單片固定劑量復(fù)方制劑在心血管疾病防控中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)工作組

心血管疾病是全球死亡和殘疾的首位病因，患病人數(shù)超過(guò)5億，每年心血管疾病死亡人數(shù)約1 790萬(wàn)人，經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平欠佳地區(qū)心血管疾病負(fù)擔(dān)尤為沉重[1-2]。我國(guó)心血管疾病以動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）為主，高血壓、血脂異常[總膽固醇≥6.22 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.14 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L，甘油三酯≥2.26 mmol/L]、2型糖尿病、肥胖/超重、代謝綜合征等是加速ASCVD發(fā)病或致死的主要危險(xiǎn)因素，且這些危險(xiǎn)因素在人群中常呈共存狀態(tài)。

血壓、血脂、血糖等單一心血管危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)率很低，多重危險(xiǎn)因素同時(shí)控制達(dá)標(biāo)率更低，這與患者服藥依從性、藥品獲取途徑、藥物價(jià)格等多種因素有關(guān)。與單一心血管危險(xiǎn)因素相比，每增加一個(gè)其他的危險(xiǎn)因素，ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)成倍升高。因此，迫切需要提倡在具有多重ASCVD危險(xiǎn)因素的中、高?；颊吆鸵延蠥SCVD患者中，改變治療和管理模式，以達(dá)到同時(shí)有效管理多重危險(xiǎn)因素和改善心血管疾病預(yù)后的目標(biāo)。

許多隨機(jī)對(duì)照研究已發(fā)現(xiàn)，在ASCVD中危以上風(fēng)險(xiǎn)人群中，降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合降脂[3-4]、降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合降脂[5]，以及在常規(guī)降壓、降糖治療基礎(chǔ)上聯(lián)用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）[6]或胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑 （GLP-1RA）[7]，比單一危險(xiǎn)因素防控有更顯著的心血管獲益，因此開發(fā)具有降壓、降膽固醇、降糖作用的單片固定劑量復(fù)方制劑（fixeddose combination，F(xiàn)DC），并將其用于臨床實(shí)踐，是ASCVD治療和管理模式的重要轉(zhuǎn)變。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、心血管健康聯(lián)盟、心血管代謝聯(lián)盟組織專家共同商討，根據(jù)ASCVD中、高危和ASCVD患者多重危險(xiǎn)因素共存的特點(diǎn)，參考國(guó)內(nèi)外臨床研究證據(jù)，制定本專家共識(shí)，以盡快提高我國(guó)患者多重危險(xiǎn)因素管理達(dá)標(biāo)率，顯著提升人群心血管健康水平。

1 FDC與ASCVD管理

共識(shí)1

（1）FDC是由≥2種不同藥理作用機(jī)制的藥物組成的優(yōu)選組合。

（2）FDC并不是多個(gè)藥物的簡(jiǎn)單疊加，其成分組合需有組方合理性考量，且需進(jìn)行藥代學(xué)及藥效學(xué)研究、臨床確證性研究、長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性研究。

（3）推廣應(yīng)用FDC是為了滿足臨床治療的需求，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的醫(yī)療服務(wù)理念，針對(duì)現(xiàn)如今中國(guó)心血管疾病的防控和管理極具合理性和迫切性。

FDC是指將≥2種不同藥理作用機(jī)制的藥物活性成分以固定劑量組合成一片復(fù)合藥物制劑的藥物。與單藥治療相比，F(xiàn)DC具有提高治療效益、減少藥物不良反應(yīng)、簡(jiǎn)化服藥方式等優(yōu)勢(shì)。實(shí)際上，早在20世紀(jì)60年代我國(guó)就開始臨床應(yīng)用降壓藥物的FDC，如復(fù)方降壓片、珍菊降壓片、復(fù)方利血平、北京降壓零號(hào)等，這些藥物價(jià)格低廉、可及性好，至今仍在部分地區(qū)應(yīng)用。近20年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)理念的傳播，具有明確心腦血管和腎臟保護(hù)作用的降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與利尿劑或鈣拮抗劑（CCB）組成的降壓FDC越來(lái)越多地獲得臨床醫(yī)師認(rèn)可。2003年，Wald等[8]通過(guò)分析臨床數(shù)據(jù)，認(rèn)為由阿司匹林、他汀類藥物、小劑量降壓藥物、葉酸組成的FDC可使ASCVD中危以上人群的缺血性心臟病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分別降低88%和80%。

