張楚捷 宋雷

冠狀動脈（冠脈）是為心臟自身供應(yīng)血液的動脈系統(tǒng)，依據(jù)其直徑及功能分為心外膜冠脈及微循環(huán)兩部分，后者由直徑＜500 μm的復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)心肌灌注及物質(zhì)交換[1]。越來越多的證據(jù)表明，冠脈微血管疾病在阻塞性和非阻塞性冠脈疾病的發(fā)生和發(fā)展中均起到至關(guān)重要的作用[2]，快速、準(zhǔn)確的診斷將有助于冠脈微血管病變的進(jìn)一步診治。心臟磁共振成像（CMR）是目前定量評估心肌灌注和流量的較為準(zhǔn)確的無創(chuàng)成像技術(shù)；而微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）是目前臨床應(yīng)用的有創(chuàng)冠脈微循環(huán)評價指標(biāo)[3]，具有準(zhǔn)確度較高、受血液動力學(xué)變化影響小、預(yù)測價值較好等優(yōu)點(diǎn)，但在測量過程中需要使用壓力導(dǎo)絲和擴(kuò)血管藥物，操作相對復(fù)雜、耗時長、費(fèi)用高，且測量結(jié)果波動較大，因此在臨床上的應(yīng)用受限。隨著心血管影像和流體力學(xué)模擬技術(shù)的發(fā)展，通過冠脈影像計(jì)算模擬的微循環(huán)阻力評價方法應(yīng)運(yùn)而生[4-5]，包括基于冠脈造影或冠脈CT血管造影（CCTA）的IMR；該技術(shù)無需導(dǎo)絲或擴(kuò)血管藥物，測量更加方便，可重復(fù)性強(qiáng)，有助于將微循環(huán)評估整合到日常臨床工作之中；同時，該技術(shù)適用于多種復(fù)雜臨床情況，如多支冠脈病變、急性心肌梗死、心臟移植等，有望進(jìn)一步擴(kuò)大微循環(huán)評估的研究與應(yīng)用范圍。本文對IMR及心血管影像衍生的IMR的基本原理、測量方法、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與未來發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 心血管影像衍生的IMR

1.1 基于冠脈造影的計(jì)算IMR

隨著血液動力學(xué)模擬與計(jì)算生理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，衍生出了以定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）為代表的一系列計(jì)算冠脈生理學(xué)指標(biāo)，既往研究已證實(shí)其相對于血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）的診斷準(zhǔn)確度[6-7]。基于IMR的測量原理，不同廠家提出了算法與原理類似的各種造影模擬IMR指標(biāo)，如AMR（博動醫(yī)療，上海）[8]、IMRangio（Medis，荷蘭）[4,9-11]與caIMR（潤邁德，蘇州）[5,12-14]，其中AMR與IMRangio均基于QFR計(jì)算，而caIMR基于冠脈造影衍生的血流儲備分?jǐn)?shù)（coronary angiography-derived fractional flow reserve，caFFR）計(jì)算[6]。上述指標(biāo)均基于冠脈造影圖像，通過流體力學(xué)模型計(jì)算模擬IMR的結(jié)果，僅具體公式或操作方法存在細(xì)微差異。本文為求表述統(tǒng)一，將所有冠脈造影衍生的IMR統(tǒng)稱為“造影計(jì)算IMR”。

1.1.1 計(jì)算原理

各種造影計(jì)算IMR的推導(dǎo)公式不完全一致，但均基于導(dǎo)絲測量的IMR原始公式即IMR = Pd(hyp)×Tmn(hyp)（公式1），其中Pd(hyp)為最大充血狀態(tài)下遠(yuǎn)端冠脈壓力，Tmn(hyp)為最大充血狀態(tài)下從導(dǎo)管口注射的室溫鹽水到達(dá)導(dǎo)絲遠(yuǎn)端的平均時間，IMR的單位為mmHg·s（簡稱U，1 mmHg=0.133 kPa）。在計(jì)算過程中將QFR或caFFR引入公式，模擬IMR的測量結(jié)果。QFR（博動醫(yī)療，上海；Medis，荷蘭）與caFFR（潤邁德，蘇州）的基本原理類似，均是基于冠脈造影圖像通過流體力學(xué)模型計(jì)算得到模擬FFR的結(jié)果，只是具體操作方法存在一定差異。IMRangio的公式推導(dǎo)如下，將公式1在分子和分母部分同時乘以充血狀態(tài)的主動脈壓Pa(hyp)得到公式2：IMRangio=Pa(hpy)×[Pd(hpy)/Pa(hpy)]×Tmn(hyp)；其中Pd(hpy)/Pa(hpy)約等于FFR，可以用QFR替代，Tmn(hpy)可以用充血狀態(tài)下對比劑從引導(dǎo)導(dǎo)管開口到遠(yuǎn)端參考節(jié)段的幀數(shù)Nframes(hyp)與幀率（frame per second，fps）的比值表示，這樣即可得到最終公式3：IMRangio=Pa(hpy)×QFR×Nframes(hyp)/fps，公式3中QFR、Nframes(hyp)與fps均使用QAngio?XA 3D（Medis，荷蘭）軟件計(jì)算。AMR和caIMR與IMRangio的推導(dǎo)基本原理相似，只是替換的測量參數(shù)及使用的軟件不同。目前臨床實(shí)際應(yīng)用的造影計(jì)算IMR大多為非充血狀態(tài)下所測，即非充血條件下的造影計(jì)算IMR（nonhyperemic IMRangio，NH-IMRangio）。

