2的協(xié)同調(diào)控液泡糖含量的分子機(jī)制(https://doi.org/10.1038/s41477-023- 01443-8)。研究發(fā)現(xiàn)，SnRK2.3蛋白激酶對(duì)ERDL6介導(dǎo)的液泡葡萄糖外排的響應(yīng)是實(shí)現(xiàn)ERDL6與TST2糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)同調(diào)控的核心。ERDL6介導(dǎo)的液泡葡萄糖外排產(chǎn)生的胞質(zhì)糖信號(hào)，通過誘導(dǎo)SnRK2.3蛋白激酶表達(dá)，來增加ABA信號(hào)通路AREB1.1/1.2轉(zhuǎn)錄因子第21位絲氨酸(Ser)的磷酸化水平，進(jìn)而增強(qiáng)ABEB1.1/1.2蛋白穩(wěn)定性及其轉(zhuǎn)錄激活能力。AREB1.1/1.2轉(zhuǎn)錄活性的增加，將進(jìn)一步激活下游液泡膜糖內(nèi)吸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因和的表達(dá)，從而增加果實(shí)糖含量。綜上所述，該研究不僅闡明了兩種功能不同的液泡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)同調(diào)控果實(shí)糖分積累的分子機(jī)制，也將為解釋園藝產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)過程中適當(dāng)?shù)拿{迫種植管理，提升果實(shí)糖度品質(zhì)提供基本的理論遵循；也必將為園藝產(chǎn)業(yè)栽培、管理措施的改良提供新思路、新方法。■推薦人：廖生進(jìn)，許勇

Cell | 霍亂弧菌通過形成生物被膜從獵物逆襲為人體免疫細(xì)胞的捕食者

環(huán)境中的細(xì)菌經(jīng)常會(huì)遇到各種各樣的捕食者，如噬菌體、其他細(xì)菌以及真核生物。為了生存，細(xì)菌演化出了復(fù)雜的防御機(jī)制，其中之一是形成生物被膜。一般認(rèn)為生物被膜為細(xì)菌提供“避難所”，抵御噬菌體和捕食細(xì)菌。生物被膜在感染期間的保護(hù)作用的研究較多，但是，生物被膜與免疫系統(tǒng)之間相互作用的范圍和機(jī)制尚不清楚。

2023年6月8日，德國(guó)馬爾堡-菲利普大學(xué)的Knut Drescher團(tuán)隊(duì)在雜志上發(fā)表了題為“Biofilm formation on human immune cells is a multicellular predation strategy of”(doi: 10.1016/ j.cell.2023.05.008)的文章。他們通過研究霍亂弧菌和免疫細(xì)胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌生物被膜在白細(xì)胞附近形成高濃度的毒素，以便殺傷免疫細(xì)胞。霍亂弧菌形成的生物被膜不僅是抵御入侵的“避難所”，更是攻克免疫細(xì)胞的“軍事基地”。這顛覆了傳統(tǒng)觀點(diǎn)：免疫細(xì)胞不再是食物鏈頂端的“獵人”，細(xì)菌也不再是“獵物”。

為了探索霍亂弧菌與免疫細(xì)胞的相互作用，作者從人外周血分離白細(xì)胞，用野生型霍亂弧菌處理。他們發(fā)現(xiàn)：細(xì)菌迅速附著在免疫細(xì)胞表面，僅幾個(gè)小時(shí)免疫細(xì)胞就幾乎全部死亡。為了解霍亂弧菌如何與人巨噬細(xì)胞相互作用，作者用RNA測(cè)序鑒定了感染時(shí)顯著上調(diào)的1577個(gè)基因。利用缺失突變發(fā)現(xiàn)，其中編碼鞭毛和甘露糖敏感血凝素(mannose- sensitive hemagglutinin，MSHA)菌毛的基因是細(xì)菌在第1個(gè)小時(shí)內(nèi)黏附巨噬細(xì)胞所必需的。其后的黏附取決于TC (toxin-coregulated)菌毛及其主要菌毛蛋白TcpA和分泌蛋白TcpF。研究分散過程中的不同基質(zhì)成分發(fā)現(xiàn)：霍亂弧菌黏附在巨噬細(xì)胞表面需要鞭毛和MSHA菌毛或鞭毛和TC菌毛以及TcpF。

生物被膜的形成并不影響免疫細(xì)胞分泌和釋放細(xì)胞因子，推測(cè)這可能有助于霍亂弧菌殺傷白細(xì)胞。缺失HlyA毒素的霍亂弧菌引起的巨噬細(xì)胞死亡明顯減少，互補(bǔ)菌株能恢復(fù)殺傷表型，而其他毒素基因的敲除并未引起明顯變化。這提示了生物被膜能增強(qiáng)霍亂弧菌在巨噬細(xì)胞表面附近形成高濃度的HlyA毒素，以殺滅巨噬細(xì)胞。HlyA毒素能引起巨噬細(xì)胞內(nèi)容物外流，為細(xì)菌生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。為研究霍亂弧菌在定植和侵入上皮后能否在免疫細(xì)胞上形成生物被膜，作者構(gòu)建了人類小腸上皮單層細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)模型。感染期間，霍亂弧菌突破上皮屏障后到達(dá)基底面，在巨噬細(xì)胞上形成生物被膜。這些生物被膜也具有由MSHA菌毛、TC菌毛和TcpF蛋白組成的基質(zhì)?？傊撗芯拷沂玖思?xì)菌通過形成生物被膜，從“獵物”變成了“捕獵者”的新范式?！鐾扑]人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪爾，謝建平

PNAS | 發(fā)現(xiàn)Nodal信號(hào)從尾至頭方向上傳播的時(shí)空屏障因子

對(duì)于公眾而言，諸多生物在外形上的對(duì)稱性似乎掩蓋了它們體內(nèi)很多臟器存在的不對(duì)稱性(asymmetry)。其實(shí)，器官左右不對(duì)稱的正確定位是其行使正常功能的物質(zhì)和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，例如左右對(duì)稱性出錯(cuò)的“鏡面人”往往伴隨著先天性心臟病的高風(fēng)險(xiǎn)。已有的研究認(rèn)為，在胚胎發(fā)育期的左右組織者(left-right organizer)的調(diào)控下，Nodal信號(hào)在側(cè)板中胚層(lateral plate mesoderm，LPM)進(jìn)行不對(duì)稱的表達(dá)，隨后從尾部向頭部進(jìn)行傳播，調(diào)控著各個(gè)組織器官的左右不對(duì)稱定位。近期，浙江大學(xué)徐鵬飛團(tuán)隊(duì)與白戈團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表于的一項(xiàng)工作，以斑馬魚為研究模型，發(fā)現(xiàn)除了由Lefty等組成的抑制Nodal信號(hào)從左往右傳播的經(jīng)典的中線屏障外，還存在一個(gè)從尾部向頭部方向上限制Nodal信號(hào)傳播的新的時(shí)空屏障因子——Follistatin (2023年6月5日在線發(fā)布，doi:10.1073/pnas.2219649120)。該研究表明，F(xiàn)ollistatin不僅確保了Nodal信號(hào)在LPM左右不對(duì)稱表達(dá)的空間準(zhǔn)確性，而且確保了其在前腦中表達(dá)的時(shí)間準(zhǔn)確性。同時(shí)，這項(xiàng)工作還解答了斑馬魚左右不對(duì)稱研究領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)久以來的疑惑，即LPM中Nodal信號(hào)與前腦Nodal信號(hào)為何存在不耦合性?！鐾扑]人：孫永華