值得指出的是，F(xiàn)DC并不是多個(gè)藥物的簡(jiǎn)單疊加，各組分均需有組方合理性，比如藥物作用機(jī)制需具有互補(bǔ)性、藥物安全性改善等，且需進(jìn)行藥效學(xué)研究、確證性研究、長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性研究。高血壓、2型糖尿病、血脂異常等ASCVD危險(xiǎn)因素的單藥治療仍有極高比例人群不能達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合其他藥物協(xié)同治療以提高單一危險(xiǎn)因素及多重危險(xiǎn)因素的達(dá)標(biāo)率。20多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床研究證據(jù)均提示包含多種劑量降壓藥物、降脂藥物、降糖藥物的FDC可以顯著提高患者服藥依從性和多重危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)率，顯著減少ASCVD發(fā)生（ASCVD一級(jí)預(yù)防）及延緩ASCVD進(jìn)展（ASCVD二級(jí)預(yù)防）。

我國(guó)患有多重心血管危險(xiǎn)因素人群基數(shù)龐大，提倡和推廣FDC的應(yīng)用是實(shí)現(xiàn)以患者為中心的醫(yī)療服務(wù)理念，對(duì)現(xiàn)今中國(guó)心血管疾病的防控和管理具有合理性和迫切性。推動(dòng)FDC的臨床應(yīng)用，既是一種慢病患者服藥方法的改進(jìn)，更是一種治療理念的提升。

2 FDC防治ASCVD單一危險(xiǎn)因素的作用及證據(jù)

共識(shí)2

（1）多種作用機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合的FDC顯著提高高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)率、減少單一藥物劑量增加而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，預(yù)防心血管事件。

（2）他汀類藥物聯(lián)合特異性腸道膽固醇吸收抑制劑FDC可以成為依據(jù)ASCVD危險(xiǎn)分層確立ASCVD超高危風(fēng)險(xiǎn)患者LDL-C達(dá)標(biāo)管理的主要手段。

（3）使用以SGLT2i為基礎(chǔ)的聯(lián)合降糖藥物治療為2型糖尿病患者帶來(lái)顯著的心血管和腎臟獲益。

（4）起始采用FDC治療高血壓、血脂異常和糖尿病，較單一藥物治療能更有效地提高血壓、血脂和血糖的達(dá)標(biāo)率，降低ASCVD事件發(fā)生率。

臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)均提示，與藥物自由聯(lián)合（free-equivalent combination，F(xiàn)EC）相比，F(xiàn)DC不僅可以提高具有ASCVD危險(xiǎn)因素患者的服藥依從性，還顯著提高了血壓、血脂、血糖長(zhǎng)期穩(wěn)定達(dá)標(biāo)率，降低了ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 聯(lián)合降壓藥物治療

高血壓是心血管疾病發(fā)病和死亡的首要危險(xiǎn)因素。2020年WHO報(bào)告，全球高血壓患病人數(shù)達(dá)12.8億人。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》，我國(guó)≥18歲成人高血壓患病率為27.9%，約2.45億人[9]。SPRINT研究和STEP研究均表明，需要聯(lián)合使用至少2種降壓藥物，才能將高血壓患者的收縮壓降至＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），與標(biāo)準(zhǔn)降壓治療相比，強(qiáng)化降壓治療（收縮壓＜130 mmHg）進(jìn)一步降低了高血壓患者ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%以上[10-12]。

高血壓的病理生理機(jī)制主要包括血容量機(jī)制、交感神經(jīng)機(jī)制、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)機(jī)制以及血管固有張力機(jī)制，不同機(jī)制間相互影響。Law等[13]分析了354項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，指南推薦的五類一線降壓藥物（CCB、ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑）的標(biāo)準(zhǔn)劑量的降壓幅度基本相似，平均約9.1/5.5 mmHg，半劑量的降壓幅度為7.1/4.4 mmHg，兩類不同降壓藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療的降壓幅度相當(dāng)于各組分藥物降壓幅度之和，并且聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于各組分藥物。