1.1.2 測量要求

造影計(jì)算IMR的準(zhǔn)確度在一定程度上取決于血管造影的質(zhì)量，因此保證最佳質(zhì)量的圖像采集至關(guān)重要。具體要求包括：（1）測量前冠脈內(nèi)注射硝酸甘油，解除可能的痙攣影響；（2）造影成像的幀速要求至少15幀/s；（3）預(yù)先選擇目標(biāo)血管成像的理想視野，避免在造影過程中移動造影機(jī)；（4）選擇最佳投影角度，最大程度地減少分支重疊和血管短縮；（5）管腔輪廓描記不清時計(jì)算準(zhǔn)確度下降，此時建議使用基于導(dǎo)絲的IMR進(jìn)行驗(yàn)證[15]。

1.1.3 診斷效能

已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，造影計(jì)算IMR和基于導(dǎo)絲的IMR與CMR評價的微循環(huán)功能有良好的相關(guān)性和一致性。

De Maria等[4]最先在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中評估了造影計(jì)算IMR的診斷準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)QFR衍生的IMR與基于導(dǎo)絲的IMR具有良好的相關(guān)性（r=0.85，P＜0.001），且經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）前后相關(guān)性仍保持一致。這項(xiàng)研究具有開創(chuàng)性，但樣本量較小，僅納入45例患者。針對不同的冠心病臨床類型，Scarsini等[10]的研究進(jìn)一步表明，QFR衍生的IMR與基于導(dǎo)絲的IMR在STEMI（r=0.85，P＜0.0001）、非ST段抬高型急性冠脈綜合征（r=0.72，P＜0.0001）和慢性冠脈綜合征（r=0.70，P＜0.0001）等患者中同樣具有良好的相關(guān)性（總體r=0.78，P＜0.0001）。隨后多項(xiàng)研究也證明了QFR衍生的IMR的診斷效能[9,11,16-17]，特別是Mejía-Rentería等[17]在104例缺血伴非阻塞性冠脈疾病患者中使用NH-IMRangio評估患者的微循環(huán)狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，由于NH-IMRangio無需充血狀態(tài)，操作可行性更高，更貼合臨床實(shí)際應(yīng)用，有助于未來造影計(jì)算IMR得到更廣泛的應(yīng)用。

基于caIMR的臨床研究也證明了該技術(shù)良好的診斷效能。Choi等[14]的研究證明，在STEMI患者中，caIMR同樣與基于導(dǎo)絲的IMR有良好的相關(guān)性（r=0.778，P＜0.001），caIMR預(yù)測IMR＞40 U的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC分別為75.0%、84.2%、80.6%和0.899，且caIMR＞40 U是10年心原性死亡或心力衰竭再入院的獨(dú)立預(yù)測因子。FLASH IMR研究納入了116例患者，先后進(jìn)行基于導(dǎo)絲的IMR和caIMR檢測，結(jié)果顯示，caIMR在線測量準(zhǔn)確度為93.80%，離線測量準(zhǔn)確度為94.69%，且具有較高的靈敏度和特異度[18]。

一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究、包括687例患者和807條血管的Meta分析證實(shí)，造影計(jì)算IMR和基于導(dǎo)絲的IMR具有良好的相關(guān)性，預(yù)測異常IMR的靈敏度為82%，特異度為83%，診斷準(zhǔn)確度為83%[19]。

此外，caIMR與CMR檢查結(jié)果之間也具有良好的相關(guān)性。Shin等[20]于急診PCI術(shù)中測量了285例STEMI患者的caIMR，且所有患者在住院期間進(jìn)行CMR檢查，結(jié)果顯示：caIMR與CMR測量的心肌梗死面積（r=0.447，P＜0.001）、微血管阻塞范圍（r=0.594，P＜0.001）、再發(fā)心肌梗死風(fēng)險（r=0.435，P＜0.001）呈正相關(guān)，且caIMR＞40 U的患者比例顯著高于caIMR≤40 U的患者（P＜0.001），提示造影計(jì)算IMR可作為評估STEMI患者微循環(huán)狀態(tài)的有效方法。