諸多臨床研究和臨床實(shí)踐已證實(shí)，由于FDC服藥便利，醫(yī)療支出較低，與FEC降壓治療相比，兩聯(lián)或三聯(lián)FDC的降壓方案更能有效地提高患者服藥依從性、改善血壓控制水平，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-20]。北加州KPNC高血壓注冊(cè)研究納入2001年（約35萬(wàn)人）至2009年（約65萬(wàn)人）在Kaiser醫(yī)療系統(tǒng)記錄的高血壓患者，F(xiàn)DC使用率從2001年的不足1%增至2009年的27%，血壓達(dá)標(biāo)率從2001年的43.5%升至2009年的80.4%[21]。通過(guò)對(duì)從美國(guó)電子病歷系統(tǒng)獲得的3 524例高血壓患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與單藥治療后加用第二種藥物治療相比，起始應(yīng)用FDC顯著降低了急性心肌梗死、腦卒中、因心力衰竭住院和死亡復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)34%，這與患者服藥依從性及血壓達(dá)標(biāo)直接相關(guān)[22]。

降壓FDC藥物已經(jīng)寫進(jìn)了WHO藥品目錄。目前上市的降壓FDC藥物大約有20余種，涉及的組合包括ACEI聯(lián)合CCB、ARB聯(lián)合利尿劑、ARB聯(lián)合CCB、利尿劑聯(lián)合CCB、β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑、β受體阻滯聯(lián)合CCB。建議存在水鈉潴留的患者使用包含ACEI、ARB、利尿劑的FDC，存在動(dòng)脈硬化或血管收縮的患者使用包含ACEI、ARB、CCB或利尿劑的FDC，合并交感神經(jīng)過(guò)度激活的患者使用包含ACEI、ARB、β受體阻滯劑的FDC。高血壓患者起始應(yīng)用合適組分的FDC有心血管獲益。

2.2 聯(lián)合降脂藥物治療

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》將血脂異常列為ASCVD的第二大危險(xiǎn)因素[9]。2012～2015年中國(guó)健康調(diào)查對(duì)全國(guó)29 678名≥35歲居民調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血脂異?；疾÷?4.7%，知曉率16.1%，治療率7.8%，控制率4%[9]。LDL-C水平越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)絿?yán)重，LDL-C絕對(duì)降幅與ASCVD發(fā)生率、致殘率和死亡率的下降呈線性相關(guān)。因此，國(guó)內(nèi)外指南根據(jù)人群10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)提出LDL-C分層控制目標(biāo)。他汀類藥物是LDL-C達(dá)標(biāo)的基石。Chou等[23]的Meat分析納入≥40歲既往無(wú)心血管疾病病史的71 344例患者，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%。然而在臨床實(shí)踐中，血脂異?；颊叩腖DL-C達(dá)標(biāo)率仍很低[24]。

常規(guī)劑量他汀類藥物使LDL-C降低30%～40%難以滿足LDL-C達(dá)標(biāo)管理要求，加倍劑量?jī)H使LDL-C進(jìn)一步降低6%，但肝功能異常、肌酶升高和新發(fā)糖尿病等不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此他汀類藥物和非他汀類藥物的聯(lián)合治療對(duì)ASCVD防治尤其重要。特異性腸道膽固醇吸收抑制劑在他汀治療基礎(chǔ)上使LDL-C進(jìn)一步降低18%～25%，不增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。IMPROVE-IT研究提示，辛伐他汀40 mg聯(lián)合依折麥布10 mg的 FDC較單用辛伐他汀40 mg使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低約9%[25]。而瑞舒伐他汀5 mg/10 mg/20 mg聯(lián)合依折麥布10 mg 的FDC較單用相同劑量的瑞舒伐他汀使LDL-C 約降低21%，阿托伐他汀10 mg/20 mg/40 mg聯(lián)合依折麥布10 mg較單用相同劑量的阿托伐他汀使LDL-C降低13%～20%，相較于辛伐他汀40 mg/80 mg聯(lián)合依折麥布10 mg的 FDC，患者的LDL-C降低幅度更大，耐受性更好[26]。

由此可見，他汀聯(lián)合特異性腸道膽固醇吸收抑制劑的應(yīng)用不僅可以使LDL-C降低達(dá)50%～60%，獲得高強(qiáng)度降脂達(dá)標(biāo)，顯著降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。RACING研究顯示，在亞洲人群中，相比高強(qiáng)度他汀治療，依折麥布+中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合治療在 LDL-C 達(dá)標(biāo)率和耐受性方面更優(yōu)（P均＜0.001），LDL-C達(dá)標(biāo)維持時(shí)間更長(zhǎng)。因此，對(duì)于ASCVD超高危風(fēng)險(xiǎn)患者，我們提倡起始他汀類藥物聯(lián)合特異性腸道膽固醇吸收抑制劑的FDC，這有助于提高心血管健康水平。

2.3 聯(lián)合降糖藥物治療

中國(guó)成人糖尿病患病率12.8%，患病人數(shù)達(dá)1.2億余，患病率及患病人數(shù)仍持續(xù)增加，以2型糖尿病為主[9]。自胰島素問(wèn)世后，控制血糖水平已不是難題。相當(dāng)比例的2型糖尿病患者需要≥2種降糖藥物聯(lián)合治療，才能使血糖達(dá)標(biāo)，臨床實(shí)踐中通常采用以二甲雙胍為基礎(chǔ)的降糖藥物聯(lián)合治療。多個(gè)研究表明，與FEC相比，合適組分的兩種作用機(jī)制不同的降糖藥物組成的FDC可以改善2型糖尿病患者服藥依從性[29-30]，增加血糖控制達(dá)標(biāo)率[31]，同時(shí)也能降低患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)[32]。二甲雙胍+格列本脲復(fù)合片是較早應(yīng)用于臨床的FDC，二甲雙胍+二肽激肽酶（DPP）-4抑制劑復(fù)合片[33]、二甲雙胍+格列奈類復(fù)合片[34]等也陸續(xù)上市。

安全降糖的同時(shí)獲得心血管和腎臟預(yù)后改善，提高2型糖尿病患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命，是2型糖尿病臨床管理的最終目標(biāo)。EMPA-Reg Outcomes研究和LEADER研究等均表明，在二甲雙胍和（或）其他降糖藥物治療基礎(chǔ)上，SGLT2i和GLP-1RA能夠進(jìn)一步改善2型糖尿病合并ASCVD患者心血管及腎臟預(yù)后，顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[6,7,35]。隨后一系列隨機(jī)對(duì)照研究（CANVAS研究、DECLARE-TIMI 58研究、CREDENCE研究、SCORED研究、SOLOIST研究、HARMONY研究、SUSTAIN 6研究、REWIND研究）均顯示，無(wú)論是否合并ASCVD或ASCVD危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者接受SGLT2i或GLP-1RA治療后，均能獲得心腎預(yù)后的顯著改善[36-44]。由此，2型糖尿病患者的降糖治療理念發(fā)生了深刻轉(zhuǎn)變，從降糖達(dá)標(biāo)模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳菩难芎湍I臟預(yù)后的治療模式。2019年以后，各國(guó)糖尿病治療指南均建議，有明確ASCVD或（和）慢性腎臟病患者或ASCVD高危的2型糖尿病患者，無(wú)論是否已經(jīng)接受二甲雙胍治療、糖化血紅蛋白（HbA1c）是否已控制達(dá)標(biāo)，均應(yīng)啟動(dòng)SGLT2i或GLP-1RA治療[45-47]。值得一提的是，以SGLT2i為基礎(chǔ)的二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i 的FDC已經(jīng)在國(guó)外上市[48]。

美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南也提出，若2型糖尿病患者的HbA1c水平在靶目標(biāo)1.5%以上，就應(yīng)當(dāng)選擇合適組分的降糖FDC進(jìn)行治療，在藥物組分選擇上我們應(yīng)當(dāng)更加注重2型糖尿病患者的心腎終點(diǎn)事件的獲益[47]。

3 FDC在防治ASCVD多重危險(xiǎn)因素中的作用及證據(jù)

共識(shí)3

（1）對(duì)于合并多重心血管危險(xiǎn)因素患者，降壓聯(lián)合降膽固醇治療、降糖聯(lián)合降膽固醇治療的臨床獲益顯著優(yōu)于單純降壓治療及單純降糖治療。