上述研究證明，造影計(jì)算IMR與基于導(dǎo)絲的IMR、CMR等檢測指標(biāo)對于冠脈微血管疾病的診斷具有良好的相關(guān)性，不僅可為后續(xù)個體化治療提供更多依據(jù)，而且操作簡單、方便，顯示出了巨大的臨床應(yīng)用潛力。

1.1.4 界值

關(guān)于基于導(dǎo)絲的IMR正常范圍，目前尚未形成共識，大部分研究將IMR≥25 U作為判斷微循環(huán)異常的界值，將IMR≥40 U作為判斷微循環(huán)受損的界值[21-22]。造影計(jì)算IMR目前也尚無公認(rèn)的正常范圍，部分研究同樣采用25 U作為判斷微循環(huán)阻力異常的界值[18,23-24]，部分采用40 U作為判斷微循環(huán)阻力受損的界值[10,14,19]。而NH-IMRangio以＜30 U正常、＞90 U異常作為標(biāo)準(zhǔn)時，診斷準(zhǔn)確度較高，僅需在30～90 U之間額外測量充血狀態(tài)的造影計(jì)算IMR（以40 U為界值），這種方法與基于導(dǎo)絲的IMR的一致性為88.0%，且減少了38%的腺苷使用量[10]。

1.2 基于CCTA的計(jì)算IMR

通過CCTA測量所得的冠脈管腔直徑、病變成分以及心外膜脂肪體積與冠脈微血管病變顯著相關(guān)，而基于CCTA的微循環(huán)阻力評價指標(biāo)CTIMR也已經(jīng)開啟了相關(guān)研究。一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究（ClinicalTrials.gov注冊號：NCT04554004）擬入選295例患者，分別進(jìn)行CCTA、動態(tài)CT心肌灌注成像、冠脈造影和有創(chuàng)IMR檢查，通過CT三維冠脈重建和流體動力學(xué)計(jì)算，生成基于CCTA的無創(chuàng)冠脈IMR計(jì)算方法，使得門診無創(chuàng)評估冠脈微循環(huán)功能成為可能[25]。

1.3 基于心血管影像的其他計(jì)算IMR

腔內(nèi)影像學(xué)檢查以血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像（OCT）以及近紅外光譜掃描為代表，是評價動脈壁結(jié)構(gòu)和斑塊特征的有效手段。然而，微循環(huán)阻力與腔內(nèi)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的病變解剖特點(diǎn)并不匹配。一項(xiàng)通過OCT評估STEMI患者PCI前斑塊形態(tài)與微血管功能關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中OCT測量的罪犯病變的形態(tài)特征、心外膜血管狹窄程度與IMR之間缺乏相關(guān)性[26]，這佐證了先前IMR不受心外膜大血管影響的結(jié)論。值得注意的是，隨著腔內(nèi)影像學(xué)研究與計(jì)算流體力學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，未來有希望產(chǎn)生基于腔內(nèi)影像的IMR，從而更全面、準(zhǔn)確地評價冠脈微循環(huán)功能。

2 計(jì)算IMR的臨床應(yīng)用

作為一種可靠的冠脈微循環(huán)定量評估方法，基于導(dǎo)絲的IMR已經(jīng)廣泛用來預(yù)測PCI圍術(shù)期的心肌梗死風(fēng)險及評估急性冠脈綜合征患者的微循環(huán)特征、左心室功能恢復(fù)情況和長期預(yù)后等。而新的造影計(jì)算IMR仍以小規(guī)模的臨床驗(yàn)證性研究與探索性研究為主。

2.1 預(yù)測臨床預(yù)后

已有若干研究證實(shí)，PCI后的造影計(jì)算IMR是遠(yuǎn)期臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[12-13,16]。Dai等[12]在138例冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，PCI后造影計(jì)算IMR≥25.1 U的患者中心原性死亡或心力衰竭再入院發(fā)生率明顯升高（18.6% vs.5.4%，P=0.004）。Kotronias等[16]回顧性分析了262例STEMI患者PCI后梗死相關(guān)動脈的NH-IMRangio和基于導(dǎo)絲的IMR，結(jié)果顯示：NH-IMRangio＞43 U與IMR＞40 U在預(yù)測主要終點(diǎn)（包括全因死亡、心臟驟停和新發(fā)心力衰竭）的準(zhǔn)確度類似，且NH-IMRangio＞43 U是主要終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=2.13，95% CI：1.01～4.88，P=0.047），有望成為長期臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Abdu等[13]測量了109例冠脈非阻塞性心肌梗死患者的造影計(jì)算IMR，結(jié)果顯示，caIMR＞43 U的患者中主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率顯著升高（36.4% vs.13.0%，P=0.005），且caIMR＞43 U是遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=3.08，95% CI：1.13～8.35，P=0.027）。