（2）降壓聯(lián)合降膽固醇FDC和降糖聯(lián)合降膽固醇FDC可成為ASCVD多重危險(xiǎn)因素管理的優(yōu)選方案。

多重ASCVD危險(xiǎn)因素常共存于同一個(gè)體，進(jìn)行多重ASCVD危險(xiǎn)因素的綜合管理是防治ASCVD的關(guān)鍵。降壓聯(lián)合降脂治療、降糖聯(lián)合降脂治療比單純降壓、單純降糖治療帶來(lái)的心血管獲益更大。因此，研發(fā)并在臨床上推廣應(yīng)用此類FDC將給患者帶來(lái)更優(yōu)的多重危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)率和心血管獲益。

3.1 降壓聯(lián)合降膽固醇藥物治療

與單純降壓治療比較，降壓聯(lián)合降脂治療的心血管獲益更大。ASCOT研究、HOPE-3研究均證實(shí)，ASCVD 中高?；颊?，在降壓同時(shí)應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物治療，與安慰劑相比，能顯著降低主要心血管事件、冠狀動(dòng)脈（冠脈）事件及腦卒中發(fā)生率20%～30%[3-4]。10多年前，降壓聯(lián)合降脂F(xiàn)DC進(jìn)入臨床實(shí)踐。2010年，一項(xiàng)回顧性分析比較了10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)平均為11.0%～12.5%的患者接受氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀FDC治療、氨氯地平和他汀類藥物FEC治療、單用氨氯地平治療的預(yù)后，隨訪4年后，三組患者血壓、血脂雙達(dá)標(biāo)的患者比例分別為50.2%、37.5%、31.7%（P＜0.05），三組患者的10年心血管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低24.5%、18.4%、14.4%（P＜0.01）[49]。此外，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的回顧性隊(duì)列研究納入1 537 例接受氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀FDC和17 910例接受CCB與他汀類藥物FEC治療患者，治療6個(gè)月時(shí)，F(xiàn)DC組治療依從性顯著高于FEC組（56.5% vs.21.4%，P＜0.01），F(xiàn)DC組心血管事件（心肌梗死住院、心力衰竭、心絞痛、其他缺血性心臟病、腦卒中、外周血管疾病或血運(yùn)重建）風(fēng)險(xiǎn)顯著低于FEC組（HR=0.68，P=0.02），治療依從性與更低的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR=0.77，P=0.003）[50]。由此可見，降壓聯(lián)合降脂F(xiàn)DC的臨床獲益顯著優(yōu)于降壓聯(lián)合降脂F(xiàn)EC，氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀5 mg/10 mg、5 mg/20 mg FDC在臨床應(yīng)用中獲得了廣泛認(rèn)可。

3.2 降糖聯(lián)合降膽固醇藥物治療

2004年，CARDS研究證實(shí)，在既往無(wú)ASCVD史、無(wú)高LDL-C血癥（當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)LDL-C 4.1 mmol/L）的2型糖尿病患者中，降糖藥物聯(lián)合他汀類藥物治療4年，急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)降低36%、冠脈血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低31%、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低48%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，安全性良好[5]。2011年，西格列汀聯(lián)合辛伐他汀FDC（Juvisync）在美國(guó)上市，為滿足不同個(gè)體需要，該制劑劑型包含西格列?。?00 mg）和不同劑量辛伐他?。?0、20、40 mg） 的組合。西格列汀聯(lián)合辛伐他汀FDC的降糖、降脂療效確切，低血糖反應(yīng)少，安全性良好。在我國(guó)，該種類型FDC尚無(wú)法獲得。

3.3 降糖聯(lián)合降壓藥物治療

高血壓和2型糖尿病共存情況日趨增加。全球范圍看，2型糖尿病患者中，合并心血管疾病的高血壓患病率約83%～90%[36,51]，無(wú)心血管疾病的高血壓患病率約62%[51]；高血壓人群中，約13%合并2型糖尿?。?003年）[52]。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約60%的2型糖尿病合并高血壓[53]；我國(guó)高血壓人群中，約20%合并2型糖尿?。?019年）[54]。2型糖尿病多合并高血壓，這與2型糖尿病的胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)等發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致血壓升高相關(guān)。由此可見，降糖聯(lián)合降壓FDC存在臨床需求，而目前臨床治療上，暫無(wú)降糖聯(lián)合降壓FDC，研發(fā)合適組分的降糖聯(lián)合降壓FDC，對(duì)提高這部分患者的治療依從性，血壓、血糖雙達(dá)標(biāo)率，這對(duì)有效防治ASCVD有重要意義。

4 FDC在心血管疾病防治中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

共識(shí)4

（1）對(duì)ASCVD高危人群，及時(shí)采用含2～3種降壓藥物、他汀類藥物和（或）SGLT2i等組成的FDC治療，能帶來(lái)更佳的心血管預(yù)后改善作用。

（2）對(duì)已有ASCVD患者，長(zhǎng)期堅(jiān)持服用小劑量阿司匹林、他汀類藥物、 ACEI/ARB和（或）SGLT2i為組分的FDC，是提高患者服藥依從性，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

（3）對(duì)不同患者，可選擇合適組分的FDC，進(jìn)行ASCVD個(gè)體化治療。

近年來(lái)，以心血管事件為主要研究終點(diǎn)，評(píng)估含多種降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物等的FDC在ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的研究陸續(xù)問(wèn)世，這些研究發(fā)現(xiàn)FDC能在更廣泛的目標(biāo)人群中提高患者服藥依從性，最終獲得顯著的心血管獲益。

4.1 ASCVD一級(jí)預(yù)防

近年來(lái)，以心血管事件為主要研究終點(diǎn)評(píng)估含多種降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物的FDC在ASCVD一級(jí)預(yù)防中價(jià)值的隨機(jī)對(duì)照研究陸續(xù)發(fā)表。Poly-Iran研究、TIPS-3研究均證實(shí)，采用由2～3種小劑量降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物的FDC（含或不含阿司匹林）治療4～5年，血壓達(dá)標(biāo)率顯著提高，LDL-C降幅增加，服藥依從性顯著改善，耐受性良好，較傳統(tǒng)治療組或安慰劑組，F(xiàn)DC組的ASCVD事件發(fā)生率顯著降低[55-56]。Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，F(xiàn)DC組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%，非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低48%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低41%，且在治療第一年就顯現(xiàn)心血管獲益[57]。

中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（CSPPT）表明，在我國(guó)高血壓伴高同型半胱氨酸血癥患者中，依那普利聯(lián)合葉酸的FDC較單用依那普利能顯著降低首次腦卒中風(fēng)險(xiǎn)21%[58]。STENO-2研究證實(shí)，針對(duì)合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者同時(shí)嚴(yán)格管理血壓、血脂和血糖，能使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低達(dá)59%和46%[59]。

因此，在具有ASCVD多重危險(xiǎn)因素的廣泛人群中應(yīng)用合適組分的FDC進(jìn)行ASCVD一級(jí)預(yù)防，可以對(duì)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面管理，即聯(lián)合降壓、降膽固醇和（或）降糖治療，并且長(zhǎng)期維持達(dá)標(biāo)。由于含小劑量2～3種降壓藥物、他汀類藥物、含或不含降糖藥物的FDC使用方便、服藥依從性好及對(duì)防治心血管事件有顯著獲益，我們認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)在ASCVD一級(jí)預(yù)防目標(biāo)人群中推廣應(yīng)用FDC。