2.2 Takotsubo綜合征

Takotsubo綜合征又被稱為心尖球形綜合征或應(yīng)激性心肌病，目前已有多項(xiàng)研究將IMR用于該疾病的診斷和預(yù)后評價，但由于各種局限并未得到推廣。Sans-Roselló等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，所有Takotsubo綜合征患者至少均有1支動脈NH-IMRangio≥25 U（包括91.6%的左前降支、80.8%的左回旋支和84.4%的右冠脈），上述研究結(jié)論也得到了Castaldi等[28]研究的證實(shí)。這些研究結(jié)果證明，Takotsubo綜合征患者廣泛存在微循環(huán)損傷。而Sans-Roselló等[27]還發(fā)現(xiàn)，NH-IMRangio與N末端B型利鈉肽原水平和左心室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，支持其整體左心室受累的認(rèn)識。此后該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了Takotsubo綜合征患者NH-IMRangio與1年預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示：NH-IMRangio≥25 U的患者中MACE發(fā)生率明顯高于NH-IMRangio＜25 U的患者（28.9% vs.13.3%，P=0.019），NH-IMRangio≥25 U是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子；同時存在3支冠脈NHIMRangio下降的患者中1年MACE發(fā)生率顯著高于僅有2支或1支冠脈NH-IMRangio下降的患者（33.3% vs.15.9% vs.9.5%，P＜0.05）[24]。

2.3 在糖尿病患者中的應(yīng)用

糖尿病患者往往存在冠脈內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)受損，是冠心病人群遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，其中冠脈微血管功能障礙在糖尿病患者中很常見。一項(xiàng)基于慢性冠脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，合并糖尿病的患者中造影計(jì)算IMR≥25 U的比例更高（38.3% vs.57.8%，P=0.001），3年MACE發(fā)生率也明顯升高（8.2% vs.20.6%，P=0.002）[23]。造影計(jì)算IMR有助于在糖尿病患者中更普遍地評估冠脈微循環(huán)功能，為糖尿病患者提供更精準(zhǔn)的風(fēng)險分層依據(jù)，早期識別冠脈微血管病變并及時治療。

2.4 預(yù)測STEMI患者的左心室功能恢復(fù)情況

急診血運(yùn)重建術(shù)后的STEMI患者可能同時合并冠脈微血管功能障礙，進(jìn)而影響心臟遠(yuǎn)期功能的恢復(fù)[29]。既往研究發(fā)現(xiàn)，基于導(dǎo)絲的IMR與急診PCI后STEMI患者的心肌梗死面積、左心室重構(gòu)和微血管阻塞相關(guān)[30]。Hou等[31]就此進(jìn)行了驗(yàn)證性研究，在80例接受急診PCI的STEMI患者中測量術(shù)后造影計(jì)算IMR，同時在術(shù)后24 h和3個月后進(jìn)行超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)PCI后造影計(jì)算IMR降低是3個月隨訪時左心室收縮功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測因子（OR=0.948，95% CI：0.916～0.918，P=0.002），其最佳閾值為40.9 U。Castaldi等[28]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，左前降支的造影計(jì)算IMR與左心室收縮功能呈負(fù)相關(guān)。造影計(jì)算IMR使得急診血運(yùn)重建術(shù)后早期進(jìn)行微循環(huán)評價成為可能，對STEMI患者進(jìn)行早期危險分層并及時采取有針對性的干預(yù)措施，有助于促進(jìn)患者心臟功能的恢復(fù)。

3 總結(jié)與展望

與基于導(dǎo)絲的傳統(tǒng)IMR測量相比，造影計(jì)算IMR具有類似的診斷效能，但更加簡便、快捷，患者舒適度更高且可節(jié)省費(fèi)用，有助于微循環(huán)評價的臨床推廣與應(yīng)用，為冠脈微血管疾病或合并微循環(huán)障礙的冠心病診治提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來可能的研究方向包括：（1）更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)評價造影計(jì)算IMR指導(dǎo)的冠脈微血管疾病診斷與治療，推動其成為診斷冠脈微血管疾病的常規(guī)方法；（2）發(fā)展基于無創(chuàng)影像如CT或CMR的計(jì)算IMR，使門診評估冠脈微循環(huán)功能成為可能，為患者帶來更大的便利；（3）多模態(tài)影像功能評價的臨床應(yīng)用，如基于冠脈腔內(nèi)影像計(jì)算的微循環(huán)評價方法，可通過一次檢查提供多個維度的病變信息，通過單次檢查從心外膜大血管與冠脈微循環(huán)兩個層面對冠脈生理學(xué)狀態(tài)進(jìn)行全面的分析，助力冠心病精準(zhǔn)診斷與治療的推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突