4.2 ASCVD二級(jí)預(yù)防

超過(guò)一半的ASCVD事件發(fā)生在既往已有ASCVD的患者中，健康生活方式和堅(jiān)持藥物治療是ASCVD二級(jí)預(yù)防的主要管理策略。然而，各國(guó)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，能夠堅(jiān)持足量、長(zhǎng)期維持以上口服藥物治療的患者不足10%～20%，醫(yī)療服務(wù)的可及性、藥品獲得的便利性、藥物使用的依從性、社會(huì)面醫(yī)學(xué)教育支持等不足制約了ASCVD二級(jí)預(yù)防管理[29,60]。FDC有利于患者長(zhǎng)期穩(wěn)定服用最全面、最大耐受劑量的二級(jí)預(yù)防藥物，有益于ASCVD二級(jí)預(yù)防。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的SECURE研究從ASCVD二級(jí)預(yù)防角度驗(yàn)證了近期心肌梗死患者中，F(xiàn)DC較FEC治療能獲得更好的復(fù)合心血管結(jié)局轉(zhuǎn)歸[61]。隨訪3年后，相比于FEC組，F(xiàn)DC組心原性死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中、緊急血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低24%，F(xiàn)DC組的服藥依從性顯著優(yōu)于FEC組，是FDC組心血管事件獲益的主要原因。另一項(xiàng)FDC用于ASCVD二級(jí)預(yù)防的回顧性研究——NEPTUNO研究顯示，F(xiàn)DC組血壓、LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著高于相同成分及劑量FEC組、相同種類對(duì)等劑量FEC組和其他藥物使用組，F(xiàn)DC組2年治療依從性顯著高于其他三組（分別為72.1%、62.2%、60.0%和54.2%，P＜0.001），2年內(nèi)心血管事件復(fù)發(fā)率顯著低于其他三組（分別為19.8%、23.3%、25.5%和26.8%，P＜0.001）[62]。此外，在SPACE合作框架下的UMPIRE研究、IMPACT研究、Kanyini GAP研究均發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DC較傳統(tǒng)治療的服藥依從性更高，收縮壓和LDL-C控制更好[63-66]。FOCUS第二階段研究納入了既往有急性心肌梗死病史患者，發(fā)現(xiàn)與FEC組相比，F(xiàn)DC組的服藥依從性顯著增加[67]。

此外，無(wú)使用禁忌證的急性冠脈綜合征和行介入治療的急/慢性冠脈綜合征患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷FDC，與阿司匹林和氯吡格雷的FEC相比，患者胃腸道不良反應(yīng)更少，治療依從性更好，患者的用藥負(fù)擔(dān)減輕。

因此，對(duì)于ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，針對(duì)不同患者選擇合適組分的FDC有利于提高患者服藥依從性，并顯著降低ASCVD發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5 FDC在心血管疾病管理中的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

共識(shí)5

（1）FDC治療可提高患者服藥依從性和連續(xù)性。

（2）FDC治療能提高患者生活質(zhì)量，緩解患者對(duì)服用多種藥物的心理負(fù)擔(dān)。

（3）FDC藥價(jià)較低，可使ASCVD多重危險(xiǎn)因素人群在長(zhǎng)期治療過(guò)程中保持較高的治療可及性。

（4）FDC廣覆蓋后將帶來(lái)對(duì)ASCVD多重風(fēng)險(xiǎn)因素更加全面的管理和心血管預(yù)后的進(jìn)一步改善，可以減輕全社會(huì)長(zhǎng)期的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在ASCVD多重危險(xiǎn)因素綜合管理、ASCVD一級(jí)預(yù)防和ASCVD二級(jí)預(yù)防的治療中，口服藥物的種類和數(shù)量增多，同時(shí)服用多種藥物的安全性、耐受性、長(zhǎng)期治療的依從性，成為臨床實(shí)踐中改善高血壓、血脂異常、2型糖尿病控制水平及ASCVD預(yù)后的關(guān)鍵所在。因此，F(xiàn)DC可以成為滿足臨床需求，提高ASCVD危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)率，改善臨床預(yù)后的優(yōu)化選擇。

首先，F(xiàn)DC提高患者服藥依從性。2000～2019年期間已發(fā)表的67個(gè)FDC和FEC治療的依從性比較研究中，56個(gè)研究得出了FDC服藥依從性顯著優(yōu)于FEC的結(jié)論[29]。其次，ASCVD等慢病患者服用藥物種類多、藥片數(shù)量增加會(huì)帶來(lái)治療相關(guān)的心理負(fù)擔(dān)，推廣FDC用于ASCVD多重危險(xiǎn)因素管理和ASCVD防治，能減輕患者在服藥過(guò)程中的心理壓力，提高心理健康水平和生活質(zhì)量。第三，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益是FDC的重要優(yōu)勢(shì)。FDC的藥費(fèi)支出相比FEC藥價(jià)總和更低，由此慢病患者長(zhǎng)期藥費(fèi)支出將減少，從經(jīng)濟(jì)角度確?；颊咧委煹目杉靶院鸵缽男?。同時(shí)，患者也將因?yàn)槎嘀匚ｋU(xiǎn)因素長(zhǎng)期和穩(wěn)定地控制，顯著減少遠(yuǎn)期ASCVD風(fēng)險(xiǎn)所導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用支出，顯著減輕我國(guó)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，在高血壓、血脂異常、2型糖尿病以及ASCVD患者中推廣應(yīng)用FDC，將提高藥物可及性、服藥依從性，治療費(fèi)用較少促進(jìn)患者長(zhǎng)期堅(jiān)持FDC治療，帶來(lái)ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的優(yōu)異成效，最終提高我國(guó)人群心血管健康水平，減輕我國(guó)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

6 FDC在防治ASCVD推廣應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)

目前，在心血管疾病防治實(shí)踐中，F(xiàn)DC的臨床應(yīng)用仍不充分，可能與以下因素有關(guān)。首先，F(xiàn)DC組方尚不能滿足ASCVD多重危險(xiǎn)因素管理、ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的個(gè)體化需求。不同藥物種類和不同劑量的FDC尚不豐富，如FDC劑量選擇單一，使得調(diào)整其中某種藥物組分及劑量產(chǎn)生不便；降壓聯(lián)合降糖的FDC、他汀類藥物聯(lián)合SGLT2i以及2種降壓藥物聯(lián)合他汀類藥物及SGLT2i等鮮有獲批的上市產(chǎn)品可供選擇。其次，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師對(duì)積極處方FDC以防治ASCVD的認(rèn)知有待提高。第三，臨床治療指南對(duì)FDC用于臨床實(shí)踐的推薦力度仍不足。第四，基于臨床治療和管理的需求，我們呼吁醫(yī)藥企業(yè)更多地研發(fā)具有優(yōu)勢(shì)的FDC，彌補(bǔ)臨床應(yīng)用選擇的不足。

7 小結(jié)和展望

采用FDC進(jìn)行ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防策略是基于“人群”角度實(shí)施的健康管理手段的轉(zhuǎn)變，目前國(guó)內(nèi)外臨床可用的FDC見表1。面對(duì)日益增長(zhǎng)的中國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)，我們要更加全面地管理廣泛人群的ASCVD多重危險(xiǎn)因素，盡早啟動(dòng)FDC治療高血壓、血脂異常和2型糖尿病，促進(jìn)血壓、血脂、血糖等多重危險(xiǎn)因素同時(shí)、長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。ASCVD患者盡早應(yīng)用含2～3種降壓藥物、他汀類藥物和（或）SGLT2i、小劑量阿司匹林等組成的FDC，以獲得更顯著的心血管預(yù)后改善作用。通過(guò)政策層面推動(dòng)和調(diào)節(jié)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)和供應(yīng)多規(guī)格FDC藥品，推進(jìn)FDC在我國(guó)心血管疾病防治中的臨床應(yīng)用，滿足我國(guó)心血管慢病管理的臨床需求，這是實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030規(guī)劃”目標(biāo)的重要手段之一。

表1 目前國(guó)內(nèi)外臨床可用的單片固定劑量復(fù)方制劑

單片固定劑量復(fù)方制劑在心血管疾病防控中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)工作組

共識(shí)制定組織機(jī)構(gòu)：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)，心血管健康聯(lián)盟，心血管代謝聯(lián)盟

工作組主席：葛均波（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），霍勇（北京大學(xué)第一醫(yī)院）

工作組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：包麗雯（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），卜培莉（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），陳紅（北京大學(xué)人民醫(yī)院），陳良龍（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），陳璐璐（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），崔一民（北京大學(xué)第一醫(yī)院），董吁鋼（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），傅國(guó)勝（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），高傳玉（河南省人民醫(yī)院），黃愷（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），葛均波（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），霍勇（北京大學(xué)第一醫(yī)院），紀(jì)立農(nóng)（北京大學(xué)人民醫(yī)院），孔祥清（江蘇省人民醫(yī)院），李廣平（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），李建軍（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），李建平（北京大學(xué)第一醫(yī)院），黎勵(lì)文（廣東省人民醫(yī)院），李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），陸國(guó)平（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），牟建軍（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院），彭道泉（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），山纓（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），童南偉（四川大學(xué)華西醫(yī)院），謝良地（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），嚴(yán)曉偉（北京協(xié)和醫(yī)院），楊進(jìn)剛（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），葉平（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院），張宇清（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）

執(zhí)筆專家：包麗雯（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），山纓（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突